כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק דלקת נגיפית מסוג C - טיפול במעכבי פרוטאז נגיפי Hepatitis C infection - treatment with NS3/4A protease inhibitors - NS3/4A
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| דלקת נגיפית מסוג C - טיפולים תרופתיים חדשים | ||
|---|---|---|
| Hepatitis C infection - new medical treatments | ||
| יוצר הערך | ד"ר יורם מנחם וד"ר אורן שיבולת | |
נגיף דלקת כבד מסוג C (HCV) גורם למחלת כבד כרונית, כולל שחמת הכבד וסרטן ראשוני של הכבד [1][2]. ההערכה היא, שישנם כ-130-180 מיליון חולים הנגועים בנגיף ברחבי העולם. רוב המקרים של הזיהום הכרוני הם א-תסמיניים, כך שהאבחנה נעשית במקרים רבים בשלבי דלקת כבד מתקדמת, שחמת או סיבוך כגון סרטן כבד ראשוני. לנגיף מספר תתי-סוגים הנקראים גנוטיפים. הגנוטיפ השכיח בעולם המערבי, כולל בישראל, הוא גנוטיפ 1. הטיפול המקובל עד כה לגנוטיפ זה הינו שילוב של פגאינטרפרון אלפא-2 (A או B) וריבווירין, שילוב שאחוזי ההצלחה שלו בהכחדת הנגיף היו פחות מ-50%.
לאחרונה פותחו תרופות אנטי-וירליות חדשות להפטיטיס C, אשר פועלות במנגנון-פעולה שונה מאלו הקיימות כיום, ובמשלב טיפולי בהן מצליח להעלות מאד את שיעור הכחדת הנגיף.
נגיף ה-HCV
נגיף ההפטיטיס C הוא נגיף RNA ממשפחת ה-Flaviviridae. מחזור הרפליקציה שלו מתחיל בכניסתו אל תא הכבד (ההפטוציט), כאשר תהליך השעתוק והתרגום יוצר חלבון המבוקע ע"י פרוטיאזות ל-10 חלבונים שונים. חלק מהחלבונים שנוצרים הינם מרכיבים חשובים במבנה הנגיפי (חלבוני E1, E2), וישנם חלבונים נוספים שאינם קשורים למבנה (nonstructural, NS).
שתי התרופות שאושרו עד כה לשימוש כנגד הפטיטיס C מנצלות את הידע שנצבר אודות המבנה הנגיפי, ומעכבות את הפרוטיאזה NS3/4A. הן הראשונות מבין קבוצה גדולה של תרופות הנקראות תרופות אנטי-נגיפיות ישירות– DAAs=Direct Acting Antiviral drugs. התרופות החדשות פעילות נגד נגיף מגנוטיפ 1 בלבד.
טלפרוויר (Incivo)
התרופה הינה מעכב חזק של הפרוטיאז הנגיפי NS3/4A. השימוש בטלפרוויר מתבסס על מספר מחקרים חשובים. מחקר ADVANCE היה מחקר פאזה III לטיפול החולים שלא טופלו בעבר (נאיביים) מגנוטיפ 1[3][4]. המחקר היה כפול-סמיות ואקראי עם קבוצת ביקורת אינבו לטלפרוויר. במחקר היו 3 זרועות, והוא בדק יעילות ובטיחות של טלפרוויר ב-2 קורסים טיפוליים, 8 ו-12 שבועות מול טיפול סטנדרטי, ואת מידת תופעות הלוואי והשפעתן על משך הטיפול. השתתפו 1088 חולים, לחמישית מהם הייתה דרגת פיברוזיס כבדית מתקדמת. הטיפול בזרועות הטלפרוויר היה במשלב עם פגאינטרפרון וריבווירין למשך 8 או 12 שבועות, והוא הושווה לטיפול הסטנדרטי. התגובה הרצויה, של ריפוי מהזיהום (SVR=Sustained Virological Response) הופיעה ב-75% מהמטופלים ב-12 השבועות עם טלפרוויר, 69% בטיפול הקצר יותר, לעומת 44% בטיפול הסטנדרטי ב-PR. שיעורי החזרה (relapse) היו 9% בזרועות הטלפרוויר לעומת 28% בטיפול הסטנדרטי. שיעור הפסקת הטיפול עקב תופעות לוואי (יידונו בהמשך) היה 10% בקבוצות הטלפרוויר ו-7% בקבוצת ה-PR.
