טרומבוציטופניה אלואימונית - Alloimmune thrombocytopenia

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

טרומבוציטופניה אלואימונית
Alloimmune thrombocytopenia
יוצר הערך	דר' מאור ממן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – טרומבוציטופניה

קיימים מס' גורמים לטרומבוציטופניה עוברית כולל הפרעות חיסוניות, תרופות, זיהומים ותסמונות מולדות. מצב הנקרא טרומבוציטופניה אלואימונית של היילוד (NAIT, ‏Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia) יתרחש רק ב- 5-10% מההרות שבסיכון. 80% מהמקרים נגרמים מאלואימוניזציה שקשורה ל-HPA-1a ‏(Human Platelet Antigen 1a). הטרומבוציטופניה העוברית קשה מאוד ומטרת הטיפול היא למנוע דימום תוך מוחי (ICH, ‏Intracranial hemorrhage) . האבחנה המעבדתית מבוססת על הוכחת הימצאות האנגד (Antigen), נגדו פיתחה האם נוגדנים, אצל האב. הטיפול בהריון מבוסס על אימונוגלובולינים תוך-ורידית (IVIG, ‏Intravenous Immunoglobulin) ואם צריך, עירוי תוך רחמי של טסיות שטופות מהאם.

אפידמיולוגיה

1 ל- 50 הריונות נמצאים בסיכון. אך השכיחות של טרומבוציטופניה אלואימונית 1/1,000-1/5,000 הריונות. כלומר, דימום מהעובר לאם (FMH, ‏Fetomaternal hemorrhage) בכמות שתספיק לגרות את תגובה חיסונית יתרחש רק ב-5-10% מההרות שבסיכון.

אטיולוגיה

קיימים מס' גורמים לטרומבוציטופניה עוברית כולל הפרעות חיסוניות, תרופות, זיהומים ותסמונות מולדות. למשל, הידרופס מפרוו-וירוס (Parvovirus) קשור לטרומבוציטופניה קשה בשליש מהמקרים. אין קשר בין קדם-רעלת הריון או רעלת הריון וטרומבוציטופניה עוברית.

טרומבוציטופניה חיסונית

אימונוגלובולינים G‏ (IgG, ‏Immunoglobulin G) כנגד הטסיות עוברים מהאם לעובר וגורמים לטרומבוציטופניה עוברית.

טרומבוציטופניה אלואימונית

המצב נקרא טרומבוציטופניה אלואימונית של היילוד (NAIT, ‏Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia). ‏ IgG כנגד טסיות עוברים דרך השליה מהאם לעובר. הטסיות העובריות המצופות נוגדנים נהרסות במערכת הרטיקולואנדותליאלית והתוצאה טרומבוציטופניה עוברית. הנוגדנים יכולים גם לעכב יצור טסיות חדשות. המצב דומה לאלואימוניזציה על רקע אי התאמת RH.

זוהו כ-15 אנגדים שיכולים לגרום לריגוש. השכיח ביותר נקרא HPA-1a, שנקרא בעבר PLA1 ‏(Phospholipase A1), הנמצא ב-98% מהאוכלוסייה ומשאיר את התוצאות הקשות ביותר בהשוואה לאנגדים האחרים. 80% מהמקרים נגרמים מאלואימוניזציה שקשורה ל-HPA-1a, היתר קשורים ל:HPA-1b ,HPA-5b ו-HPA-3a.

אלואימוניזציה עם HPA-1a קשורה לנוכחות HLADRw52a (הנמצא ב-30% מהאנשים בבריטניה). לאם הנגועה אין את הנוגדנים והיא מפתחת אותם לאחר חשיפה לאנגד על טסיות העובר.

קליניקה

בטרומבוציטופניה חיסונית לרוב הטרומבוציטופניה קלה וקשורה לטרומבוציטופניה חיסונית אמהית (כמו ארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית). רמות הטסיות בילוד יורדות משמעותית 48-72 שעות אחרי הלידה. טיפול בקורטיקוסטרואידים מעלה את רמת הטסיות באם אך ללא השפעה על טסיות העובר. לרוב, רמות הטסיות בעובר מספיקות לאפשר לידה נרתיקית ללא סיכון יתר לדימום במהלך הלידה בעובר.

