כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מעכבי DPP-4 inhibitors - DPP-4
| מעכבי DPP-4 | ||
|---|---|---|
| DPP-4 inhibitors | ||
| ||
| שמות נוספים | (DPP4) Dipeptidyl peptidase-4 adenosine deaminase complexing protein 2 cluster of differentiation 26 (CD26) |
|
| יוצר הערך | ד"ר דרור דיקר | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אינקרטינים
אינקרטינים הם ללא ספק כלי חדש בעל עוצמה ויעילות לטיפול בסוכרת סוג 2. התביעה המשולשת העומדת היום בבסיס הטיפול בסוכרת קרי: יעילות בהשגת היעד הטיפולי, מניעת ארועי היפוגליקמיה ומניעת עליה במשקל מקבלת מענה מצויין על ידי משפחת התרופות הללו הכוללת מעכבי Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) ואנלוגים של Glucagon like peptide 1 (GLP -1). המשימה העומדת בפני המטפלים היום הינה לבחור את הכלי הטיפולי המתאים לכל מקרה. משימה זו קלה ובטוחה יותר היום. יחד עם זאת התלהבות מטיפולים אלו צריכה להיות במשורה עד לקבלת האישרור ממחקרים ארוכי טווח הנערכים כיום הבודקים את הבטיחות הקרדיווסקולרית של משפחת תרופות זו .
מעכבי DPP-4
Sitagliptin - הינו המעכב הראשון של DPP-4 שאושר בשנת 2006 לטיפול בסוכרת, בשילוב עם שינוי אורחות חיים. תכשיר משולב הכולל Sitagliptin וMetformin אושר על ידי מנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA) בשנת 2007.
המעכב השני של DPP-4 שאושר לשימוש הינו Onglyza (Saxagliptin), שזכה לאישור הן כטיפול כתרופה בודדת (מונותרפיה) והן בשילוב עם Metformin, סולפוניל-אוריאה (Sulfonylurea) או תיאזולידינדיונים.
שילוב מעכב אחר של DPP-4 ,Vildagliptin, אושר באירופה ובאמריקה הלטינית כשילוב עם Metformin, סולפוניל-אוריאה או תיאזולידינדיונים.
שתי תרופות נוספות השייכות למשפחה זו, Linagliptin ו- Alogliptin.
המעכבים השונים של DPP-4 שונים במטבוליזם שלהם (Saxagliptin ו- Vildagliptin עוברים מטבוליזם בכבד, בניגוד ל- Sitagliptin), שונים בהפרשה, במינון המומלץ ובמינון היומי הנדרש לטיפול יעיל. עם זאת, הם דומים ביעילות שלהם בכל הנוגע להפחתת ערכי המוגלובין מסוכרר (Hemoglobin A1c), בפרופיל הבטיחות שלהן ובסבילות הטיפול מצד החולים.
מעכבי DPP-4 ואיזון רמות הסוכר בדם
ההשפעה של מעכבי DPP-4 על ערכי המוגלובין מסוכרר כטיפול כתרופה יחידה או בשילוב עם תרופות פומיות אחרות לסוכרת נבחנה במספר מחקרים, שנמשכו 12-52 שבועות. מהנתונים עולה כי טיפול ב- Sitagliptin הביא לירידה ממוצעת של 0.65% בערכי המוגלובין מסוכרר לאחר 12 שבועות טיפול, עם ירידה של 0.84% לאחר 18 שבועות טיפול, 0.85% לאחר 24 שבועות, 1.0% לאחר 30 שבועות ו- 0.67% לאחר 52 שבועות טיפול. הטיפול ב- Saxagliptin הביא לירידה ממוצעת של 0.43-1.17% בערכי המוגלובין מסוכרר. מתן טיפול ב- Vildagliptin הביא לירידה ממוצעת של 1.4% בערכי המוגלובין מסוכרר לאחר 24 שבועות טיפול כתרופה יחידה בתת-קבוצה של חולים שלא קיבלו טיפול פומי קודם ולאחר זמן קצר מאבחון הסוכרת.
במטה-אנליזה שכללה נתונים בנוגע לטיפול בסוכרת מסוג 2 עם Sitagliptin ו- Vildagliptin למשך 12 שבועות ומעלה, בהשוואה למתן אינבו וטיפול פומי אחר לסוכרת, הודגמה ירידה של 0.74% בערכי המוגלובין מסוכרר. ממצאים אלו הוכיחו כי למעכבי DPP-4 יעילות מופחתת במעט בלבד בהשוואה לסולפוניל-אוריאה, וכי הם בעלי יעילות דומה ל- Metformin ותיאזולידינדיונים בכל הנוגע להפחתת רמות הסוכר בדם.