מחקר REALIZE בדק חולי הפטיטיס C שנכשלו בטיפול-קודם ב-PR וטופלו בשנית, הפעם במשלב עם טלפרוויר [5]. למחקר היו 3 זרועות –טיפול משולש ל-12 שבועות עם PR וטלפרוויר, והשלמת PR ל-48 שבועות. משך דומה של טיפול אולם עם תקופת lead-in של 4 שבועות בטיפול ב-PR, וטיפול סטנדרטי ב-PR. תגובת SVR הופיעה ב-65% ממטופלי טלפרוויר וב-17% מקבוצת הביקורת. לטיפול בטלפרוויר היה יתרון בכל קבוצות החולים, כולל לקבוצה הקשה מכולן, של null responders. אפילו בקבוצה קשה-לטיפול זו, ה-SVR היה גבוה יחסית – 41% - לעומת 10% בטיפול הסטנדרטי ב-PR.
הטיפול בטלפרוויר צריך להינתן במשלב עם פגאינטרפרון וריבווירין, (פגאינטרפרון כזריקה חד-שבועית, ו-2 התרופות הפומיות במתן יום-יומי). המינון היומי של טלפרוויר הינו 750 מ"ג (2 טבליות של 375 מ"ג כל אחת) בכל 7-9 שעות ( 3 פעמים ליממה). התרופה צריכה להינתן עם מזון המכיל 20 גרם שומן. לעולם אין לתת טיפול בטלפרוויר בלבד, משום שטיפול כזה יוצר זנים עמידים של הנגיף באופן מהיר [6].
יש לבדוק נגיף בדם בשבועות 4 ו-12 לטיפול, ובמידה והעומס הנגיפי מעל 1000 יחב"ל/מ"ל, יש להפסיק את הטיפול. לעומת זאת, במידה ורמת הנגיף בדם תהיה שלילית בשבועות אלו (תגובת extended RVR), ומדובר בחולים נאיביים-לטיפול או relapsers מטיפול קודם, הרי שניתן לקצר את משך הטיפול ל-24 שבועות כטיפול משולש ועוד 12 שבועות בפגאינטרפרון-ריבווירין בלבד (סה"כ 36 שבועות במקום 48 כצפוי).
תופעות הלוואי העיקריות של טלפרוויר הן אנמיה (שמצטרפת ומגבירה את האנמיה הצפויה-ממילא בעקבות הטיפול בריבווירין) ופריחה. ניתן לטפל באנמיה ע"י הורדת מינון הריבווירין, מתן אריתרופואטין או מתן מנות-דם. הפריחה הינה קלה-בינונית ברוב המקרים (מערבת פחות מ-50% שטח גוף), ובמידה ומחמירה יש להפסיק את הטיפול בתרופה ולערב יעוץ ע"י רופא עור ואף אשפוז. ברוב המקרים הקלים-בינוניים ניתן להתגבר על הפריחה בעזרת סטרואידים מקומיים ואנטי-אלרגיים פומיים. (ראו בהמשך פיסקה הדנה בתופעות העוריות).
תגובות בינ-תרופתיות הינן משמעותיות ביותר עם טלפרוויר. התרופה הינה מעכבת של CYP3A4, ולכן מתן של תרופות התלויות באנזים זה צפוי לגרום לעליה או ירידה ברמתן ולתופעות לוואי. לדוגמה: סטטינים, אלפוזוסין, תכשירי ארגוט ועוד. מתן תרופות נוספות עשוי לגרום לתגובה בינתרופתית גם במנגנונים נוספים, כגון אתינילאסטרדיול (גלולה למניעת היריון).
בוצפרוויר (Victrelis)
בוצפרוויר, בדומה לטלפרוויר, אף היא מעכבת חזקה של הפרוטיאז הנגיפי NS3/4A.
יעילות התרופה נבדקה במספר מאמרים. הפרוטוקול הטיפולי עם בוצפרוויר כולל תקופת lead-in של 4 שבועות, הכוללת טיפול בפגאינטרפרון-ריבווירין, ורק אחריה מתווספת בוצפרוויר לטיפול.
מחקר ה-SPRINT-2 הינו מחקר פאזה 3 שבדק מתן בוצפרוויר בחולי הפטיטיס C נאיביים-לטיפול, מגנוטיפ 1, במשלב עם פגאינטרפרון-ריבווירין לעומת קבוצת ביקורת של PR בלבד [7]. כל החולים קיבלו טיפול lead-in בפגאינטרפרון-ריבווירין בלבד למשך 4 שבועות, ולאחר מכן עוד 44 שבועות טיפול במשלב עם בוצפרוויר. במחקר השתתפו יותר מ-1000 חולים. תוצאות ה-SVR היו 66% בקבוצת הבוצפרוויר לעומת 38% בטיפול הסטנדרטי. המחקר הוכיח את יעילות התרופה בוצפרוויר באופן מובהק לעומת הטיפול הסטנדרטי.
