כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק סרטן אפיתל המעבר - Transitional cell carcinoma
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| סרטן אפיתל המעבר | ||
|---|---|---|
| Transitional cell carcinoma | ||
| יוצר הערך | ד"ר גיא הידש, פרופ' עפר נתיב 
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן במערכת השתן
שאת אפיתל המעבר מתגלה בדרך כלל במהלך החיים ולא בנתיחות שלאחר המוות, וזאת בשל הסימנים המקדימים המעידים על נוכחות המחלה, סימנים המהווים את הסיבה לפנייה לעזרה רפואית.
התסמין הנפוץ ביותר שממנו סובלים החולים הוא שתן דמי או המטוריה (Hematuria).
בבירור שאת אפיתל המעבר הבדיקות המחויבות הן ציסטוסקופיה (Cystoscopy), בדיקה ציטולוגית של השתן והדמיית מערכת איסוף השתן העליונה.
אפידמיולוגיה
במחקרים שנעשו באוכלוסייה הכללית בויסקונסין, החולים נבדקו להימצאות המטוריה מיקרוסקופית על יד ערכה ביתית רב פעמית (10-15 בדיקות לכל חולה). כשבדיקה אחת הייתה חיובית, החולה עבר בירור אורולוגי מלא לגילוי שאת אפיתל המעבר. תוצאות המחקר היו דומות בשתי עבודות: בכ-20% מהאוכלוסייה נצפתה המטוריה מיקרוסקופית לפחות פעם אחת; מתוכם, לכ-6-8% מהנבדקים נמצאה שאת אפיתל המעבר, כלומר: בכ-1.2% מהמשתתפים בסקר נמצא הגידול.
אטיולוגיה
גורמי סיכון
גורמי סיכון לשאת אפיתל המעבר כוללים, בין היתר:
- עישון
- גיל מעל 60 שנים
- חשיפה לגורמים מסרטנים (Carcinogens)
קליניקה
שאת אפיתל המעבר מתגלה בדרך כלל במהלך החיים ולא בנתיחות שלאחר המוות, וזאת בשל הסימנים המקדימים המעידים על נוכחות המחלה, סימנים המהווים את הסיבה לפנייה לעזרה רפואית.
התסמין הנפוץ ביותר ממנו סובלים החולים הוא שתן דמי או המטוריה. ההמטוריה היא גלויה, ללא כאבים, ומופיעה בכ-70-85% מהחולים.
המטוריה מיקרוסקופית יכולה להופיע לסירוגין, ולכן בדיקת שתן שלילית שאינה מראה כדוריות דם אדומות מרובות אינה שוללת נוכחות גידול, במיוחד באנשים מעל גיל 60, מעשנים או עם סיפור המחשיד לחשיפה לגורמים מסרטנים. מסיבה זו, מומלץ שהסף להחלטה על ביצוע ציסטוסקופיה יהיה נמוך מאוד.
מכלול תסמינים של גירוי והפרעה בהטלת השתן - דחיפות, תכיפות וצריבה - הם השכיחים ביותר, ולרוב מרמזים על Carcinoma in situ מפושטת או גידול חודרני בשלפוחית. חשוב מאוד במצבים אלה לא לייחס את התלונות להגדלת ערמונית שפירה (Benign prostatic hyperplasia), ובפרט במקרים שבהם מרכיב הגירוי וההפרעה במתן השתן נשאר למרות טיפול תרופתי[1].
תסמינים נוספים שיכולים לבשר על קיום שאת אפיתל המעבר בשלפוחית כוללים כאב מותני מחסימת שופכן, בצקת בגפה ומסה אגנית. נדיר שהחולה מציג לראשונה תסמינים של מחלה מפושטת כמו ירידה במשקל או כאב בעצמות.
לעתים גילוי המחלה מקרי, וזאת בגין גילוי בבדיקת הדמיה שנעשתה מסיבות אחרות, כגון הגדלת הערמונית או על-קול נרתיקי (VUS - Vaginal ultrasound) המתבצע כחלק מהערכה גינקולוגית.
אבחנה
בבירור שאת אפיתל המעבר הבדיקות המחויבות הן ציסטוסקופיה, בדיקה ציטולוגית של השתן והדמיית מערכת איסוף השתן העליונה.
