כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מחלה תרומבואמבולית וורידית - מניעה בחולים מאושפזים במחלקה פנימית - Venous thromboembolic disease - prevention in medical patients
| מחלה תרומבואמבולית וורידית - מניעה בחולים מאושפזים במחלקה פנימית | ||
|---|---|---|
| Venous thromboembolic disease - prevention in medical patients | ||
| יוצר הערך | ד"ר משה ורדי, ד"ר מיכל הרן
|
|
בגיליון הקודם הובאה סקירה רחבה לגבי הגישה הרווחת היום בקשר למניעת DVT בחולים המאושפזים במחלקות הפנימיות. ואכן, בשנים האחרונות אנחנו עדים לעלייה במודעות ובניסיונות להגביר את הטיפול המונע הניתן לחולים מאושפזים במחלקות פנימיות. מניעת אירועים תרומבואמבוליים הוא סמן איכות במוסדות רפואיים שונים בארץ ובעולם. ההנחיות הקליניות של איגוד רופאי החזה בארה"ב (ACCP), המתפרסמות כל מספר שנים בעיתון Chest(1), מדגישות את החשיבות בקביעת נהלים למניעת מחלה תרומבואמבולית ורידית בכל בית חולים. ההנחה העומדת בבסיס גישה זו היא שאחוז משמעותי מהאירועים התרומבואמבוליים מתרחשים בעת אישפוז במחלקות הפנימיות או זמן קצר לאחר מכן וניתנים למניעה על ידי טיפול בעת האישפוז.
יחד עם זאת, ישנן כאמור לא מעט עבודות שמראות שלמרות ההמלצות הללו, מתן הטיפול המונע הוא הרבה מתחת לרצוי, בהתאם לגורמי הסיכון של החולים (2). אחת הסיבות הניתנת לכך היא העדר מודעות בקרב הרופאים לחשיבותה של מחלה שהיא ברובה א-תסמינית, אך ללא טיפול מביאה לתחלואה ותמותה משמעותית.
ברצוננו להביא גם את הגישה הנגדית, זו הטוענת שלגבי אוכלוסיית חולים זאת יש עדיין לא מעט שאלות לא ברורות.
קיימות עדיין שאלות שהספרות הקיימת לא נתנה להן תשובה מספקת
- האם אכן ניתן למנוע תמותה כוללת, תמותה כתוצאה מאירועים תרומבואמבוליים או לפחות מניעה של אירועים תסמיניים משמעותיים, שעשויים להוביל לתחלואה ניכרת, באשפוז או לאחריו, על ידי כך שניתן טיפול מונע בחולים מאושפזים בעת אשפוזם?
- מה המחיר של הטיפול המונע המוצע? הווה אומר- האם מספר החולים שצריך לטפל בהם (NNT) גדול באופן משמעותי מאלו שנגרום להם נזק דומה או גדול יותר (NNH).
- מה המשמעות של מניעת אירוע תרומבואמבולי א-תסמיני? האם זה אכן מדד נכון למניעת אירוע תסמיני או תמותה?
- האם יש אופציות אחרות למניעה, או להקטנת התחלואה והתמותה?
- איזוהי קבוצת החולים שבה היעילות מול הנזק האפשרי היא אופטימאלית ומצדיקה טיפול זה?
