נטייה מורשת לפתח סרטן שד ושחלות - Inherited predisposition to breast and ovarian cancer

הדפס

נטייה מורשת לפתח סרטן שד ושחלות
inherited predisposition to breast and ovarian cancer
יוצר הערך	פרופ' איתן פרידמן

במרבית מקרי סרטן השד והשחלות לחולה אין חולי סרטן נוספים במשפחה. מקרים אלה מכונים לכן מקרים אקראיים - ספוראדיים– sporadic casesבמיעוט המקרים- נראה צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן במשפחה – סרטן שד משפחתי – familial breast cancer ובחלק מהמקרים הללו ניתן לזהות תבנית הורשה ברורה ומונוגנית- מקרים אלה מכונים סרטן שד מורש- Inherited breast cancer. פרק זה יתמקד בנטייה המורשת לפתח סרטן שד שבחלק מהמקרים מלווה גם בנטייה לפתח סרטן של השחלות.

אפידמיולוגיה

בעולם מאובחנות כ 1,400,000 נשים חדשות מדי שנה החולות בסרטן השד וכ- 225000 נשים שחולות בסרטן שחלות. בישראל מספרים אלה מגיעים לכ 4000 ו 320 נשים בשנה, בהתאמה. סרטן השד היא לכן מחלה שכיחה והסיכון לפתח סרטן שד לאורך החיים (Lifetime risk) לכל אישה באוכלוסייה הכללית בישראל הוא כ 12% ולסרטן של השחלות הסיכון לאורך החיים מוערך בכ 1.5%. קיימים גורמי סיכון רבים לפתח סרטן שד שקיומם מעלה את הסיכון מעבר לרמת הסיכון באוכלוסייה הכללית: חשיפה לגורמי סביבה (לדוגמא חשיפה לקרינה מייננת נטילת הורמונים בגיל המעבר) גורמים מילדותיים (לדוגמא גיל בעת הלידה הראשונה, הנקה) משקל גוף עודף, היעדר עיסוק בספורט ועוד גורמים רבים. אחד מגורמי הסיכון העיקריים לסרטן שד ושחלות, הוא קיום של סיפור משפחתי של סרטן שד ושחלות במשפחה: ככל שיש יותר קרובי משפחה שלקו בסרטן שד או שחלות, בדרגת קרבה גבוהה יותר ובגיל צעיר יותר - הסיכון האישי של קרובות המשפחה לפתח סרטן שד או סרטן של השחלות הוא גבוה יותר: למשל, לאישה שאמה ואחותה (שהן שצי קרובות משפחה בדרגה ראשונה) חלו בסרטן שד מתחת לגיל 30 שנים סיכון של 45% לחלות בסרטן שד לאורך חייה. סיפור משפחתי מורש של סרטן הוא נדיר יחסית בקרב החלות. בקרב הרוב המכריע של הנשים שחולות באחד משני סוגי הממאירויות הללו (רוב המוערך בכ 85% מהמקרים) אין עוד קרוב או קרובת משפחה בדרגה ראשונה או שנייה (כלומר אחים, אחיות, הורים, ילדים, סבים, סבתות, דודים ודודות) שחלו בסרטן. מקרים אלה מכונים מקרים ספוראדיים - sporadic cases. למרות שברור שגם במקרים אלה יש רקע גנטי, הגנטיקה האחראית לסוג זה של סרטן היא מורכבת מרובת גנים (=פוליגנית) וזהות הגנים האחראיים וכן האינטראקציה ביניהם אינה ברורה. בכ 15% מהנשים עם סרטן השד או השחלות יש צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן במשפחה: לדוגמא אחות של הסבתא ודודה שחלו שתיהן בסרטן שד בגילאים מעל 70 שנים. במקרים משפחתיים אלה אין לזהות תבנית ברורה של הורשה מונוגנית – תורשה מנדלית טיפוסית של גן פגום אחד. כלומר ברור שיש תרומה גנטית-משפחתית למקרי הסרטן במשפחות מסוג זה אבל יש קרוב לוודאי יותר מגן פגום אחד במשפחה הנדונה שגורם לצבר המקרים המשפחתי הללו. מקרים אלה מכונים מקרים משפחתיים- Familial breast cancer cases - וזהות הגנים האחראיים לצברים אלה גם היא לא ידועה במדויק. נשים השייכות למשפחות אלה הן נשים בסיכון מוגבר מעט מעבר לסיכון באוכלוסייה הכללית – סדר גודל של סיכון של עד 20-25% לפתח סרטן שד לאורך החיים או בערך פיע שניים מהסיכון לפתץח סרטן באוכלוסייה הכללית. במיעוט המקרים המוערך בכ5-10% מכלל החולות בסרטן שד- ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן במשפחה המתנהג ונראה כמו הורשה של מוטציה בגן בודד – הורשה מונוגנית - שהיא ברוב המקרים אוטוזומית דומיננטית. מקרים אלה מכונים סרטן שד ושחלות מורש- inherited breast (and ovarian) cancer cases. נשים השייכות למשפחות אלה הן נשים בסיכון גבוה לפתח סרטן שד ושחלות יחסית לסיכון באוכלוסייה הכללית סיכון של פי 6-7 מהסיכון באוכלוסייה הכללית לסרטן רק במבוסס על ההיסטוריה המשפחתית. הרקע הגנטי של חלק מהמקרים הללו ידוע, אך לא כל הגנים האחראיים לסרטן שד ושחלות מורש ידועים ומוכרים.