לבדיקת הציטולוגיה סגוליות גבוהה ורגישות נמוכה במיוחד לגידולים בדרגה נמוכה.
מספר סמני גידול ביולוגיים בשתן הראו את יכולתם בשיפור רגישות הבדיקה בהשוואה לציטולוגיה, אך רובם בעלי סגוליות נמוכה יותר.
טומוגרפיה ממוחשבת למיפוי דרכי שתן בפרוטוקול תלת-שלבי (Three-phase CT urogram) היא בדיקת הבחירה לאיתור נגעים במערכת השתן התחתונה והעליונה.
בדיקה ציטולוגית של השתן
אבחון גידולים בדרכי השתן מסתייע בעובדה שאנו יכולים לקבל מידע על הנעשה בתוך מערכת השתן בקלות רבה באמצעות דגימת השתן.
במשקע השתן ניתן להדגים תאים ממאירים. תאים אלה מתאפיינים בגרעין גדול ובמבנה כרומטין (Chromatin) לא סדיר. המגבלה העיקרית של הבדיקה הציטולוגית היא שתאי גידול בדרגה נמוכה אינם נוטים על פי רוב לנשור לשתן, וזאת בגלל התאחיזה הבין-תאית הטובה. בנוסף, הם דומים מאוד במראם לתאים תקינים, לכן, גם כאשר הם נושרים, קשה לפתולוג לזהותם.
בדיקת ציטולוגיה מיקרוסקופית רגישה במיוחד בחולים עם גידול בדרגה גבוהה (High grade) או Carcinoma in situ. למרות זאת, גם בחולים עם גידולים אלה תוצאת בדיקת ציטולוגיה יכולה להיות שלילית כוזבת (False negative) ב-20% מהמקרים.
ממצא כוזב חיובי (False positive) מתרחש בכ-1-12% מהמקרים, לרוב עקב זיהום, אטיפיה, אבנים, צנתר קבוע, הטיית שתן, טיפול בהקרנות או כימותרפיה.
הסגוליות והגורם המנבא החיובי (Positive predictive value) של ציטולוגיה בדרך כלל גבוהים מאוד, כל עוד מתייחסים רק לדגימות שבהן רואים שפע תאי גידול.
החשיבות הגדולה של השימוש בציטולוגיה, כמו גם סמנים אחרים, היא היכולת לדגום אזורים במערכת איסוף השתן מחוץ לשלפוחית, שבהם יש נשירה של תאים ממאירים. נוסף על כך, בנוכחות אבחון ציסטוסקופי של גידול שטחי מדרגת התמיינות נמוכה וציטולוגיה חיובית סביר שישנה נוכחות Carcinoma in situ בלתי נראה בשלפוחית או גידול חוץ-שלפוחיתי במערכת איסוף השתן העליונה או הערמונית.
סמנים לאבחון שאת אפיתל המעבר בבדיקת השתן
בשל חשיבות האבחון המוקדם של שאת אפיתל המעבר ובשל הצורך במעקב צמוד לאיתור הישנות והתקדמות המחלה, הכולל גם בדיקות ציסטוסקופיות שאינן נעימות לחולה, בוצעו ניסיונות רבים למצוא סמן ביולוגי בשתן של החולים.
רוב הסמנים בעלי רגישות מספקת אך סגוליות נמוכה, עם תוצאות חיוביות כוזבות רבות. המגבלה הגדולה שלא מאפשרת אימוץ בדיקות אלה, היא המחסור במחקרים פרוספקטיביים שמראים שינוי בניהול הטיפול בחולה שהוביל לתוצאות אונקולוגיות טובות יותר.
לכל ארבע בדיקות הסמנים הקיימים בשוק יש רגישות גבוהה מהציטולוגיה בשתן (הבדיקות תתוארנה בהרחבה בהמשך).
- ל-BTA Stat test (Bladder tumor antigen test) ול-NMP22 (nuclear matrix protein 22 test) יש רגישות נמוכה לגידולים קטנים אפילו אם הם בדרגת ממאירות גבוהה.
- לבדיקת DNA מסוג FISH (Fluorescence in situ hybridization) ולבדיקת נוגדנים חד-שבטיים (Monoclonal antibodies) יש הרגישות הגבוהה ביותר, גם לגידולים קטנים.
