אי התאמת RH והידרופס עוברי אימוני - RH incompatibility and immune hydrops fetalis

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

אי התאמת RH והידרופס עוברי אימוני
RH incompatibility and immune hydrops fetalis
יוצר הערך	דר' מאור ממן

אנמיה

לאחר שבוע 35, ההמוגלובין העוברי הממוצע עומד על g/dL‏17 וערך נמוך מ- g/dL‏14 נחשב לא תקין. לאחר הלידה ההמוגלובין של הילוד יכול לעלות עד 20% מערכו כתוצאה מזרימת דם מהשליה.

(2008) McDonald and Middleton פרסמו סקירה של 11 עבודות עם 3,000 לידות שהשוו סגירה מוקדמת מול סגירה מאוחרת של חבל הטבור. Late clamping היה קשור לעליה של g/dL‏2.2 בהמוגלובין, דבר שהכפיל את רמת hyperbilirubinemias שהצריכה פוטותרפיה.

לחלופין, במקרים של היפרדות שליה, פרפורציה/ קרע של כלי דם עוברי עובר, או כשהתינוק מוחזק מעל גובה השליה לפני קשירת חבל הטבור, ההמוגלובין יכול לרדת.

Fetal-to-Maternal Hemorrhage

ניתן לזהות תאי דם אדומים של העובר בצירקולציה האימהית באמצעות תבחין Kleihauer-Betke .

כדוריות הדם העובריות מכילות המוגלובין F אשר עמיד יותר לפרוק בחומצה בהשוואה להמוגלובין A. לאחר חשיפה לחומצה רק המוגלובין עוברי שורד, כך שניתן לזהות RBC עובריים במשטח פריפרי אימהי עם צביעה מתאימה. המבחן לרוב מדויק, אלא אם כן לאמא יש המוגלובינופתיה המעלה את שיעור ההמוגלובין F שלה. בתמונה ניתן לראות את RBCs העובריים הנצבעים כהה לעומת התאים האימהיים הבהירים עם כמות קטנה של המוגלובין F .

400px

במהלך כל ההריונות כמות קטנה מאוד של דם עוברי מגיעה ל- intervillous spaced. הדבר יכול לגרום ל-isoimmunization. בנוסף, ניתן להשתמש בתאים העובריים הללו לסקר ל- aneuploidy. ידוע כי תאים עוברים מסוג stem cells או לימפוציטים יכולים לשרוד ברקמות אימהית שונות (maternal-fetal hybridization / microchimerism) זמן רב ולגרום לתגובה אוטו-אימונית, לופוס, סקלרודרמה וטיירואידיטיס.

(1997) Choavaratana and colleagues ביצעו תבחיני Kleihauer-Betke ב- 2,000 נשים הרות ומצאו שלמרות שכיחות גבוהה בכל טרימסטר של fetal-maternal hemorrhage, נפח הדם שעבר היה ק0ן מאוד.

400px

לא ברור באיזו שכיחות יש מעבר של יותר מ-30 מ"ל. יש שהראו שכיחות של 4% גם בלידה רגילה וגם בניתוח קיסרי.

הטבלה הבאה מסכמת גורמים ל- feto-maternal hemorrhage שיכול לגרות isoimmunization .

ניתן לזהות RBC שהם D-positive בדם של אמא שהיא D-negative באמצעות rosette test: כדוריות דם אימהיות מעורבבות עם נוגדנים anti-D אשר יצפו כל כדורית דם עוברית D-positive שנמצאת בדגימה. בהמשך מוסיפים כדוריות דם הנושאות את האנטיגן D ‏ (Indicator red cells) ונוצרות רוזטות של כדוריות אדומות הנקשרות סביב הכדורית העוברית באמצעות הנוגדנים.

הימצאות רוזטות מעידה כי קיימים תאי דם עובריים D חיוביים. המגבלה - יעיל רק בנשים שהן O-.

קובץ:Rosette.png

Fetal Screen (Rosette Test

אם העובר מפתח אנמיה קשה, יופיע דופק סינוסואידלי, אשר אינו פתוגנומוני לאנמיה עוברית אך מחייב ברור מיידי.