מניעת תמותה כוללת או תמותה מתסחיף ריאתי, ותחלואה משנית ל-VTE
אף על פי שנמצאה יעילות משמעותית במניעת אירועים שאינם תסמיניים על ידי טיפול מונע בהפארין נמוך משקל מולקולארי (LMWH), אף לא אחד מהמחקרים הגדולים כפולי הסמיות, שנעשו עד כה ובדקו טיפול מונע כזה בחולים מאושפזים בתקופת אשפוזם, לא הראה הבדל משמעותי בתמותת החולים הכוללת או זו הקשורה לתסחיף ריאתי, בין אלו שקיבלו טיפול זה לאלו שלא קיבלו אותו. הבדל כזה לא נמצא גם במטה-אנליזה, כך שסביר כי לא ניתן להסביר זאת רק בשל מספר קטן יחסית של חולים. (5-3)
ללא ספק, מניעת תמותה מתסחיף ריאתי אצל אדם צעיר יחסית, עם מחלה אקוטית חולפת, היא משמעותית, אך באף אחד מהמחקרים אין התייחסות ספציפית לחולים אלו. גם מניעת תסחיף ריאתי אצל חולה קשיש, עם מחלות רקע רבות, שאף אחת מהן אינה מסכנת חיים בטווח הקצר, היא משמעותית, אך גם לקבוצה זו אין התייחסות ספציפית. בכל המחקרים הגדולים מיוצגת אוכלוסיה מעורבת של חולים מעל גיל 40, כאשר למעשה השכיחות של אירועים תרומבואמבוליים ובמיוחד תמותה מתסחיף ריאתי עולה באופן משמעותי מעל גיל 60, ומשם ישנה עלייה תלולה עד גיל 80 (6).
נוסף על כך, לא ברור מה המשמעות של מניעת תמותה מתסחיף ריאתי שאינה מובילה להארכת חיים משמעותית. באף אחד מהמחקרים אין התייחסות למספר שנות החיים (potential life years saved) אלא רק למספר האירועים בפועל. לשם המחשה- מה המשמעות של מניעת תסחיף ריאתי אצל חולה עם סרטן ריאות גרורתי? ללא ספק, יש מקום לדון במרחב הכולל הרפואי, האתי והחברתי, הנגזר ממניעת אירוע תרומבואמבולי אצל חולה כזה, לעומת זה הקשור במניעת אירוע דומה אצל אדם צעיר עם מחלת מעי דלקתית שאושפז בגלל דלקת ריאות חולפת.
גם ירידה בתמותה ספציפית הקשורה ישירות ל-אירועים תרומבואמבוליים לא הודגמה באופן משכנע. אף אחד מהמחקרים שנעשו עד כה, לא הראה מניעה משמעותית של תמותה מתסחיף ריאתי, אלא לכל היותר מגמה כזו, בכלל אוכלוסיית החולים. ובעיקר באלו מעל גיל 60 (ולא מעל גיל 40).7 רק מחקר אחד (ARTEMIS) הראה ירידה משמעותית בתמותה מתסחיף ריאתי ובהיארעות של תסחיף ריאתי תסמיני. חשוב לציין שגיל החולים היה מעל 60. מעבר לכך, במחקר זה לא היה שימוש בLMWH אלא במעכב ישיר של Xa, ולכן לא ברור אם מסקנותיו ישימות לטיפול פרופילאקטי ב-LMWH.(7)
במחקר היחיד עם LMWH שבו נעשו בצורה מסודרת נתיחות של החולים, לא נמצא הבדל משמעותי (שמצדיק טיפול מונע גורף) במקרי התמותה מתסחיף ריאתי8,98, 9. תוצאות אלה מעוררות שאלה לגבי תוצאות המחקרים האחרים. לא נמצא גם הבדל משמעותי בין חולים בסיכון שקיבלו טיפול מונע בתקופת האשפוז, לבין אלו שלא, מבחינת ההיארעות של אירועים תרומבואמבוליים תסמיניים.
מה ה"מחיר" של הטיפול המונע המוצע?
ללא ספק, אין מקרה זה בחזקת "לא יועיל, לא יזיק". המחיר הוא דימום משמעותי ומסכן חיים. זה מתרחש במספר קטן אך לא זניח של חולים, בהינתן שגם המניעה הושגה במספר קטן של החולים. ולכן אם ה- NNT הוא גדול, גם NNH גדול יהיה משמעותי. יש גם לזכור שבמחקרים הגדולים כגון MEDENOX לא נכללו חולים עם רמת טסיות מתחת ל100,000, הפרעות בתפקודי קרישה, יתר לחץ דם בלתי נשלט, או כל מצב אחר שנראה כצפוי להגביר סכנה לדימום על ידי הרופא שגייס את החולה (ואכן מספר החולים שגויסו היה קטן יחסית).10 וגם בקבוצה סלקטיבית זו של חולים, היו תופעות דמם משמעותיות, עד לכדי צורך בעירויי דם עקב כך.