במחקרים להערכת טיפול משולב במעכבי DPP-4 עם Metformin בכדור אחד, התוצאות היו אף טובות יותר. לדוגמא, מחקר אשר שילב Sitagliptin 50 מ"ג עם Metformin 1000 מ"ג פעמיים ביום בכדור אחד הביא להורדות של מעל 2% בהמוגלובין מסוכרר בחולים עם ממוצע בבסיס של 9.7% ובחולים עם ממוצע בבסיס של 11% אף הביא להורדות של מעל 3%. מגמה דומה נמצאה במחקרים ששילבו תכשירי DPP-4 ו- Metformin בגלולה אחת, זאת הודות לשני גורמים אפשריים. הראשון, הטיפול בMetformin עשוי להביא לביטוי יתר של רמות GLP-1 ולכן מגביר את ההשפעה של מעכבי DPP-4. הגורם האפשרי האחר לתוצאות העדיפות עם טיפול משולב נוגע להיענות לטיפול הטובה יותר של חולים לנטילת תרופה פומית אחת, במקום שתי תרופות.
נכון להיום, אין פרסומים בנוגע לתוצאות ארוכות הטווח של טיפול משולב במעכבי DPP-4 ואינסולין, אולם לאחרונה התפרסם מחקר פרוספקטיבי שבדק את השפעת הוספת Sitagliptin 100 מ"ג לטיפול באינסולין ארוך טווח, טווח בינוני ומישלבים שונים של ארוך וקצר טווח. 75% מהנבדקים היו על Metformin בנוסף לאינסולין ו- 25% מהנבדקים טופלו במשלבים מוכנים של אינסולינים. למרות הטיפול הנרחב באינסולין החולים לא היו מאוזנים אם המוגלובין מסוכרר ממוצע של 8.6%, אינדקס מסת גוף (BMI) ממוצע של 31.5 ו 12-13 שנות סוכרת.
לאחר 24 שבועות של טיפול, קבוצת הנבדקים לה הוסף הטיפול בSitagliptin 100 מ"ג הפחיתה באופן משמעותי ב- 0.6% את ההמוגלובין המסוכרר, והצליחה להעלות ב- 13% את מספר הנבדקים שהגיעו להמוגלובין מסוכרר של 7% לעומת 5% בלבד בקבוצת הביקורת ללא Sitagliptin. לא נמצאה עליה במשקל בקבוצת התערבות אולם נמצאה עליה במספר ארועי היפוגליקמיה קלים 16% לעומת 8% בקבוצת הביקורת וללא הבדל במספר ארועי היפוגליקמיה חמורים. מחקר זה מהווה סנונית ראשונה המעידה על יכולת ההשפעה של מעכבי DPP-4 בשיפור העמידות לאינסולין בקרב מטופלי אינסולין שמנים ומהווה כלי טיפולי חדש במקרים אלו.
מעכבי DPP-4 והמשקל של החולים
מחקרים להערכת ההשפעה של מעכבי DPP-4 על משקל הגוף הדגימו תוצאות שונות, אך בסיכומו של דבר נראה כי ההשפעה ניטראלית. מחקרים באשר לטיפול ב- Sitagliptin הדגימו שונות שנעה בין ירידה של 1.5 קילוגרמים במשקל הגוף לאחר 52 שבועות טיפול ועד עליה של 1.8 קילוגרמים במשקל לאחר 24 שבועות טיפול. מחקרים להערכת הטיפול ב- Vildagliptin העידו על שונות שנעה בין ירידה של 1.8 ק"ג במשקל ועד עליה של 1.3 ק"ג במשקל לאחר 24 שבועות טיפול. מחקרים דומים להערכת Saxagliptin הדגימו שונות שנעה בין ירידה של 1.8 ק"ג במשקל הגוף ועד עליה של 0.7 ק"ג לאחר 24 שבועות טיפול. במטה-אנליזה להערכת 13 מחקרים בנושא הטיפול בשלושת מעכבי DPP-4, ההשפעה של משפחת תרופות זו על המשקל הייתה ניטראלית.
פרופיל הבטיחות של מעכבי DPP-4
במחקרים מבוקרים להערכת טיפול מונותרפי וטיפול משולב ב- Sitagliptin, ההיארעות הכוללת של תופעות לוואי בחולים שטופלו ב- Sitagliptin הייתה דומה לזו של מטופלים באינבו. הפסקת הטיפול בשל תופעות לוואי הייתה דומה לקבוצת האינבו. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר במחקרים קליניים כללו נזופרינגיטיס (Nasopharyngitis), זיהום בדרכי הנשימה העליונות וכאבי ראש.
במהלך מעקב לאחר-שיווק, דלקת לבלב חריפה דווחה ב- 88 חולים שטופלו ב- Sitagliptin או Metformin עם Sitagliptin, בין אוקטובר 2006 ועד פברואר 2009. ב- 19 מבין 88 המקרים (21%), דלקת הלבלב התפתחה בתוך שלושים ימים מהתחלת הטיפול ב- Sitagliptin או בשילוב Metformin עם Sitagliptin. 58 חולים נדרשו לאשפוז (66%). עם הפסקת הטיפול ב- Sitagliptin חלה נסיגה ב- 47 מבין 88 מקרים (53%). לא הוכח קשר סיבתי בין דלקת לבלב ובין Sitagliptin. סוכרת בפני עצמה מהווה גורם סיכון לדלקת לבלב. גורמי סיכון אחרים, דוגמת היפרכולסטרולמיה, היפרטריגליצרידמיה והשמנת יתר תועדו ב- 51% מהמקרים. במחקרים קליניים, ההיארעות של דלקת לבלב לא הייתה שונה משמעותית בין חולים שטופלו ב- Sitagliptin (0.1%) ואלו שלא קיבלו את הטיפול התרופתי (0%), אם כי נתונים אלו אינם שוללים את האפשרות לתופעת הלוואי הנדירה.
במהלך מעקב לאחר-שיווק התקבלו דיווחים אודות תגובות אלרגיות חמורות, כולל תגובות אנאפילקטואידיות, אנגיואדמה ותגובות עוריות חמורות (דוגמת תסמונת סטיבן-ג'ונסון). תופעות אלו אירעו לרוב בתוך שלושה חודשים מהתחלת הטיפול ב- Sitagliptin, כאשר חלק הופיעו לאחר המנה הראשונה.
בקרב משתתפים במחקרים קליניים שטופלו ב- Saxagliptin במינון 2.5 או 5 מ"ג ביום, כטיפול בודד או בשילוב עם Metformin, תיאזולידינדיונים או Glibenclamide, 1.5% פיתחו תגובת רגישות-יתר דוגמת אורטיקריה ואנגיואדמה, זאת בהשוואה ל- 0.4% ממטופלי אינבו.
Saxagliptin עשויה להביא להתפתחות לימפופניה. בהשוואה לנתונים בקבוצת האינבו, הירידה הממוצעת בספירת הלימפוציטים המוחלטת הייתה 100 תאים למיקרוליטר בקרב מטופלים ב- Saxagliptin במינון 5 מ"ג ביום. ריכוז לימפוציטים של 750 תאים למיקרוליטר, או פחות תואר ב- 0.5% מהמטופלים ב-Saxagliptin במינון 2.4 מ"ג, ב- 1.5% מהמטופלים במינון של 5 מ"ג וב- 0.4% מהמטופלים באינבו.
תופעות לוואי עיקריות של טיפול ב- Vildagliptin כללו היפוגליקמיה, שיעול ובצקת היקפית. מניתוח הנתונים אודות למעלה מ- 8,000 חולים, היארעות עליה של למעלה מפי שלוש מעל הגבול העליון של הנורמה באנזימי כבד (לציין האנזימים) הייתה גבוהה יותר בחולים שטופלו ב- Vildagliptin במינון 100 מ"ג, פעם ביום (0.86%), בהשוואה למטופלים במינון של 50 מ"ג פעם ביום (0.21%), או מינון של 50 מ"ג פעמיים ביום (0.34%). השיעורים בקבוצת האינבו עמדו על 0.4%.
השפעות קרדיווסקולריות כוללות יתר לחץ דם (1.1-5.7%) ובצקת היקפית (3.8-5.9%). כמו כן, דווח על סחרחורות וכאבי ראש (1.9-12.9%). דיווחי מקרים של נזופרינגיטיס וזיהום בדרכי הנשימה העליונות היו דומים ל- Sitagliptin.
מטה-אנליזה של מחקרים קליניים להערכת הטיפול ב- Sitagliptin ו- Vildagliptin לא הדגימה עליה בהיארעות אירועי היפוגליקמיה, בהשוואה לקבוצת הביקורת. עליה בשיעורי היארעות אירועי היפוגליקמיה תועדה בקבוצת הטיפול בסולפוניל-אוריאה. באשר להופעת תופעות לוואי חמורות אחרות, מחקרים אלו לא הדגימו עליה בהיארעות בקבוצת הטיפול במעכבי DPP-4, בהשוואה לקבוצת הביקורת. בקבוצת החולים שטופלו באנאלוגים ל- GLP-1, נרשמה עליה קלה בהיארעות אירועי היפוגליקמיה בהשוואה לקבוצת הביקורת. לא נרשמה עליה בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים באף אחת משלוש קבוצות הטיפול במעכבי DPP-4 .