מחקר נוסף, ה-RESPOND-2, בדק את יעילות המשטר הטיפולי עם בוצפרוויר בחולים שנכשלו על טיפול קודם[8]. נבדקו כ-400 חולים שחולקו ל-3 קבוצות: כל הקבוצות טופלו בתחילת הטיפול בתקופת lead-in שכללה פגאינטרפרון וריבווירין ל-4 השבועות הראשונים, ולאחר מכן קיבלה הקבוצה הראשונה אינבו (פלסבו) בנוסף לטיפול הסטנדרטי, הקבוצה השנייה קיבלה בוצפרוויר עם פגאינטרפרון-ריבווירין ל-32 שבועות (כאשר במידה ונצפתה עדיין וירמיה בשבוע ה-32 לטיפול קיבלו החולים עוד 12 שבועות של טיפול סטנדרטי), ואילו הקבוצה השלישית טופלה בבוצפרוויר-פגאינטרפרון-ריבווירין ל-44 שבועות. תוצאות הריפוי (SVR) היו טובות יותר ב-2 הקבוצות שטופלו בבוצפרוויר (קבוצה 2- 59%, קבוצה 3 – 66%) לעומת קבוצת הביקורת (21% בלבד). קבוצת החולים שנכשלו על טיפול קודם הינה קשה יותר לטיפול מהחולים הנאיביים-, משום שהמחלה מתקדמת יותר מבחינת דרגת הפיברוזיס, ומכאן שהם בבחינת difficult-to-treat patients. גם את הבוצפרוויר, בדומה לטלפרוויר, אסור לקחת לבד אלא עם הטיפול הסטנדרטי להפטיטיס C, הכולל פגאינטרפרון וריבווירין, בשל החשש להתפתחות זנים עמידים בטיפול בודד. המינון היומי של בוצפרוויר הינו 800 מ"ג (4 טבליות של 200 מ"ג כל אחת) בכל 7-9 שעות ( 3 פעמים ליממה). כלומר סך של 12 כדורים ליממה.
תופעות הלוואי דומות לאלו של טלפרוויר, וכוללות: החמרה באנמיה הצפויה-ממילא מהטיפול בריבווירין, והשיטות לטפל בה דומות לאלו שצוינו לעיל בפסקה הדנה בטלפרוויר.
תגובות בינתרופתיות הינן רבות, וכוללות מגוון רחב של תרופות שהשימוש בהן אסור או שאינו מומלץ עם בוצפרוויר, כגון אנטי-מלריה, בנזודיאזפינים, סטטינים, אנטי-קונבולסנטים, ועוד.
תופעות הלוואי העוריות – תמונת מצב
מבין כל תופעות הלוואי, תופעה זו זוכה למרב תשומת הלב משום היותה חדשה ופחות מוכרת לצוות המטפלים בהפטיטיס C.
גם טיפול סטנדרטי בפגאינטרפרון-ריבווירין עלול לגרום לפריחה עורית, בד"כ מערבת גרד סיסטמי, ויתכנו גם תגובות עוריות אקזמטוטיות, אריתמות ולעתים פפולות (9). התופעות הללו מצריכות טיפולים קלים יחסית, המתבססים על טיפול טופיקלי במשחות על בסיס סטרואידים ולעתים טיפול סיסטמי באנטי-אלרגיים.
עפ"י המחקרים הקליניים בטלפרוויר, התופעות העוריות הופיעו בשכיחות רבה הרבה יותר בטיפול עמן מאשר עם הטיפול הסטנדרטי. עפ"י ניסיון עם כ-2000 חולים במחקרי פאזות 2-3, כ-55% מהחולים שטופלו בטלפרוויר פיתחו פריחה לעומת 33% בטיפול הסטנדרטי[9]. הפריחות ברובן היו מלוות בגרד ודמויות-אקזמה. היסטולוגית, התמונה מתאימה לדרמטיטיס מסוג spongiform, עם תסנין סביב כלי-הדם המורכב ברובו מלימפוציטים או מאיאוזינופילים. הרוב הגדול של מקרי הפריחה הינו בדרגת חומרה קלה עד בינונית (מעל 90% מהמקרים), ומערב פחות מ-30% משטח הגוף. מחצית מהמקרים מתפתחים ב-4 השבועות הראשונים לטיפול, והיתר בשבועות 5-12.
5% מהחולים מפתחים פריחה בדרגת חומרה קשה, המערבת למעלה ממחצית שטח הגוף. במקרים אלו יש להפסיק את הטיפול בטלפרוויר, ולרוב ניתן להמשיך את הטיפול בפגאינטרפרון-ריבווירין.