- בדיקת ה-FISH היא בעלת הסגוליות הגבוהה ביותר.
לא ברור אם סמנים אלה מספקים כבדיקת סקר מוקדם, אך ייתכן שחלקם יכולים להפחית את תדירות הציסטוסקופיות במעקב אחר חולים בסיכון נמוך להישנות שאת שטחית[2].
סמנים מבטיחים חדשים שעדיין לא נמצאים בשימוש כוללים:
- בדיקות שתן ל-Microsatellite repeat analysis
- בדיקות שתן ל-BCLA4 (Bladder cancer antigen 4)
- בדיקות שתן ל-בדיקת טלומראז (Telomerase) של HA ו-HAase
- בדיקות שתן ל-Survivin.
(BTA-Stat (Bladder tumor antigen
תבחין זה מתבסס על מדידת חלבון ממערכת המשלים שמקורו בקרום הבסיס, H-Related protein. חלבון זה מתאפיין במסיסות גבוהה והוא מופרש לשתן במצבי ממאירות. רגישות בדיקה זו גבוהה מציטולוגיה, ועלותה נמוכה, אך נצפו תוצאות כוזבות חיוביות רבות, בעיקר במצבים של זיהום בדרכי השתן, אבנים או לאחר ביצוע פעולה חודרנית בשלפוחית או בערמונית.
NMP22 - Nuclear matrix protein 22
חלבון מבנה הגרעין משתתף בתהליך המיטוזה ומשתחרר מהתא במהלך מוות תאי מתוכנן. הוא מתבטא ב-75% מהרקמות הממאירות של אפיתל דרכי השתן. רמתו עולה בדגימות שתן של נבדקים עם שאת אפיתל המעבר.
NMP22 נמצא כבר שנים אחדות בשימוש למטרת גילוי ומעקב אחר גידולי כיס השתן. יעילותו בולטת במיוחד בנגעים גדולים ובשלב מתקדם. חסרונות הבדיקה כוללים החמצה של אבחון נגעים קטנים, כולל כאלה שבדרגת ממאירות גבוהה, עלות גבוהה ותוצאות חיוביות כוזבות רבות במצבים שפירים.
בדיקת נוגדנים חד-שבטיים
בדיקה המשלבת ציטולוגיה ו-Immunofluorescence על ידי נוגדנים חד-שבטיים ספציפיים לאנטיגן קרצינואמבריוני (CEA - Carcinoembryonic antigen) ומוצינים (Mucins) של שלפוחית השתן. הבדיקה מאושרת לשימוש מסחרי, מתאפיינת על ידי סגוליות ורגישות של 79% ו-86% בהתאמה, ואינה מושפעת ממצבים שפירים או מהתערבות בשלפוחית.
בדיקת FISH
בדיקה ציטולוגית המתבססת על FISH לסימון DNA שנבחר בקפידה לזהות אזורים בכרומוזום המעורבים בהתפתחות ממאירות אפיתל דרכי השתן. זיהוי אנאופלואידיות (Aneuploidy) בכרומוזומים 3, 7 ו-17 משולבים בבדיקת אזור ה-9q21.
נתונים מצטברים הראו שרגישות הבדיקה בהשוואה לציטולוגיה:
- 19% לעומת 58% בגידול בדרגת ממאירות נמוכה
- 50% לעומת 77% בדרגה בינונית
- 71% לעומת 96% בדרגה גבוהה
- במקרי Carcinoma in situ ציטולוגיה מאבחנת 67% מהמקרים ואילו ה-FISH 100% מהמקרים
יתרונות הבדיקה היא אבחון השינויים הכרומוזומליים לפני התפתחות הסרטן ואבחון מקרים שנויים במחלוקת לאחר בדיקה ציטולוגית חשודה, כיוון שבדיקה זו אינה מושפעת ממצבים שפירים.
סמנים ביולוגיים בהערכת סיכון לסרטן השלפוחית
במחקר שבוצע בעובדים שנחשפו לבנזדין (Benzidine), נצפה שמספר סמנים ביולוגיים בשתן יכולים לעזור בהערכת הסיכון ללקות בסרטן השלפוחית. בדיקה חיובית מקדימה הימצאות של נגע הנצפה בציסטוסקופיה ב-15 עד 33 חודשים[3]. פרופיל הסמן עוזר בהחלטה על סוג ועל תדירות המעקב אחר עובדים אלה.