אטיולוגיה

כיום ברור שמוטציות בתאי האב בשני גנים – BRCA1 ו BRCA2 הם אחראיות לחלק נכבד מהמשפחות שבהן נצפית תבנית של סרטן מורש: כ 80% מהמשפחות שבהן יש אבחנה של סרטן שד משולב עם סרטן השחלות ועד 40% בלבד מהמשפחות שבהם יש סרטן שד מורש אך ללא ביטוי קליני של סרטן השחלות ניתן לאתר בהן מוטציות באחד משני הגנים הללו.

מוטציות בתאי האב בגנים נוספים כמו PTEN BRIP1 PALB2 P53 CHK2 תוארו גם במשפחות אחדות ברחבי העולם שבהן יש צבר של מקרי סרטן שד ושחלות אך תרומתן הכוללת להסבר לרקע המורש של סרטן שד ושחלות הוא קטן יחסית וההערכה היא שמוטציות בכל הגנים הללו גם יחד אחראיות לפחות מ 5% מכלל המשפחות שהן מוגדרות "סרטן שד ושחלות מורש".

מעצם ההגדרה של "מוטציות בתאי האב" ניתן לאתר מוטציות בגנים אלה על ידי בדיקת דם הדוגמת את הדנא המצוי בלויקוציטים וממנה ניתן לדעת האם יש או אין מוטציות בגנים אלה.

בשני הגנים BRCA1 BRCA2 תוארו למעלה מ 3000 מוטציות ושינויים גנטיים מאז 1994 ו 1995 בהתאמה (השנים בהם בודדו גנים אלה). במרבית המשפחות בעולם בהן יש רקע מורש לסרטן שד ושחלות המוטציות הן ייחודיות לכל משפחה ופזורות בכל האיזורים המקדדים של הגנים. בכמה אוכלוסיות בעולם – לדוגמא באיסלנד ובפולין מגוון המוטציות הוא מוגבל מאוד: באיסלנד קיימת מוטציה אחת עיקרית (999del5) בגן BRCA2 ובפולין אחת מ 3 מוטציות (C61G, 5382insC, 4153delA) בגן BRCA1 הן שלוש מוטציות עיקריות באוכלוסייה הפולנית הלא יהודית. דוגמא רלוונטית למציאות הישראלית- יהודית למגוון מוטציות מוגבל בגנים BRCA1 BRCA2 הם הנשים היהודיות ובעיקר האשכנזיות. במשפחות שבהן יש רקע מורש לסרטן שד ושחלולת באוכלוסייה היהודית האשכנזית ניתן לאתר אחת משלוש מוטציות בגן BRCA1 (185delAG, 5382InsC) או בגן BRCA2 (6174delT). מוטציות אלה - המכונות מוטציות עיקריות – (predominant mutations) - הן המוטציות העיקריות הנבדקות בישראל במשפחות בסיכון גבוה לסרטן שד ושחלות. ישנן בנשים יהודיות ממשפחות בסיכון גבוה עוד כמה מוטציות שכיחות פחות אך חוזרות על עצמן באוכלוסיות אתניות ספציפיות:

מוצא אתני	גן	מוטציה
עירקי אירני אפגני	BRCA1	Tyr978X
צפון אפריקאי	BRCA1	981delAT
רוסי לא יהודי	BRCA1	4153delA
בלקני	BRCA2	A1708E
תימני	BRCA2	8765delAG
אשכנזי	BRCA2	4075delGT

פרט למוטציות אלה קיימות עוד כ-90 מוטציות נוספות שתוארו אי פעם בנשים ממוצא יהודי בישראל ובעולם. לנשים ישראליות ממוצא ערבי מוסלמי או נוצרי ולנשים ממוצא דרוזי אין מוטציות שחוזרות על עצמן אך גם אצלן אותרו מוטציות ספציפיות בגנים BRCA1 BRCA2 בחלק קטן מהמשפחות בסיכון גבוה.