טרומבוציטופניה אלואימונית של היילוד נבדלת מטרומבופציטופניה חיסונית בכמה מובנים:

• קשור באיזואימוניזציה של האם נגד טסיות עובריות בדומה ל-RH. לפיכך, רמת הטסיות אצל האם תקינה והחשד יעלה רק אחרי שייוולד ילד עם טרומבוציטופניה.
• הטרומבוציטופניה העוברית קשה מאוד, גם בילד הראשון שנפגע, ומתפתחת לרוב לפני השליש השלישי. חומרת הטרומבוציטופניה אינה קשורה לכייל הנוגדנים. דימום תוך מוחי מופיע ב-10-20% מהמקרים הכי חמורים. ב-75% ממקרים אלו נאבחן דימום תוך מוחי בעובר עוד לפני הלידה. בחלק מהמקרים אף לפני שבוע 20.
• המצב חוזר ב-70-90% מההריונות הבאים, לרוב בחומרה קשה יותר ומוקדם יותר בהריון. במחצית מהמקרים הללו שיעברו דגימת דם עוברי (Cordocentesis) נמצא ספירת טסיות נמוכה מ-mL‏/20,000.

אבחנה

האבחנה תתרחש באישה עם טסיות תקינות, ללא הפרעה חיסונית, היולדת ילוד עם טרומבוציטופניה קשה (מתחת ל-50,000) או דימום תוך מוחי בלתי מוסברים. בסדרות האחרונות נמצא כי ב-1/3 מהילודים עם הוכחה מעבדתית לטרומבוציטופניה אלואימונית בילוד נמצאו מצבים רפואיים אחרים שיכולים להסביר את הטרומבוציטופניה.

האבחנה המעבדתית מבוססת על הוכחת הימצאות האנטיגן נגדו פיתחה האם נוגדנים אצל האב.

בתרחיש הנפוץ, לאם יהיה האנטיגן HPA 1b/1b והאב יהיה הומוזיגוט HPA 1a/1a או הטרוזיגוט HPA 75% .1a/1b מהגברים הם הומוזיגוטים, כך שכל הילודים שלהם יהיו הטרוזיגוטים HPA 1a/1b. עם זאת, חייבים לקבוע את הגנוטיפ העוברי, ועדיף לעשות זאת באמצעות דיקור מי שפיר ולא סיסי שליה לאור הסיכון שבדיקת סיסי שליה תגרום לריגוש אימהי.

לאור האפשרות שנוצר ריגוש נגד אחד האנטיגנים הנדירים, יש לבצע בדיקה של הצמתת הסרום האימהי עם הטסיות מהאב. (אם אין אבא זמין... ניתן לקחת דגימת דם מהעובר או מאח קודם שחלה).

רוב האנטיגנים נמצאים על הגליקופרוטאין GPIIb/I IIa . בדיקת Modified Antigen Capture Elisa) MACE): הדם האימהי עובר אינקובציה עם טסיות עם אנטיגנים ידועים או טסיות שנשטפו מדגימה אבהית, ובהמשך מעבירים את הטסיות עם הנוגדנים דרך עמודה המכילה נוגדנים כנגד הגליקופרוטאינים. אח״כ מבצעים ELISA רגילה לזהות את הנוגדנים הספציפיים.

בסדרה של 107 עוברים עם AIT שעברו קורדוצנטזיס לפני טיפול אנטנטלי ל-50% הייתה ספירת טסיות נמוכה מ- 20,000 כולל אלה שנדגמו לפני שבוע 24.

97 מקרים היו כנגד HPA1, ולהם הייתה הטרומבופניה הקשה יותר. במספר מקרים רמת הטסיות לא הייתה נמוכה מספיק כדי להצדיק טיפול, ובמהלך המעקב נצפתה ירידה של 10,000 טסיות בשבוע.

דימום תוך מוחי אצל אח קודם היה הגורם המנבא העיקרי להתפתחות טרומבוציסטופניה חמורה (ולא עד כמה נמוכה הייתה רמת הטסיות בהריון הקודם).

טיפול

מסרת הטיפול - למנוע ICH.

לאחר הלידה כמות הנוגדנים בילוד יורדת עצמונית ללא טיפול.