אנמיה המתפתחת באופן הדרגתי וכרוני נסבלת טוב יותר ע"י העובר בהשוואה לאנמיה אקוטית הגורמת להפרעות נוירולוגיות עקב ירידה בפרפוזיה המוחית, איסכמיה ונמק. אנמיה כרונית לא בהכרח תגרום לשינויים בדופק העוברי עד לשלב בו העובר מוריבונדי. (1994) De Alemida and Bowman תיארו 27 מקרים של דימום עוברי גדול מ-80ml. למרות טיפול נאות, כמחצית מהילודים מתו או פיתחו דיפלגיה ספסטית. עפ"י (1996) Samadi and colleagues severe fetal-to-maternal hemorrhage גרם ל-5% ממקרי stillbirths.

טיפול

ניתן להעריך את נפח הדמם העוברי לפי תוצאות תבחין Kleihauer-Betke תוך שימוש בנוסחה הבאה:

כך למשל באישה ממוצעת עם נפח דם דל 5,000 מ"ל, המטוקריט 35% ותוצאה של 1.7% תאים חיוביים ב-KB , כשר המטוקריט העובר 50% נקבל:

Fetal blood volume= 5,000 X 0.35 X 0.017 / 0.5 = 60 mL

כלומר העובר איבד 60 מ"ל של דם מלא = 30 מ"ל RBC

Isoimmunization

פתופיזיולוגיה

קיימות 29 קבוצות דם ויותר מ-600 אנטיגנים על כדוריות הדם האדומות. רובם נדירים וחסרי משמעות קלינית.

כל אדם שחסר את אחד האנטיגנים יכול לפתח נוגדנים אם ייחשף לאנטיגן. הנוגדנים יכולים לגרום נזק לאחר קבלת מנת דם, או לעבור לעובר בהריון.

לרוב האנשים לפחות אנטיגן אחד שקיבלו מהאבא, וחסר אצל האמא. עם זאת שיעור איזואימוניזציה נמוך מאחר ו-

1. שכיחות נמוכה של חוסר התאמה אנטיגנית.
2. מעבר שלייתי לא מספיק של נוגדנים אימהיים או של RBC עובריים.
3. maternal-fetal ABO incompatibility - מביא להרס הכדוריות העובריות שעברו לאם עוד בטרם מעוררות תגובה אימונית.
4. חלק מהאנטיגנים מעוררים תגובה מינימלית.

לפיכך, לכל הנשים בהריון סיכון של 1% בלבד לפתח D-isoimmunization עד 6 חודשים לאחר הלידה, ובכל מקרה, לא כל איזואימוניזציה גורמת ל-erythroblastosis fetalis .

לאמא D-negative היולדת עובר D-positive ללא אי התאמה ABO, סיכון של 16% לפתח איזואימוניזציה. ל-2% יהיו נוגדנים בלידה, ל-7% יהיו נוגדנים עד 6 חודשים לאחר הלידה ו-7% יוגדרו "sensibilized"- עם רמת נוגדנים נמוכה שלא ניתנת לזיהוי במהלך או לאחר ההריון הנוכחי, ונזהה אותן מוקדם בהריון הבא לאחר ריגוש חדש מעובר חדש שהוא D-חיובי.

ABO

חוסר התאמה בקבוצות הדם B,A הינו הגורם השכיח ביותר למחלה המוליטית של הילוד, האנמיה לרוב קלה. כ- 20% מהעוברים הם ABO incompatible, רק 5% נפגעים קלינית. קיימים מס' הבדלים מחוסר התאמה הקשורה ל-D

• חוסר התאמה ABO - נראה לרוב בילוד הראשון, מאחר ולרוב הנשים עם סוג דם O יש נוגדנים anti-A & anti-B שהופיעו מחשיפה לבקטריות הנושאות את אותם הגנים.
• רוב הנוגדנים anti-A ו - anti-B הם IgM, שאינם יכולים לעבור שליה, ובנוסף, כדוריות דם אדומות עובריות מבטאות פחות אנטיגנים B-! A בהשוואה למבוגר, ולכן הן פחות אימונוגניות. לפיכך, אין צורך במעקב הריון מיוחד או ביילוד מוקדם.
• המחלה קלה יותר בהשוואה לאיזואימוניזציה-D ונדיר שתגרום לאנמיה. עוברים שנפגעו לא יפתחו erythroblastosis fetalis אלא neonatal anemia וצהבת שתטופל בפוטותרפיה.
• בהריונות הבאים, בניגוד למחלת CDE, אין מחלה מתקדמת.

חוסר התאמת ABO נחשבת מחלה בטיפול רופאי הילדים ואינה בעיה מיילדותית.

Rhesus) CDE)

חמישה אנטיגנים: e ,E ,D ,c ,C. (אין Rh- .(d מתייחס להעדר D-antigen .

האנטיגנים הללו חשובים כי רוב האנשים מפתחים נוגדנים לאחר חשיפה בודדת.

קיימים שני גנים: D ו- CE הממוקמים בכרומוזום 1 ומועברים יחד בתורשה ללא קשר לקבוצות הדם האחרות. שכיחות האנטיגנים משתנה בין גזעים, למשל - 99% מהאינדיאנים והסינים הם D חיובים, לעומת 93% מהאפרו-אמריקאים ו- 87% מהלבנים.

בקרב הבסקים נרשמנה השכיחות הגבוהה ביותר (34%) של D שלילי.

האימונוגניות של : e ,E ,c ,C נמוכה מזאת של D אך עדיין יכולה לגרום לאריתרובלסטוזיס פטליס. יש לבדוק את כל הנשים ההרות להימצאות אנטיגן D ונוכחות נוגדנים בסרום. בנשים ^חיוביות מספיקה בדיקה אחת בכל הריון.

קבוצות דם אחרות

לאור מתן D-אנטי מניעתי, חלק גדול יותר של מקרי מחלה המוליטית בעובר נגרמים מאנטיגנים פחות שכיחים. החשד עולה עם מציאת נוגדנים בבדיקת indirect Coombs.

בטבלה הבאה מופיעים חלק מהאנטיגנים והקשר שלהם למחלה המוליטית.

מס' מחקרים גדולים הראו נוגדנים נגד כדוריות דם אדומות ב- 1% מההריונות. 40-60% מתוכם מכוונים נגד Anti-D .CDE הוא הכי שכיח ואחריו C-! c ,E‏.

Anti-Kell - שכיחים גם הם. בנוסף, רבע מכל הנוגדנים מכוונים כנגד Lewis system אשר אינם גורמים המוליזה מאחר ואנטיגנים מסוג Lewis אינם מתפתחים על RBCs העובריים ויופיעו רק מספר שבועות לאחר הלידה.

Kell Antigen

90% מהלבנים הם Kell negative, ונוכחות האנטיגן אינה נבדקת באופן רוטיני. 90% ממקרי הריגוש עם anti-Kell נגרמים בעקבות מתן מנות דם.

בדומה ל-CDE, ריגוש מ-kell יכול להיגרם מ-maternal-fetal incompatibility. המחלה יכולה להיות קשה יותר מאחר והנוגדנים anti-Kell נקשרים גם לפרקורסורים של כדוריות הדם האדומות במח העצם ומונעים תגובה המטופוייטית לאנמיה. האנמיה תהיה מהירה יותר בהופעתה, וחמורה יותר מ-D.

במקרה כזה מיוצרות פחות כדוריות אדומות, ויש פחות בילירובין במי השפיר. כתוצאה מכך, לא ניתן לצפות אנמיה עוברית ע"ס טיטר הנוגדנים האימהיים anti-Kell או רמת בילירובין במי השפיר. לכן, יש המציעים לבצע הערכה כבר כאשר הטיטר האימהי anti-Kell מגיע ל-1:8, ולבצע הערכה המבוססת על קורדוצנתזיס ולא דיקור מי שפיר להערכת רמת בילירובין.

(2007) Van Wamelen and associates דיווחו על 41 נשים והסיקו כי יש לבצע מעקב מעקב קפדני אחר סימני אנמיה לפי peak MCA systolic velocity החל משבוע 16-17, החל מטיטר anti-Kell של 1:2 .

Immune Hydrops

הצטברות של נוזל ביותר ממדור אחד בגוף, כמו למשל מיימת, ונוזל פלאורלי, מוגדרים כ-hydrops fetalis .

הסיבה מוגדרת לרוב לפי 2 קטגוריות - אימוני ולא אימוני, המוליזה ממושכת גורמת לאנמיה המביאה ל-erythroid hyperplasia במח העצם ולאריתרופוייזיס אקסטרה-מדולרי בטחול ובכבד, שיובילו בסוף לאי-ספיקת כבד. תיתכן הגדלה של הלב ודימום ריאתי.

נוזלים מצטברים בבית החזה, בחלל הבטן או בעור. השליה בצקתית ומוגדלת, המכילה קוטילדונים בולטים ווילוסים בצקתיים. הנוזל הפלאורלי יכול להפריע להתפתחות הריאות. מיימת והגדלת הכבד והטחול יכולים לגרום להפרעה בהתפתחות הלידה.