נוסף על כך, יש לציין כי בכל המחקרים התייחסו למניעה של פקקת ורידים א-תסמינית כבעלת משמעות, אך לדימום שלא הביא לתמותה כבעל משמעות נמוכה. ההשפעה של דימום שמצריך עירוי דם, אצל חולה קשה, היא לא נטולת משמעות, גם אם לא גרמה למותו בטווח הקרוב או המיידי. ולכן אין זה מובן מאליו שפקקת ורידים א-תסמינית היא בעלת חשיבות גבוהה יותר מאשר דימום שאינו מסכן חיים באופן מידי.
לפיכך,אין כרגע עדות בספרות לכך שטיפול מונע באופן המוצע באוכלוסיית חולים זו מונע תמותה, בכלל, או תמותה קשורת אירועים תרומבואמבוליים, בפרט, לא בעת מתן הטיפול וודאי שלא לאחריו. המחיר של הטיפול (דימום מאסיבי או אפילו פטאלי) אינו חסר משמעות.
מעבר לכך, ראוי לתת את הדעת כי האשפוזים היום קצרים, ואצל רוב החולים גורמי הסיכון אינם פוחתים עם שחרורם מבית החולים. לכן, טיפול מונע בעת האשפוז בלבד הוא, ככל הנראה, בעל משמעות שולית (בניגוד לחולים כירורגים, שעוברים פרוצדורה שמגדילה את הסיכון לאירוע תרומבוטי באופן חולף בלבד). אם אכן ישנה הצדקה לטיפול מונע אצל חלק לא קטן מהחולים, עם גורמי סיכון מתמשכים, יש צורך להמשיך אותו גם מעבר לתקופת האשפוז, ולמשך זמן שנכון ליום זה טרם הוברר די צורכו.
מה המשמעות של מניעת VTE א-תסמיני? האם זה אכן מדד נכון למניעת VTE תסמיני או תמותה?
אין ספק, שיש חשיבות למניעה של אירוע תרומבוטי תסמיני, במידה והוא עשוי להביא לתחלואה משמעותית לטווח ארוך. לגבי אירוע אתסמיני אין דרך לדעת את המשמעות האמיתית של אירוע כזה בהתבסס על הנתונים הקיימים היום בספרות, מכיוון שלא ברור מהספרות איזה אחוז מהחולים יפתח אירוע תרומבוטי תסמיני או מסכן חיים ללא טיפול,אם קיים אירוע תרומבוטי אתסמיני. לא נעשה, וסביר שגם לא ייעשה, מחקר שבדק טיפול לעומת אי טיפול אצל חולים עם ממצא של אירוע אתסמיני, ושהראה הבדל בין שני המצבים. ברוב המחקרים לא מצוין בצורה ברורה מתן טיפול לחולים עם ממצא כזה. אם אכן ניתן טיפול גם לקבוצת הביקורת, הדבר עשוי לשנות את תוצאות המחקר (הפחתה משמעותית של PE בשתי הקבוצות) ולכן היה צפוי שתהיה התייחסות לכך.
באנליזה רטרוספקטיבית של נתונים ממחקר(11)PREVENT נמצאו אומנם הבדלים משמעותיים מהחינה סטטיסטית בתמותה לאחר שלושה חודשים בין חולים שפיתחו VTE אתסמיני לאלה שלא (19% לעומת 13.8%), אך גם כאן לא הוכחה סיבתיות, אלא אסוציאציה שיכולה לנבוע, למשל, מכך שחולים שנמצאה אצלם עדות לאירוע תרומבוטי תסמיני או אתסמיני, הם חולים במצב קשה יותר.