בשל הספקטרום המצומצם של מוטציות בגנים BRCA1 BRCA2 בקרב נשים יהודיות בישראל ניתן להעריך עד כמה נפוצות מוטציות אלה (=שלוש המוטציות העיקריות) בקרב נשים בישראל המבטאות מחלות שונות ורקע גנטי שונה.

אוכלוסייה	שיעור נשאות
סרטן שד (אשכנזים) בכל גיל	10-12%
סרטן שחלות בכל גיל
סרטן שחלות (אשכנזי)
סרטן שד ושחלות במשפחה
אוכלוסייה כללית (אשכנזים)	2.5%
אוכלוסייה כללית (עירקים)	0.5%

קליניקה

סימנים – החשד הקליני לקיום רקע מורש לסרטן שד ושחלות מבוסס על קיום כמה פאראמטרים שניתן לבררם רק על סמך נטילת אנמנזה מדוקדקת:

• שתי קרובות משפחה או יותר בדרגה ראשונה (אם ואחות, שתי אחיות) שחלו בסרטן שד בכל גיל.
• קרובת משפחה אחת או יותר בדרגת קרבה ראשונה שחלתה בסרטן שד מתחת לגיל 40 שנים.
• קרובת משפחה אחת או יותר בדרגה ראשונה שחלתה בסרטן שד דו צדדי שהראשון בהם מתחת לגיל 50 שנים.
• קרוב משפחה בדרגה ראשונה (גבר – אב או אח) שחלה בסרטן שד בכל גיל.
• שתי קרובות משפחה או יותר בדרגה שנייה (דודה, סבתא) שחלו בסרטן השד או שחלות מצד האב.
• קרובת משפחה אחת או יותר בדרגה ראשונה שחלתה בסרטן שחלות מתחת לגיל 60 שנים.
• קרובת משפחה אחת או יותר בדרגה ראשונה וקרובת משפחה אחת או יותר בדרגה שנייה או יותר שחלו בסרטן השד והשחלות, בכל גיל.
• ארבעה מקרי סרטן במשפחה או יותר מאותו צד של המשפחה שאחד מהם לפחות הוא סרטן שד.
• קיום של מוטציה ידועה בגנים BRCA1 BRCA2 אצל קרוב משפחה בדרגת קרבה ראשונה או שנייה.
• להדגשה קיום של פאראמטרים אלה אצל אישה מחייב חיפוש של קיום רקע מורש לסרטן שד ושחלה אצלה. מציאת המוטציה בגנים BRCA1 BRCA2 היא רק דרך אובייקטיבית לאישור קיום רקע מורש והערכה כמותית למחצה של רמת הסיכון אבל במידה ולא נמצאת מוטציה בגנים אלה – הערכת הסיכון לפתח סרטן, המתבצעת בהקשר של ייעוץ אונקוגנטי, מבוססת על הסיפור המשפחתי, כאמור גם אם לא אותרה מוטציה במשפחה.