הטיפול בהריון מבוסס על IVIG ואם צריך, עירוי תוך רחמי של טסיות שטופות מהאם.

בשנים האחרונות מנסיים להימנע ככל שניתן מדיקור חבל הטבור, כדי להימנע מדימום במידה ויש טרומבוציטופניה.

מתן IVIG לאם במינון של g/kg/week‏1 מביא לרמת נוגדנים עוברית שתספיק למנוע דימום תוך מוחי. שיעור התגובה בספרות 30-85%.

מנגנון הפעולה של ה-IVIG לא ברור לגמרי. יתכן ו-

1. IVIG מוריד את רמת הנוגדנים נגד הטסיות בדם האם.
2. חוסמים את הרצפטור ל-FC בשליה ומונעים מעבר של הנוגדנים לעובר.
3. יתכן ובעובר הם חוסמים את הרצפסור ל-FC במקרופגים ומונעים הרס של הטסיות.

בנשים שלא מגיבות ל-IVIG נותנים גם פרדניזון כ-salvage therapy.

ב-RCT עם 55 נשים עם NAIT עם 70% תגובה טובה ל-IVIG, הוספת 1.5 מג' ליום של דקסהמטזון לא שיפרה את התוצאות. אבל, נשים שלא הגיבו ל-IVIG, הוספת 60 מ״ג של פרדניזון ביום העלתה את שיעור ההצלחה (כלומר הגעה לרמת טסיות שמאפשרת לידה נרתיקית) ל-80%.

רמת הטסיות הממוצעת הוכפלה לאחר 4 שבועות טיפול, ואף עובר לא פיתח ICH.

כאשר רמת הטסיות ההתחלתית הייתה גבוהה מ-20,000, שיעור התגובה היה 93.5% לעומת 43.5% בלבד כשהרמה ההתחלתית נמוכה מ-20,000.

בהמשך בוצעו RCT נוספים שהשוו IVIG + פרדניזון (1 מ״ג לק״ג) לעומת IVIG לבד בנשים שבהריון הקודם הייתה טרומבופניה גבוהה מ-20,000 או שנמצא ICH בתקופה הנאונטלית (ולא ברחם). בשתי הקבוצות רמת הטסיות עלתה, יותר בקבוצה עם הטיפול המשולב.

בקבוצת הנשים עם AIT בהריון קודם ללא ICH ועם רמת טסיות מעל 20,000 בהריון הקודם בדקו טיפול ב-IVIG מול פרדניזון (0.5 מ״ג/ק״ג). לא נמצא הבדל בין הקבוצות.

עירוי טסיות לעובר

בעבר היה בשימוש נרחב יותר ב-NAIT.

תוארו מס' פרוטוקולי טיפול, שכולם התבססו על עירויים חוזרים לאור זמן מחצית חיים קצר של הטסיות.

כאשר אוספים את הנתונים לגבי 139 דיווחים על עירויי טסיות, שיעור אבדן הריון עומד על 1.3% פר פרוצדורה, ו-5.5% פר הריון.

Overton המליץ שכאשר ננהל את ההיריון באמצעות עירויי טסיות חוזרים, יש לתת עירוי פעם בשבוע וליילד בשבוע 32, 24 שעות לאחר העירוי האחרון.

התחלואה והתמותה הגבוהים הביאו מרכזים להשתמש בעירויי טסיות רק לאחר כשלון טיפול תרופתי.

נשאלת השאלה האם לבצע דיקור חבל טבור לקביעת רמת הטסיות, שכן רמה נמוכה מ-20,000 בשבוע צעיר מ-20 מנבאת תגובה לא סובה לטיפול תרופתי.

דיקור חבל הטבור כשהעובר טרומבוציטופני עלול לגרום לאקסנגוינציה.

ברקוביץ' ממליץ על טיפול אינדיבידואלי, תוך התבססות על המידע החשוב מההיריון הקודם - האם התפתח או לא התפתח ICH נאונסלי.

הלידה

Berkowitz וחב' ממליצים על ניתוח קיסרי לכולם אלא אם ידועה רמת הטסיות, או שבטוחים שהיא מעל 50,000.

לא ברור מה רמת הטסיות הנדרשת בדגימה בשבוע 32, שתבטיח רמה מעל 50,000 בזמן הלידה שתתרחש 4-6 שבועות אח״כ.

יש המאפשרים לידה נרתיקית במידה והאישה טופלה ב-IVIG וכשהילוד הקודם לא פיתח ICH.

עלות הטיפול 40-50$ לגרם ! אך חושב כ- cost effective.

כעת מתנהל RCT גדול הבודק את אופן הטיפול ב-NAIT ב-3 קבוצות:

1. Very High Risk group: מוגדרות נשים עם עובר קודם שפיתח ICH ברחם לפני שבוע 28. הן מטופלות ב-IVIG ‏ 2 מ״ג/קג' ביום החל משבוע 12.
2. High Risk group: מוגדרות נשים עם עובר קודם שפיתח ICH ברחם אחרי שבוע 28. הן מחולקות רנדומלית לטיפול ב-IVIG ‏ 1 או 2 מ״ג/קג' ביום

החל משבוע 12. בשבוע 20-24 מבצעים דיקור חבל טבור, ואם רמת הטסיות נמוכה מ-30,000 מעלים את רמת ה-IVIG ל-2 מ״ג/קג' ביום בקבוצה הראשונה, או שמוסיפים פרדניזון 1 מ״ג קג' ביום לקבוצה השניה.

1. Standard Risk group: מוגדרות נשים ללא עובר קודם שפיתח ICH ברחם. הן מחולקות רנדומלית לטיפול ב-IVIG ‏ 1 מ״ג/קג' ביום בתוספת פרדניזון 0.5 מ״ג/קג' או IVIG ‏ 2 מ״ג/קג' ביום החל משבוע 20. דיקור חבל הטבור בקבוצה זאת יבוצע בשבוע 32, ואם רמת הטסיות נמוכה מ-30,000 מעלים את רמת ה-IVIG ל-2 מ״ג/קג' ביום בתוספת פרדניזון 1 מ״ג קג' ביום.

אחת ההצעות לניהול - בתרשים הבא:

פרוטוקול טיפול

כאשר יש הריון בסיכון ל NAIT :

השלב הראשון: קביעת הגנוטיפ האבהי:

• הומוזיגוט (1 a/1 a) - העובר בסיכון ודאי.
• הטרוזיגוט לאנטיגן (1a/1b) יש סיכוי של 50% שהעובר יהיה שלילי לאנטיגן ולכן יש לבצע דיקור מי שפיר לקביעת הגנוטיפ העוברי.

השלב השני: קביעת הגנוטיפ העוברי:

• הומוזיגוט (1a/1a) - לא יתכן מאחר והאם היא (1b/1b).
• הומוזיגוט (1 b/1 b) - העובר אינו בסיכון כלל, אין צורך במעקב.
• הסרוזיגוט לאנטיגן (1a/1b)- העובר בסיכון ודאי וע1בר לשלב הבא.

השלב השלישי: קורדוצנטזיס בשבוע 20-24 לספירת טסיות.

• ספירה תקינה (או אם האישה מסרבת דיקור ו/או טיפול) ---> מנוחה בבית, המנעות מחבלה, המנעות מטראומה בטנית ככל הניתן.
• פחות מ-100,000 טסיות ---> מתחילים טיפול עם Weekly IVIG

יש המציעים, דיקור נוסף כעבור 6 שבועות, ללא קשר לרמת הטסיות ההתחלתית בדיקור הקודם:

• הופעת טרומבוציטופניה חדשה ---> IVIG.
• תגובה טובה לטיפול ---> ממשיכים IVIG.
• תגובה לא מספקת לטיפול ---> מוסיפים לטיפול Daily 60mg Prednisone

לקראת הלידה

1. במידה וצפויה לידה וגינלית עושים דיקור שלישי בשבוע 37:
   • אם הספירה מעל 50K השראת לידה.
   • אם מתחת 50 עירוי טסיות לוריד הטבור, בדיקת רמת הטסיות לאחר העירוי ואז השראת לידה.
2. אם מתוכנן ניתוח קיסרי - לא מבצעים כלל את הדיקור השלישי.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאור ממן, מרכז רפואי רבין, בילינסון-השרון