מחקר שבחן תוצאים אצל חולים עם פקקת ורידים רחיקנית דו-צדדי לעומת חד-צדדי, הראה הבדל משמעותי בפרוגנוזה בין שתי הקבוצות1211 ( 80% לעומת 67% (2 year survival. סביר להניח, או לפחות לא ניתן לשלול, שהתמותה לא נבעה מהאירוע התרומבוטי עצמו, אלא מכך שאצל חולים עם פקקת ורידים דו-צדדית הייתה שכיחות גבוהה יותר של מחלות ממאירות ואחרות. קשה לדעת אם היארעות של אירוע תרומבואמבולי באוכלוסיית החולים במחקרים, היא סמן למחלה קשה אחרת או המחלה עצמה. ומבלי לדעת זאת, לא ניתן לדעת אם מניעה תביא לשינוי בפרוגנוזה או לא.
האם יש אופציות אחרות?
אם נניח שקיימת משמעות זהה לממצא אתסמיני בדופלר ולממצא תסמיני, נכון יותר יהיה לבצע בדיקת דופלר אצל כל החולים בסיכון, ולתת טיפול במינון מלא לאלה שנמצא אצלם DVT אתסמיני (סביב כ-20%), במקום טיפול במינון מונע אצל כל החולים.
ייתכן שניתן יהיה גם להשתמש בSerial D-dimer Measurements, ולבצע בדיקת דופלר רק אצל החולים עם עלייה ברמת הבסיס. הודגמה החשיבות של סמן זה אצל חולים עם סרטן(13) כמו גם אצל חולים עם DVT בעבר להיארעות של DVTחוזר, ולכן לא מן הנמנע שתהיה לו משמעות גם באוכלוסיות אחרות של חולים. לאחרונה גם נמצא שעלייה ברמתו יכולה לנבא בצורה טובה אירוע תרומבואמבולי אצל חולים לאחר ניתוח עמוד שדרה (14).
לא ברור שיש סיכון במתן טיפול רק לחולים שהוכח אצלם VTE. מחקר שנעשה על נשים בהריון עם VTE בעבר, הראה שאי מתן טיפול מונע במהלך ההיריון, יחד עם מעקב דופלר אחרי הופעת תסמינים ומתן טיפול בהתאם, הוא בטוח במידה מספקת (6% בלבד פיתחו VTE חוזר, כולן טופלו ללא כל סיבוכים) (15). אמנם מדובר באוכלוסיה צעירה ובריאה, אך בהחלט מוגדרת כקבוצת סיכון משמעותית.
נוסף על כך, שימוש באמצעים מכניים יעילים, שמגבירים את זרימת הדם ברגליים, הוכח כאפקטיבי במניעת (DVT (16,17. ייתכן מאוד שאצל חולים שאינם משותקים, ניתן לבצע תרגילים דומים לאלו שמומלצים היום על ידי חברות התעופה. מושקעים היום משאבים כדי למצוא תרגילים שנותנים את התועלת הגדולה ביותר. מדובר בשיקולים פיזיקאליים וראולוגיים שניתנים לצפייה ומדידה.
מה קבוצת החולים האופטימאלית שבה היחס יעילות מול נזק אפשרי מצדיק טיפול זה?
כאמור, במחקרים הקיימים למניעת DVT ההתייחסות היא לאוכלוסייה הטרוגנית מאוד של חולים, וגם מה שנבדק היה VTE אתסמיני.
לפיכך, יש להשקיע מאמץ ניכר במציאת סולם הערכה קלינית ראוי ומתוקף שיבדיל באופן מובהק אוכלוסיות שבהן הסיכון לפתח VTE בעת האשפוז הוא משמעותי, מאוכלוסיות שבהן הסיכון הוא נמוך או בינוני בלבד, תוך שימת דגש על תוצאים בעלי משמעות קלינית מוכחת (VTE תסמיני או תמותה) והתייחסות לסיכון לדמם. אכן, לאחרונה נעשים צעדים בכיוון זה (18). כמו מחקר שבדק את שכיחות האירועים התרומבואמבוליים התסמינים אצל חולים מאושפזים בדרגות הסיכון השונות לפי סולם שנקבע על ידי הכותבים. ההשוואה נעשתה בין חולים שקיבלו טיפול מונע לאלו שלא קיבלו טיפול כזה. מחקר זה הראה שרק 40% מהחולים שהיו צריכים לקבל טיפול, אכן קיבלו אותו, והיה הבדל משמעותי בין שתי הקבוצות. עם זאת, במחקר זה היו מספר בעיות, שכן לא הייתה התייחסות לסיבות בשלן לא ניתן הטיפול לחולים עם גורמי סיכון משמעותיים (גיל מבוגר, מחלת סרטן פעילה, זיהום קשה), וגם למרות שלגיל מבוגר מ-70 ניתן משקל נמוך בסולם, הרוב המכריע של החולים שהיה להם אירוע תרומבואמבולי היו מבוגר מגיל 70 (ולא 40), ו/או עם מחלת סרטן פעילה. דרושים מחקרים נוספים מסוג זה כדי להגיע למסקנות ברורות יותר לגבי אוכלוסיית החולים שבה היחס יעילות מול סיכון יהיה משמעותי ויצדיק טיפול זה.