המשמעות של נשאות המוטציה

• BRCA1 - לאישה שנושאת מוטציה בגן BRCA1 הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן של השחלות לאורך החיים עולה באופן משמעותי מעבר לסיכון של האוכלוסייה הכללית, אך החדירות – penetrance- איננה מלאה כלומר לא כל אישה נשאית תפתח סרטן. מחקרים רבים נכתבו ופורסמו בניסיון להעריך מהי רמת הסיכון לאורך החיים של נשאיות מוטציות בגן BRCA1 לפתח סרטן. רמת הסיכון המצוטטת משתנה ממחקר למחקר ונעה בין 50-84% לפתח סרטן שד ו20-50% לפתח סרטן שחלות (פי 7 ופי 30 יותר מהסיכון לפתח סוגי סרטן אלה באוכלוסייה הכללית, בהתאמה). ספציפית מחקרים שהתמקדו בנשים יהודיות בישראל ובארה"ב שהן נשאיות של מוטציות בגן זה ההערכה היא שהסיכון לסרטן שד עד גיל 75 שנים נע סביב 75-83% ולסרטן שחלות 45-55%. רמת הסיכון האישית תלויה בגורמים נוספים כמו מספר לידות, נטילת גלולות למניעת הריון או טיפול הורמוני חליפי, גיל הופעת מחזור, עיסוק בספורט ההיסטוריה הספציפית של סרטן וסוגיו במשפחה מיקום המוטציה בגן קיומם שינויי רצף – פולימורפיזמים - בגנים אחרים ועוד גורמים רבים המכונים באופן קולקטיבי – גורמי משני סיכון – Modifier factors. התרומה היחסית של כל אחד מגורמים אלה ושיעור השפעתם על החדירות של מוטציה בגן BRCA1 אינה ידועה עדיין.
• BRCA2 - נשאות של מוטציה בגן BRCA2 גם היא מעלה את הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות לאורך החיים באופן משמעותי מעבר לסיכון בנשים באוכלוסייה הכללית: רמת הסיכון לנשאיות לסרטן שד נעה בין 50-70% ולסרטן שחלות 11-59%. אחד ההבדלים בין סרטן המתפתח בנשאיות של מוטציות בגן BRCA2 בהשוואה לסרטן המתפתח אצל נשים נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 הוא שהסרטן מתפתח בגיל מאוחר יותר בגיל הקרוב יותר לגיל ההופעה באוכלוסייה הכללית.

בנוסף לסוגי סרטן אלה מוטציה בגן BRCA2 מעלה גם את הסיכון לפתח סוגי סרטן נוספים: סרטן לבלב סרטן קיבה סרטן דרכי מרה בשיעורים לא ברורים וההערכה היא שרמת הסיכון של נשאי מוטציה בגן BRCA2 היא עד 10% לאורך החיים (בהשוואה לסיכון של 1-2% לכל אחד מסוגי הסרטן הללו באוכלוסייה הכללית).

גם גברים יכולים להיות כמובן נשאים של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2. רמת הסיכון האישית של גבר נשא של מוטציה בגן BRCA2 עולה עד 6% לפתח סרטן שד (פי 12 מכל גבר אחד באוכלוסייה הכללית) וכן את סוגי הסרטן הנוספים: לבלב, קיבה, דרכי מרה.

הנתונים הקיימים היום אינם תומכים בכך שהמוטציות בגנים BRAC1 BRCA2 מעלים אישית את הסיכון של גברים לפתח סרטן של הערמונית או סרטן של המעי הגס.

עיקר הדחף אצל גברים לבצע את הבדיקה הגנטית הוא היכולת של גברים נשאים להעביר את המוטציה לכל אחד מצאצאיהם – בנים ובנות: הסיכון לכל אחד מהילדים של נשא הוא 50% להיות גם נשא (בהתאם למודל של הורשה אוטוזומית דומיננטית).

אבחנה

• אבחנה מעבדתית – כאמור נשאות של המוטציות ניתנת לביצוע על ידי בדיקת דם פשוטה, הפקת הדנא מתאי הדם הלבנים ובדיקה של קיום או היעדר המוטציה על ידי תבחין מעבדתי פשוט. במידת הצורך נניתן להפיק DNA מבלוק פארפין דגימת רוק או כל דגימה אחרת שניתן להפיק ממנה חומצות גרעין.
• עצם ביצוע התהליך במעבדה – תהליך ה PCR - יכול לגרום להחדרה של מוטציות בדגימה באופן אקראי ולכן חשוב לחזור על כל בדיקה לפחות פעמיים עדיף משתי דגימות דם בלתי תלויות כדי לשלול אפשרות שלך תוצאה כוזבת חיובית.
• את הבדיקה הגנטית עדיף להציע ולבצע קודם כל אצל מי שחלה בסרטן במשפחה על מנת לראות האם יש מתאם בין המוטציות הספציפיות שנבדקות בישראל לתחלואה מסרטן שד ושחלות. כמובן שמי שהוריו אינם נשאים – אינו יכול להיות נשא של מי מהמוטציות הנ"ל.
• ישנן משפחות בהן אנו נתקלים בתופעה המכונה פנוקופי - phenocopy: משפחות בהן חולת סרטן שד נבדקת ואינה נשאית אבל כל שאר החולות נמצאו נשאיות של מוטציה אחת.

טיפול

מה ניתן להציע לנשים נשאיות שלא חלו בסרטן?