ההשפעה הקרדיווסקולרית של מעכבי DPP-4
ערך מורחב – אינקרטינים והשפעתם על המערכת הקרדיווסקולרית - Effects of incretins on the cardiovascular system
בשנים האחרונות פורסמו מספר מחקרים בנוגע להשפעה המגנה של אינקרטינים על הלב (בעיקר אנאלוגים של GLP-1). מחקרים מעטים פורסמו בנוגע לתועלת של מעכבי DPP-4. במחקרים שנערכו בעכברים החסרים את הקולטנים ל-DPP-4 שטופלו ב- Sitagliptin, השרו החוקרים אוטם לבבי חד על ידי קשירת העורק השמאלי הקדמי היורד (Left anterior descending - LAD). בעכברים אלו הודגם ביטוי יתר של הגנים המגנים על הלב ותוצרי החלבונים שלהם. במחקר אחר בעכברים, הוכח כי טיפול ב- Sitagliptin עשוי להקטין את שטח האוטם וכי ההשפעות המגנות של Sitagliptin היו תלויות ב-Protein Kinase A .
בחולי סוכרת, הסובלים גם ממחלת לב כלילית, הוכח כי טיפול ב- Sitagliptin הביא לשיפור בתפקוד הלבבי ובזילוח העורקים הכליליים, כפי שהודגם בבדיקת אקו-לב עם Butamine (Dobutamine) במחקר רטרוספקטיבי להערכת השפעות הטיפול ב- Saxagliptin על התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית. במחקר זה למרות מגבלותיו, הוכיחו החוקרים כי אין עליה בסיכון לתחלואה או תמותה קרדיווסקולרית וייתכן אף יתרון מינימאלי אך לא מובהק סטטיסטית.
באשר לגורמי סיכון למחלת לב כלילית, מעכבי DPP-4 תורמים לירידה בלחץ הדם. חוקרים הוכיחו כי Sitagliptin הביא לירידה קטנה אך מובהקת סטטיסטית של 2-3 מ"מ כספית בלחץ הדם הסיסטולי ושל 1.6-1.8 מ"מ כספית בלחץ הדם הדיאסטולי בניטור לחץ הדם במהלך 24 שעות בחולים לא סוכרתיים עם יתר לחץ דם קל עד בינוני.
לאחרונה, מחקרים בודדים בחולים עם תסמונת מטבולית מצאו כי תחת טיפול באינבו ומעכבי האנזים המהפך (Angiotensin converting enzyme) במינון נמוך, Sitagliptin הביאה לירידה בלחץ הדם. עם זאת, המגמה הייתה הפוכה עם מתן טיפול במעכבי האנזים המהפך במינון גבוה. החוקרים שיערו כי השילוב של Sitagliptin עם מעכבי האנזים המהפך במינון גבוה גורם להפעלה של הטונוס הסימפטטי, ולכן מקטין את הירידה בלחץ הדם. אחרים הציעו כי רמות גבוהות של Substance P, הנובעות מחסימה כפולה של האנזים המהפך ו- DPP-4, הביאו להפעלה של המערכת הסימפטטית. למרות האמור, דרושים מחקרים ארוכים ופרוספקטיביים בנושא ועדיין אין להסיק מכך מסקנות לגבי טיפול ארוך טווח שכן מחקרים אלו נמשכו שבועיים בלבד. עוד הוכח כי למעכבי DPP-4 השפעה על רמות שומנים לאחר ארוחה. הוכח כי מתן Vildagliptin למשך ארבעה שבועות הביא לשיפור בערכי טריגליצרידים בדם לאחר ארוחה ורמות Apolipoprotein B-48 המכיל חלקיקי ליפופרוטאין עתירי טריגליצרידים. עלתה השערה כי מעכבי DPP-4 מגבירים את המוביליזציה של שומנים והחמצון על ידי הפעלת המערכת הסימפטטית, ולא בעקבות השפעה ישירה על המצב המטבולי. במחקר אחר שתרם להבנת הנושא, החוקרים העריכו את ייצור והפרשת השומנים לאחר ארוחה באוגרים ועכברים בריאים ואלו שניזונו מפרוקטוז ומצאו כי מעכבי DPP-4 או הגברה תרופתית של מעבר האותות דרך הקולטן ל- GLP-1, הפחית את ההפרשה מהמעי של Triacylglycerol, כולסטרול ו-Apolipoprotein B-48. יתרה מזאת, מעבר האותות האנדוגני דרך הקולטן ל-GLP-1 חשוב לבקרת ייצור והפרשת ליפופרוטאינים במערכת העיכול.