סיכום
לא הוכח כי טיפול מונע ב LMWH מוריד בצורה משמעותית, את התמותה באופן כללי, או התמותה מ-VTE בחולים מאושפזים, הרתוקים למיטתם. לא הוכח גם שהוא מוריד בצורה משמעותית את ההיארעות של אירועי VTE תסמיניים. ההנחה ש VTE א-תסמיני הוא משמעותי מבחינה קלינית, היא ספקולטיבית ודורשת הוכחה, וודאי אינה מצדיקה טיפול גורף במספר כה גדול של חולים.
ייתכן שבחירה מוגדרת יותר של החולים הייתה מראה הבדל משמעותי יותר, שכן בקבוצת החולים שנבחרה מדובר באירועים ששכיחותם נמוכה יחסית, גם בקבוצת הביקורת, ולכן לא נמצא הבדל משמעותי בין קבוצות החולים. רמז לכך נמצא במחקר אחד שבחר חולים יותר מבוגרים (מעל גיל 60), שהראה תוצאות יותר משמעותיות, אך ייתכן שגם סוג התכשיר היה יותר יעיל בטיפול מונע במינון נמוך יחסית.
הטיפול המונע כרוך במחיר של דימומים, במחקר MEDENOX לדוגמא היו שבעה מקרים של דמם משמעותי, אחד מהם פטאלי בקבוצת הטיפול, לעומת ארבעה בקבוצת הביקורת, כאשר יש לזכור שבקבוצת הטיפול לא היו חולים עם תרומבוציטופניה משמעותית. 5 הבדל זה הוא משמעותי אם מסתכלים על כך שנמנענו שני מקרים של PE תסמיני, לא פטאלי. ומקרה אחד של DVT תסמיני. כך שה-NNH והNNT- כמעט זהים. חולים בקבוצת סיכון גבוהה יותר ל-VTE הם בדרך כלל גם בסיכון גבוה יותר לדמם משמעותי ולכן לא ברור שבחירה מצומצמת יותר של החולים הייתה משנה את היחס הזה.
קרוב לוודאי שניתן גם לשפר את יכולת האבחון של VTE בחולים פנימיים מאושפזים, על ידי ערנות גבוהה יותר של הצוות המטפל לסימפטומים לא אופייניים, וביצוע בדיקות הדמיה מתאימות בכל מקרה של ספק. צריך להיות מודעים גם לכך שייתכן גם שמתן טיפול מונע עשוי להפחית את הערנות הקלינית ואת הטיפול התומך, וייתן false reassurance לצוות המטפל, ולעיתים גם למטופל עצמו.
יש לשאוף ככל שניתן לשפר את הניידות של החולים. ייתכן שהגברת המודעות של החולים, וביצוע תרגילי רגליים, גם אצל חולה המרותק למיטה, יפחית את הסיכון הנובע מאימוביליזציה בצורה משמעותית. מה שיגביל את הצורך במתן טיפול פרופילאקטי רק לחולים המשותקים לחלוטין, או כאלה שאינם מסוגלים לשתף פעולה. מעבר לכך, למרות שלפי כל המחקרים כ-1% מהחולים המאושפזים צפוי לסבול מתסחיף ריאתי תסמיני, שבחלק מהמקרים אף יוביל לתמותה או יתגלה לאחר המוות1917, וזה מספר משמעותי, המודעות לבעיה זו קטנה באופן מפתיע אצל רופאים במחלקות פנימיות בכל בתי החולים בעולם. הסיבה הסבירה ביותר לכך, היא שמדובר ברוב המכריע של המקרים בתמותה אצל חולים שמותם היה בכל מקרה צפוי, עקב מחלתם היסודית, ולכן סביר להניח שגם במצב האידיאלי בו נצליח למנוע את כל מקרי ה- PE בחולים מאושפזים, לא נביא לשינוי משמעותי בתוחלת החיים של אוכלוסיית חולים זו, על ידי ההתערבות המוצעת.
יש לזכור שבחולים עם acute MI או paralytic stroke או חולים שמונשמים לתקופה משמעותית בטיפול נמרץ, ישנה שכיחות גבוהה מאוד של אירועים תרומבואמבוליים, וקבוצת חולים זו לא נכללה במחקרים שצוינו, משום שזה נחשב לא אתי לתת לחולים כאלה טיפול בפלסבו. ייתכן וישנן קבוצות נוספות של חולים בהן יש מקום לטיפול פרופילאקטי בשל היארעות גבוהה של VTE מחד ומחלה חריפה שאינה גורמת בעצמה לתמותה ויש בה סיכוי משמעותי להחלמה מאידך. ייתכן שמחקרים יותר ממוקדים ייתנו תשובות יותר ברורות לגבי אופן בחירת החולים, אך בינתיים עלינו להיזהר ממתן טיפול מונע גורף בחולה הפנימי. לנקוט משנה זהירות. שכן, לגבי אוכלוסיית חולים זו, יש עדיין יותר שאלות מתשובות.
ביבליוגרפיה
- Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:381-453
- Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): A multinational cross-sectional study. Lancet 2008;371:387-394
- Alikhan R, Cohen AT. Heparin for the prevention of venous thromboembolism in general medical patients (excluding stroke and myocardial infarction). Cochrane Database Syst Rev 2009:CD003747
- Leizorovicz A, Simonneau G, Decousus H, et al. Comparison of efficacy and safety of low molecular weight heparins and unfractionated heparin in initial treatment of deep venous thrombosis: a meta-analysis. BMJ 1994;309:299-304
- Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. NEJM 1999;341:793-800
- Soskolne CL, Wong AW, Lilienfeld DE. Trends in pulmonary embolism death rates for Canada and the United States 1962-87. CMAJ 1990;321:142-144
- Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006;332:325-329
- Bergmann JF, Caulin C. Heparin prophylaxis in bedridden patients. Lancet 1996;348:205-206
- Mahe I, Bergmann JF, d'Azemar P, et al. Lack of effect of a low-molecular-weight heparin (nadroparin) on mortality in bedridden medical in-patients: a prospective randomised double-blind study. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:347-351
- Vatikus. Mortality rates and risk factors for asymptomatic deep vein thrombosis in medical patients Thrombosis and Haemostasis 2005;93:76-79
- Seinturier C, Bosson JL, Colonna M, et al. Site and clinical outcome of deep vein thrombosis of the lower limbs: an epidemiological study. J Thromb Haemost 2005;3:1362-1367
- Ay C, Dunkler D, Marosi C, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116:5377-5382
- Yoshiiwa T, iyazaki M, Takita C, et al. Analysis of Measured D-dimer Levels for Detection of Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism After Spinal Surgery. J Spinal Disord Tech 2010. Epub Ahead of Print.
- Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, et al. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. NEJM 2000;343:1439-1444
- Hitos K, Cannon M, Cannon S, et al. Effect of leg exercises on popliteal venous blood flow during prolonged immobility of seated subjects: implications for prevention of travel-related deep vein thrombosis. J Thromb Haemost 2007;5:1890-1895
- Kahn SR, Azoulay L, Hirsch A, et al. Effect of graduated elastic compression stockings on leg symptoms and signs during exercise in patients with deep venous thrombosis: a randomized cross-over trial. J Thromb Haemost 2003;1:494-499
- Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995;108:978-981
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר משה ורדי, ד"ר מיכל הרן