לא ברור לגמרי מנגנון התפתחות ההידרופס. יתכן ונובע מאי-ספיקת לב מאנמיה והיפוקסיה, portal hypertension, והפחתה בלחץ הקולואיד-אונקוטי מאי ספיקת כבד והיפו-פרוטאינמיה.

מס' מחקרים הראו כי הגורם העיקרי המשפיע על חומרת המיימת הוא דרגת משך האנמיה. פקטורים נוספים: היפו-פרוטאינמיה מאי ספיקת כבד, ודלף אנדותליאלי כתוצאה מהיפוקסיה רקמתית. שני האחרונים גורמים לאיבוד חלבונים וירידה בלחץ קולואיד-אונקוטי המחמיר את ההידרופס. ניקוליידס נטל דגימת דם מה-umbilical artery העוברי ב-17 עוברים עם איזואימוניזציה חמורה בשבועות 18-25 ומצא רמת המוגלובין נמוכה מ- g/dL‏3.8 בכל העוברים עם הידרופס, וריכוז חלבונים בפלסמה נמוך ביותר משתי סטיות תקין. לחלופין, אף עובר עם המוגלובין גבוה מ- g/dL‏4 לא היה הידרופי.

עוברים הידרופים יכולים למות ברחם מאנמיה ואי ספיקת לב. אחד הסימנים לאנמיה חמורה הוא רישום סינוסואידלי של דופק העובר.

השינויים ההידרופים בשליה הגורמים להגדלת השליה יכולים לגרום לפרה-אקלמפסיה. האם הפרה-אקלמפטית יכולה לפתח בצקות קשות המחקות את העובר - מה שמכונה mirror syndrome.

Perinatal Mortality

התמותה הפרינטאלית הנגרמת ממחלה המוליטת כתוצאה מ- D-isoimmunization ירדה עם השימוש ^anti-D. השימוש בעירוי דם תוך רחמי שיפר את ההישרדות עד כדי 90% באנמיה קשה בלבד, וב-70% אם התפתח הידרופס.

זיהוי איזואימוניזציה במהלך ההיריון

בביקור הראשון בהיריון נבצע בדיקה לסוג דם ובדיקת נוגדנים 2-indirect Coombs. אם הקומבס חיובי נזהה את סוג הנוגדנים (IgM או IgG). רק IgG מחייבים בירור. אם נוגדני ה- IgG מכוונים כנגד אחד מהאנטיגנים הגורמים לאנמיה המוליטית, נמדוד את הטיטר שלהם. הטיטר הקריטי המחייב הערכה נוספת משתנה מאנטיגן לאנטיגן. למשל, הטיטר הקריטי ל-anti-D הוא 1:16. גם הטיטר הקריטי של רוב הנוגדנים האחרים הוא 1:16. הטיטר הקריטי של anti-Kell הוא 1:8.

קביעת הגנוטיפ העוברי

נוכחות נוגדנים anti-D אימהיים אינם אומרים בהכרח שהעובר ייפגע, ואפילו לא קובעים שהעובר D חיובי:

• באישה מרוגשת מההיריון הקודם, או המוגדרת sensibilized, טיטר הנוגדנים יכול לעלות בהיריון הבא גם אם העובר הוא D-negative-מה שנקרא the amnestic response .
• חצי מכל העוברים לאבא Caucasian שהוא D חיובי הם D שלילי מאחר ומחצית מהגברים הלבנים הם D חיוביים הם הטרוזיגוטים.
• נשים רבות הופכות מרוגשות מאנטיגנים -non D לאחר קבלת מנת דם, והאנטיגן לא יימצא כלל אצל האב, למשל קבוצת CE ו- Kell .

קביעת הזיגוטות של האב יכולה לסייע. אם האב הומוזיגוט ל-^ העובר יהיה חיובי ב-100% מהמקרים, ואין צורך לבדוק את גנוטיפ העובר.

אם האב הטרוזיגוט, או שלא ניתן לבצע בדיקה של האב, יש לבדוק את גנוטיפ העובר ^CVS או דיקור מי שפיר.

יש מרכזים המצליחים לקבוע את גנוטיפ העובר תוך שימוש ^cell-free fetal DNA בפלסמה האימהית. השיטה מדוייקת ב- 85-95% כשמדובר באנטיגן D. אין כרגע ערכה המבוססת על שיטה זאת ומאושרת FDA .