מחקרים אלו ומחקרים אחרים הנערכים בימים אחרים נותנים לרופאים תקווה כי מעכבי DPP-4 ישפיעו לטובה לא רק על רמות הסוכר בדם, אלא גם על תפקוד הלב והעורקים הכליליים.
השוואה בין מעכבי DPP-4 ובין אנאלוגים של GLP-1
ממחקר להשוואת טיפול קצר טווח בן שבועיים ב- Byetta (Exenatide) אל מול Sitagliptin, עולה כי התוצאות טובות יותר לאחר טיפול ב- Byetta, כפי שנקבע לפי מספר מדדים: הפחתת רמות סוכר לאחר ארוחה, העלאת רמות אינסולין בדם, הפחתת רמות גלוקגון וירידה בצריכה הקלורית. מהמחקר הראשון להערכת Victoza (Liraglutide) אל מול Sitagliptin בחולי סוכרת מסוג 2, שלא היו מאוזנים תחת טיפול בMetformin במינון יומי של 1,500 מ"ג (ערכי המוגלובין מסוכרר בטווח 7.5-10%), עולה כי חלה ירידה של 1.5% בערכי המוגלובין מסוכרר עם טיפול יומי בVictoza במינון 1.8 מ"ג, ירידה של 1.23% עם טיפול במינון של 1.2 מ"ג ביום וירידה של 0.9% עם טיפול יומי ב- Sitagliptin במינון 100 מ"ג. בקרב המטופלים בVictoza נרשמה גם ירידה גדולה יותר במשקל (3.38 ק"ג עם מינון של 1.8 מ"ג ביום ו- 2.86 ק"ג בקרב מטופלים במינון של 1.2 מ"ג ביום), בהשוואה לירידה של 0.96 ק"ג במשקל הגוף בקבוצת המטופלים ב- Sitagliptin במינון 100 מ"ג ביום. יתרה מזאת, בחולים שטופלו בVictoza חלה ירידה בהיקף המותניים, אך ללא ירידה משמעותי ביחס בין המותניים והירך.
בשלוש קבוצות הטיפול נרשמה ירידה בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי, אך רק בקבוצת המטופלים בVictoza חלה עליה בקצב הלב. בקבוצת Victoza, נרשמה עליה בהיארעות תופעות לוואי, דוגמת בחילה והקאות (21-27%), בהשוואה ל- 5% (Sitagliptin). שיעורי היארעות אירועי היפוגליקמיה היו דומים (5%) בכל קבוצות הטיפול.
סיכום
הטיפול בחולי סוכרת בתרופות ממשפחת האינקרטינים הינו אחד מאבני היסוד והכלים המרכזיים בטיפול כיום. לטיפול יעילות דומה לזו של תרופות פומיות אחרות כנגד סוכרת, עם פרופיל בטיחות עדיף על סולפוניל-אוריאה כאשר בוחנים את שיעורי היפוגליקמיה, ולכן ניתן לשקול טיפול זה כטיפול יחיד, או בשילוב עם Metformin. כאשר מנסים לבחור בין מעכבי DPP-4 ובין אנאלוגים של GLP-1, על הרופא לקחת בחשבון את מכלול הנתונים, כולל גיל החולה, הזמן שחלף מאבחנת סוכרת, משקל הגוף, היענות לטיפול ואמצעים כלכליים.
בחולים מבוגרים יש מקום לשקול מתן מעכבי DPP-4, לאור השפעתם על רמות הסוכר בדם לצד השפעה ניטראלית על הצריכה הקלורית ולכן השפעה פחות שלילית על מסת הגוף ומסת השרירים. בחולים צעירים יותר, עם אבחנה חדשה של סוכרת מסוג 2, השמנה בטנית ופרופיל מטבולי לא תקין, יש לשקול את הטיפול באנאלוגיה של GLP-1, להם ערך מוסף בדמות הפחתת משקל ושיפור הפרופיל המטבולי. גורם נוסף שיש לקחת בחשבון הינו בטיחות הטיפול במעכבי DPP-4, במינונים מופחתים, בחולים עם כשל כלייתי בדרגה בינונית וחמורה, זאת אל מול התווית נגד למתן GLP-1 בחולים אלו.
מדובר בצעד נוסף לכיוון של רפואה מותאמת אישית והתאמת הטיפול הספציפי לחולים בהתאם לקריטריונים אישיים.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דרור דיקר