סרטן שד

גילוי מוקדם של סרטן שד – התכנית לגילוי מוקדם של סרטן שד היא יעילה ואכן מאפשרת גילוי מוקדם של סוג זה של ממאירות. מה שמומלץ הוא בדיקה ידנית של השדיים על ידי רופא אחת ל-6 חודשים והדמיה של השד אחת לשנה. לנשים צעירות בדיקת ההדמיה המומלצת היא MRI של השדיים. בחלק מהמקרים מומלץ להוסיף עוד סוג של הדמיה אחרת (סונאר או ממוגרפיה) גם אחת לשנה באופן שאחת ל 6 חודשים תהיה הדמיה של השד. היעילות של גישה זו אינה מוכחת באופן מדעי חד משמעית.

ניתוחים להסרת שדיים עם או בלי שחזור- הדרך היחידה להקטנה אקטיבית של הסיכון לפתח סרטן שד היא על ידי הסרת שדיים דו צדדית עם או בלי שחזור. הגישה הזו מקטינה סיכון לפתח סרטן שד עד 90% מהסיכון העודף אך אין מניעה מושלמת. לכן גם לאחר הניתוח להסרת השדיים להקטנת סיכון מומלץ להקפיד על משטר מעקב לגילוי מוקדם של סרטן שד.

טיפול תרופתי- בשנת 1997 אושר השימוש בטמוקסיפן לנשים בסיכון גבוה בארה"ב על מנת להקטין סיכון באופן פרמקולוגי. אולם הנשים במחקר הנדון לא נבדקו לאיתור מוטציות בגנים BRCA1 BRCA2 וכיום לא מקובל להציע לאישה ללא אבחנת סרטן טיפול מונע תרופתי זה. קיימים פרסומים אחדים בספרות על ניסיונות בודדים במספר מועט שלך מקרים לטפל בטיפול תרופתי להקטנת סיכון לסרטן שד אך אין כל תכשיר נכון לעכשיו המוכח כיעיל.

סרטן שחלות

אין משטר מעקב יעיל לגילוי מוקדם של סרטן השחלות. עובדה זו יחד עם הסיכון הגבוה משמעותית לפתח סוג זה של ממאירות בנשאיות, גורמים להמלצה לבצע הסרת שחלות (וחצוצרות) מקטינת סיכון סביב גיל 35-40 שנים ולאחר תום יצירת המשפחה. אין צורך להסיר את הרחם שכן אין עלייה בסיכון לפתח סרטן של הרחם משנית למוטציות בגנים BRCA1 BRCA2. הסרת השחלות מקטינה סיכון לפתח סרטן שחלות אך יש סיכוי של 1-3% לפתח סרטן ראשוני של הצפק - Primary peritoneal carcinomatosis גם לאחר הסרת השחלות והחצוצרות.

לנשים צעירות יותר שעוד לא הגיעו לגיל שבו מומלצת הסרת השחלות, מומלץ לדבוק במשטר מעקב לגילוי מוקדם – תוך הדגשה שהוא אינו יעיל מספיק - עד הגיל בו הן מבצעות את הסרת השחלות המונעת. משטר זה כולל בדיקה ידנית על ידי גניקולוג, סונאר טראנס וגינלי ובדיקת סמן בדם CA 125 אחת ל 6 חודשים.

פרוגנוזה

• מהלך המחלה בקרב נשים נשאיות שחלו בסרטן השד והשחלות אינו גרוע יותר או טוב יותר מנשים שחלו בסוגי סרטן אלה שאינן נשאיות.
• לנשים שחלו בסרטן השד על רקע מוטציה בגן BRCA1 או BRCA2 יש אופציה (מחקרית בשלב הזה) לקבל טיפול על ידי תכשיר שבולם אנזים בשם PARP- PARP inhiobitor שמיועד כתוספת לטיםפול כמוטרפי אצל נשים עם סרטן שד גרורתי שלא מגיבות לטיפול כימי בלבד.

דגלים אדומים

כותרת אופציונאלית:

• נקודות הדורשות תשומת לב מיוחדת.
• מקרי חירום.

קישורים חיצוניים

• אתר של IARC לסטטיסטיקה של תחלואה ותמותה מסרטן בעולם
• אתר המסכם את כל המוטציות המדווחות במסדי הנתונים הציבוריים בגנים BRCA1 BRCA2

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' איתן פרידמן, פרופסור חבר בחוג לרפואה פנימית באוניברסיטת תל אביב