תוארו מספר מקרים של פריחה קשה, המסווגת כ-severe cutaneous adverse reaction = SCAR. תופעה זו הינה מסכנת-חיים באם לא מטופלת כראוי ובזמן. יש צורך להפסיק את כל הטיפול האנטי-וירלי, ולהוסיף טיפול אנטי-אלרגי ולעתים סטרואידים סיסטמיים. מקרים נוספים מסווגים כתסמונת DRESS, כלומר פריחה קשה המלווה באיאוזינופיליה[10]. גם כאן יש להפסיק את כל הטיפול, ולטפל בדומה לתסמונת SCAR.
מטרת הצוות המטפל הינה להמשיך את הטיפול האנטי-וירלי באם אפשר, תוך הקלה מקסימלית על הסבל של החולה. ההמלצה הבינלאומית הינה לצוות רופאי עור ייעודיים בכל מרכז רפואי המטפל בהפטיטיס C, כך שהייעוץ עימם והנגישות הינה מידית, בכדי לאבחן במהירות תסמונות עוריות במטופלים. במרכז הרפואי תל-אביב, כמו-גם במרכזים גדולים אחרים בארץ, ישנם רופאי עור ייעודיים הזמינים למטרה זו.
סיכום
זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס C שכיח בישראל ובעולם, ובישראל מוערך שישנם עשרות אלפי חולים, שלא כולם אותרו ומטופלים. התחלואה בנגיף זה גורמת למחלת כבד כרונית קשה בחלק ניכר מהחולים, הכוללת תסמינים של שחמת על סיבוכיה כולל ממאירות כבד ראשונית. הכחדת הנגיף באמצעות תרופות חשובה ביותר להורדת תחלואה ותמותה ממחלה זו. הטיפול האנטי-וירלי כנגד הפטיטיס C נמצא כעת במהפכה של ממש: צורפו לפרוטוקול הטיפולי תרופות חדשות, שהפכו את הטיפול ל"קוקטייל" של 3 תרופות, בדומה לטיפול בזיהום ב-HIV. אחוזי הריפוי שהורגלנו אליהם בשנים האחרונות בגנוטיפ 1 (הקשה והשכיח בישראל – 70% מהחולים) "קפצו" במטופלים נאיביים-לטיפול מערכים של 45% ל-65-70%, ואילו בקבוצה הקשה יותר לטיפול – אלו שנכשלו בטיפול קודם – מערך של 20% לאחוזי ריפוי גבוהים של 60-65%. הטיפול הפך למורכב יותר, בשל צירופה של תרופה שלישית (בוצפרוויר או טלפרוויר) לצמד התרופות הקיים כבר (פגאינטרפרון וריבווירין), הן בשל הפרוטוקולים הטיפוליים המצריכים מעקב צמוד, והן בשל תופעות הלוואי והתגובות הבינתרופתיות המחייבות תשומת-לב מרבית. שיעור ההצלחה הטיפולית הגבוה מאפשר לנו לטפל באוכלוסיות חולים קשות יותר, עם דרגת פיברוזיס כבדית קשה יותר, שהטיפול הקודם לא נתן להם מענה באחוזים "כדאיים". אין ספק, שהטיפולים החדשים האנטי-וירליים כנגד הפטיטיס C יתרמו תרומה של ממש להורדת השכיחות ואף להכחדה של נגיף זה.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- ↑ Levrero M. Viral hepatitis and liver cancer: the case of hepatitis C. Oncogene 2006; 25: 3834-47.
- ↑ Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C. Hepatology 2002; 36: s47-56.
- ↑ Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405-16.
- ↑ Kieffer TL, Bartels D, Sullivan J et al. Clinical virology results from telaprevir phase 3 study ADVANCE. AASLD meeting 2010, abstract LB-11.
- ↑ Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417-28.
- ↑ Liapakis AM, Jacobson I. Telaprevir user's guide. Liver International 2012; 32 (suppl 1): 17-26.
- ↑ Poordad F, Mccone J, Bacon BR et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195-206.
- ↑ Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207-17.
- ↑ Hezode C. Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C: safety management in clinical practice. Liver International 2012; 32 (suppl 1): 32-8.
- ↑ Cacoub P, Bourliere M, Lubbe J et al. Dermatological side effects of hepatitis C and its treatment: patient management in the era of direct-acting antivirals. J Hepatol 2012; 56 (2): 455-63.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יורם מנחם - מנהל יחידת הכבד, ד"ר אורן שבולת - מומחה בגסטרואנטרולוגיה, מ"מ מנהל יחידת הכבד, היחידה למחלות כבד, המכון לגסטרואנטרולוגיה, המרכז הרפואי תל-אביב