הדמיה
על-קול (US)
זיהוי אולטרסוני של נגע בשלפוחית תלוי בגודלו ובמקומו. נגעים קטנים מ-0.5 ס"מ הממוקמים בצוואר השלפוחית או בכיפה קשים לאבחון. בעוד 95% מהנגעים הגדולים יותר הממוקמים בדפנות הצדדיים או בדופן האחורי מאובחנים בבדיקה זו. נגע בשלפוחית נראה כמסה אינטרמורלית או אזור עם עיבוי של הדופן, ובבדיקת דופלר ניתן לראות זרימת דם מוגברת. מידת החדירה של הגידול לדופן השלפוחית לא ניתנת לקביעה על פי בדיקת US [4].
טומוגרפיה ממוחשבת (CT)
CT אורוגרפי הוא פרוטוקול תלת-פאזי הכולל סריקה בלי חומר ניגוד ובהמשך סריקה עם חומר ניגוד בשלב הנפרוגרפי והאורוגרפי. CT מחליף יותר ויותר את ה-IVP בבירור המטוריה, ומהווה את בדיקת הבחירה לאיתור נגעים במערכת השתן התחתונה והעליונה. בעזרת רקונסטרוקציות ממוחשבות ניתן לבצע חתכים אורכיים ורוחביים המדגימים את מערכת האיסוף לכל אורכה[4].
היכולת של CT לזהות גידולים קטנים ושטחיים בשלפוחית היא מוגבלת ובפרט בנגעים קטנים ושטחיים. מכיוון שגידולים אלה נפוצים מאוד בשלפוחית ציסטוסקופיה עדיין מחויבת בבירור החולה הסובל מהמטוריה. אם אין ממצא מחשיד במערכת השתן העליונה או גורמים מחשידים נוספים אין צורך באורטוסקופיה.
פילוגרפיה תוך-ורידית (IVP)
בעבר שימשה הפילוגרפיה התוך-ורידית כבדיקת הדמיה הנבחרת בבירור של המטוריה או בכל החולים עם תסמינים המחשידים לסרטן שלפוחית השתן. כיום היא מתבצעת במקרים שבהם לא ניתן לבצע בדיקת CT. נגע גדול יופיע כפגם מילוי. חסימת שופכן על ידי גידול בשלפוחית מהווה רמז לגידול חודר שריר בשלפוחית והיא קשורה על פי רוב לפרוגנוזה רעה.
צילומים רטרוגרדיים
יש לבצע צילומים רטרוגרדיים בגישה אנדוסקופית במידה שצילומי ה-CT או ה-IVP לא בוצעו עקב רגישות לחומר ניגוד, אי ספיקת כליות או אם המערכת העליונה לא הודגמה כיאות בצילומים אלה. מצב נוסף שבו אנו משתמשים בבדיקה זו הוא מקרים שבהם הבדיקה הציטולוגית חיובית ואין ממצא בשלפוחית.
ציסטוסקופיה/אורטרוסקופיה
כל חולה עם חשד להימצאות גידול בשלפוחית חייב לעבור בדיקת ציסטוסקופיה. בדיקה זו מתבצעת באמצעות אנדוסקופ קשיח או גמיש ומאפשרת סריקה נאותה של כל אזורי השלפוחית. אם נראה נגע חשוד, יש לבצע בדיקה דו-ידנית וכריתה אנדוסקופיות (TURBT) בהרדמה. כשיש חשד ל-Carcinoma in situ יש לקחת נוסף על כך, גם ביופסיות אקראיות מרירית השלפוחית. פעולה דומה מתבצעת גם במערכת המאספת העליונה באמצעות אורטרוסקופ.
ציסטוסקופיה פלואורסצנטית
רגישות הבדיקה הציסטוסקופית אינה מושלמת וישנם נגעים שלא נראים בשלבים הראשונים. נגזרות פורפירין כדוגמת 5-Aminolevulinic Acid) 5-ALA) מצטברות ביתר ברקמה גידולית ובהארה באור כחול. הפורפירין פולט אור אדום העוזר לאבחון נגעים ממאירים שלא נצפים בציסטוסקופיה רגילה. כשמשתמשים בטכנולוגיה זו כמעט כל הנגעים הפפילריים הקטנים וכשליש מנגעי ה-Carcinoma in situ שלא מאובחנים בציסטוסקופיה, ניתנים לזיהוי. ציסטוסקופיה וירטואלית: פנאומואנדוסקופיה וירטואלית בעזרת CT מזהה גידולים בדרכי השתן בדיוק רב. ייתכן שבעתיד בדיקה זו תהיה בשימוש קליני נרחב.
בדיקות סקר לאבחון מוקדם
למרות שמעולם לא בוצע מחקר פרוספקטיבי ראנדומלי לבדיקת יעילותו של סקר לגילוי מוקדם של סרטן השלפוחית, בוצעו שני מחקרי סקר גדולים באוכלוסייה הכללית. האחד על ידי Messing וחבריו ( בדרום מרכז וינסקונסין) [5] והשני על ידי Britton וחבריו (לידס, אנגליה) [6]. במחקרים אלה החולים נבדקו להימצאות מיקרוהמטוריה על יד ערכה ביתית רב פעמית (10-15 בדיקות לכל חולה). כשבדיקה אחת הייתה חיובית, החולה עבר בירור אורולוגי מלא לגילוי שאת אפיתל המעבר. תוצאות המחקר היו דומות בשתי העבודות, בכ-20% מהאוכלוסייה נצפתה מיקרוהמטוריה לפחות פעם אחת, ומתוכם לכ-8%-6% מהנבדקים נמצאה שאת אפיתל המעבר, כלומר בכ-1.2% מהמשתתפים בסקר נמצא הגידול. בהמשך הושוותה קבוצת החולים שסבלו מגידול בסקר בדרום מרכז ויסקונסין לחולים מעל גיל 50 מוינסקונסין כולה שאובחנו בשנים אלה לאחר אירוע של המטוריה גלויה. החוקרים הראו שאף על פי שהיחס בין גידולים בדרגת ממאירות נמוכה לגבוהה נשמר בשתי הקבוצות, יותר ממחצית הגידולים בדרגת ממאירות גבוהה בקבוצה שלא עברה בדיקת סקר אובחנו מאוחר מדי כשהגידול הפך לפורץ את הדופן או מעבר לה, כלומר בדיקת הסקר אבחנה את הגידולים בדרגת ממאירות גבוהה בשלב מוקדם יותר. לא מפתיע שבקבוצה זו התמותה והתחלואה פחתה באופן משמעותי מכיוון שהטיפול בגידול שטחי יעיל יותר ופולשני פחות.
טיפול
פרוגנוזה
נתוני המחקר באוכלוסיית ויסקונסין שתואר לעיל תומכים בהנחה שקיים יתרון פרוגנוסטי לחולים בהם גילוי הגידול התבצע מוקדם. נראה שלפחות באוכלוסיות עם סיכון גבוה יש טעם לשקול בדיקות סקר.
דגלים אדומים
- ↑ Campbell W. Urothelial tumor of the bladder. Urology Ninth Edition 75:2407-2445
- ↑ Brown FM. Urine cytology: It is still the gold standard for screening? Urol Clin North Am 2000;27:25-37
- ↑ Hemstreet III GP, Yin S, Ma Z, et al. Biomarker risk assessment and bladder cancer detection in a cohort exposed to benzidine. J Natl Cancer Inst 2001;93:427-436
- ↑ 4.0 4.1 Zhang J, Gerst S, Lefkowitz RA, et al. Imaging of bladder cancer. Radiol Clin North Am 2007;45(1):183-205. Review
- ↑ Messing EM, Young TB, Hunt VB, et al. Home screening for hematuria: Results of a multiclinic study. J Urol 1992;148:289
- ↑ Britton JP, Dowell AC, Whelan P. Dipstick hematuria and bladder cancer in men over 60: Results of a community study. BMJ 1989;299:1010
קישורים חיצוניים
- שאת אפיתל המעבר: אבחון, סמנים וגילוי מוקדם, מדיקל מדיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גיא הידש - המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי הדסה עין כרם, ירושלים, פרופ' עפר נתיב - המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה