3-מתיל חומצה גלוטקונית - 3methyl glutaconic acid

חומצה 3 מתיל-גלוטקונית – 3methyl glutaconic acid

כינויים נוספים: 3-MGA. מעבדה: כימיה בשתן. תחום: מפגעים גנטיים עם הצטברות של חומצות אורגניות המתבטאת בפגיעה במערכת העצבים ובפגיעה גופנית מגוונת. יחידות מדידה: mmol/mol creatinine. טווח ערכים תקין (בשתן): גיל 0-2 שנים-5.6-14.3; גיל 3-10 שנים-1.8-4.2; מבוגרים-1.3-2.6. יוצר הערך: פרופ' בן-עמי סלע.

בסיס פיזיולוגי

3-מתיל גלוטקוניק אצידוריה:

חומצה 3-מתיל גלוטקונית היא חומצה אורגנית דו-קרבוקסילית מסועפת, המהווה תוצר ביניים במטבוליזם של לאוצין. בתהליך חמצון של לאוצין במיטוכונדריה יכול להיווצר תוצר ביניים דוגמת 3Methylglutaconyl-CoA, ובחסר המאוד נדיר של האנזים 3hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA lyase, יכולה 3methylglutaconic acid (להלן 3MGA) גם כן להצטבר בדם ובשתן. כלומר הפרשה מוגברת של החומצה האחרונה בשתן, אינה בלעדית לתסמונת הידועה כ-3-methylglutaconic aciduria (להלןMGA ) המסתברת כשכיחה בעיקר ביהודים ממוצא עיראקי, אם כי מקרים של תסמונת זו זוהו גם באזור Saguenay-Lac-Saint-Jean במרכז חבל Québec, בקנדה. תסמונת זו כוללת 5 סוגים בהם יש ליקוי מיטוכונדריאלי ופגיעה ביצירת אנרגיה, כאשר המסלול הביוכימי הפגום, מביא להצטברות והפרשה ניכרת בשתן של 2 מטבוליטים עיקריים, 3methylglutaconic acid ,3-methylglutaric acid . כיום ידועים חמישה סוגים של MGA שסימונם בהתאם, Type I עד Type V :

Type I:

הגן AUH הממוקם על כרומוזום 9 מקודד ליצירת האנזים 3methylglutaconyl-CoA hydratase הקשור למטבוליזם של חומצת אמינו לאוצין. בשעת יצירת האנרגיה במיטוכונדריון, לאוצין עובר חילוף חומרים פעיל, כאשר מוטציה הגורמת לחסר של האנזים האחרון, מביאה להצטברות בשתן של 3MGA, וכן של 3methylglutaric acid ו-3hydroxyisovaleric acid בריכוזים הגבוהים ביותר בהשוואה לארבעת הסוגים האחרים של תסמונת זו. מדובר במחלה אוטוזומלית רצסיבית מתבטאת בהפרעה נוירולוגית קלה הכוללת בעיקר עיכוב בהתפתחות שפתית והפרעה בדיבור. סוג זה נדיר ביותר ותוארו עד כה בספרות מספר עשרות מקרים בלבד. המאפיינים של 3MGA type I הם עיכוב והפרעה בדיבור, עיכוב בהתפתחות מנטאלית כמו גם מוטורית, חמצת מטבולית, דיסטוניה, התכווצויות שרירים וחולשת גפיים (spastic quadriparesis). יש מקרים של Type 1 עם הופעת חמצת על רקע עודף HCl, המתבטאת ברפלוקס גסטרו-אזופגאלי, ונגעים במוחון. ב-Type 1 מבחינים בהופעה הדרגתית איטית של נגעים בחומר הלבן (leukoencephalopathy) שבאה לביטוי קלינית בשנות העשרה או בבגרות. לא ברור האם טיפול משלים בקרניטין או מעבר לדיאטה דלת לאוצין מקנים יתרון קליני.

Type II:

הגן הרלוונטי TAZ ממוקם על כרומוזום X באתר Xq28. מוטציות בגן TAZ גורמות לתסמונת Barth. גן זה מקודד ליצירת חלבון הידוע כ-tafazzin, חלבון המשחק תפקיד מרכזי בשמירה על רמות תקינות של cardiolipin הממוקם בממברנה הפנימית של המיטוכונדריון. חסר של tafazzin גורם לאי-סדירות במבנה ובתפקוד של המיטוכונדריה, מה שמוביל ל-dilated cardiomyopathy, להדבקות חוזרות ונשנות כתוצאה מ-neutropenia, לבעיות שלד, לחולשת שרירי תנועה (skeletal myopathy) ועיכוב בגדילה ולקומה נמוכה. תסמונת Barth עוברת בהורשה רצסיבית בתלות בכרומוזום X, ושכיחותה היא בערך מקרה אחד לכל 200 אלף גברים.

Type III:

סוג זה ידוע של MGA ידוע כתסמונת Costeff, מחלה אוטוזומלית רצסיבית, שתוארה לראשונה בשנת 1989 בבית לוינשטין ע"י חנן קוסטף. תסמונת זו מתאפיינת בעיקר בניוון דו-צדדי של עצב הראייה, פאראפלגיה קשחת (ספסטית), אטקסיה צרבלארית, choreoathetosis, וניסטגמוס. בעיות נוספות של מערכת העצבים מופיעות, כגון שמירה על יציבה, ירידה בטונוס השרירי, הופעה של תנועות כוראטיות קלות בשנים הראשונות, המלוות ליקויים במוטוריקה עדינה, כמו גם דעיכה בתפקוד קוגניטיבי. השכיחות של תסמונת קוסטף היא מקרה אחד לכל 10,000 יילודים באוכלוסייה יהודית ממוצא עיראקי, ונדירה ביותר באוכלוסיות אחרות.

בסוף שנות ה-80 טיפל קוסטף בילדה בת 3 עם התפתחות מוטורית איטית, הליכה בלתי יציבה ובעיה במיקוד המבט. הילדה ללא דיסמורפייה, אך עם חולשת נוירון מוטורי עליון בגפיים התחתונות, מלווה בטונוס שרירים מוגבר וסימנים פיראמידיים סימטריים. בדיקת קרקעית עיניים הראתה חיוורון עצבי הראיה, וכן שיש עוד אחות צעירה יותר עם חשד לסממנים דומים. בחושיו המחודדים החל קוסטף בשיתוף פעולה עם פרופ' נתן גדות לאיתור ילדים בני העדה העיראקית עם ניוון עצבי הראייה, ואכן בכל אלה שנבדקו נמצאה ראיית צבעים לקויה, ברובם תנועות לא-רצוניות בסגנון chorea, הפרעות יציבה ואיטיות מוטורית. ב-80% מהמקרים נצפתה ספסטיות בגפיים והחזרים גידיים וסימנים צרבלאריים קלים, בכמחצית מהמקרים פיגור שכלי גבולי, ובשליש מהם פיגור שכלי קל, אם כי בשליש אחר מהמקרים נמצאה יכולת שכלית תקינה.

הבסיס הגנטי-ביוכימי:

בשנת 2001, זוהה הגן האחראי לתסמונת, OPA3, ע"י אניקסטר ואל-פלג. המחלה נגרמת עקב מוטציה בגן OPA3 שמופה על ידי Linkage analysis לכרומוזום 19q13.2-19q13.3. שם הגן OPA3 נובע מקבוצת מפגעים בהם יש ניוון בעצב הראייה וחסכים נוספים (Optic Atrophy Plus syndromes). גן זה מקודד ליצירת חחלבון OPA3 שניתן למצוא במיטוכונדריה, ויש סבורים שתאים עם חלבון OPA3 פגום חשופים יותר לתהליכי אפופטוזיס. העובדה שיש ביטוי נרחב של mRNA של OPA3 בקליפת המוח, במדולה, בצרבלום ובאונות הקדמיות נמצאת במתאם עם הביטוי הקליני של ספסטיות ואטקסיה בחולים עם תסמונת קוסטף. מעניין לציין שכאשר הושרתה מוטציה זו בעכברים, התפתח בהם ניוון מתקדם של עצבי הראיה, ספסטיות בגפיים, סממנים אקסטראפירמידיים, אטקסיה ותמותה מוקדמת מהרגיל.

העלייה הניכרת בהפרשת 3MGA קשורה לפגם בשרשרת החמצון המיטוכונדריאלית. במסלול המטבולי הקשור למפגע זה מעורב ה-mevalonate shunt שיוצר 3methylglutaconyl-CoA מחומצה מוואלונית, דרך תוצר הביניים dimethylallyl Pyrophosphate.

מוטציה זו שאחראית למחלה בקרב כל החולים היהודים ממוצא עיראקי, נגרמת משחלוף בסיס G→C באינטרון 1. עד כה פורסמו רק שני מקרים נוספים של תסמונת קוסטף בחולים שאינם ממוצא יהודי-עיראקי, אך אצלם זוהו מוטציות אחרות בגן זה. שכיחות הנשאות המשוערת לגן זה בקרב יהודים יוצאי עיראק נמצאה במדגם אחד כ-1:10, אם כי עד כה אובחנו רק כ-40 ישראלים עם תסמונת זו. ייתכן שהמספר הנמוך בהרבה מהמשוער הזה של תסמונת קוסטף, נובע מנישואים בין-עדתיים או ממקרים שלא אובחנו.

תסמונת קוסטף מראה דמיון לתסמונת Behr שתוארה לראשונה בשנת 1909, שהיא מחלה אוטוזומאלית רצסיבית המתבטאת באטרופיה אופטית מילדות וניוון ספינו-צרבלארי עם ataxia, ספסטיות, פיגור שכלי, פגיעה במסילות אחוריות של חוט השדרה ונוירופתיה היקפית, כאשר סממנים אלה מתקדמים באיטיות. קשה להבדיל בין הלוקים בשתי תסמונות אלו על סמך התמונה הקלינית, אך בתסמונת Behr אין הפרשת 3MGA מוגברת בשתן.

התמונה הקלינית של תסמונת קוסטף:

קיימת שונות בולטת בתסמיני המחלה המוקדמים אפילו בבני אותה משפחה, כאשר בחלק מהמקרים הביטוי הוא יותר מוטורי, ואילו באחרים מתגלה בתחילה איחור בהתבטאות שפתית. בשלב מוקדם יחסית מתגלה קושי במעקב עיני ותחילת ליקויי ראייה, ואמנם יש מקרים בהם אטרופיה אופטית בגיל הנמוך משנה אחת. במקרים אחרים הראייה תקינה בגיל 2-3 שנים, והליקוי מתחיל להתבטא בהמשך. יש מקרים בו בגיל חודשים אחדים מופיע ניסטגמוס אופקי, בחלקם מופיעה פזילה ובחלק מהמקרים אפרקסיה של מבט. בשני העשורים הראשונים ליקוי הראייה מתקדם באיטיות, אך בהמשך הוא מחמיר ופוגע בתפקוד. כ-70% מבין הלוקים בתסמונת קוסטף מעל גיל 22 שנה לוקים בעיוורון.

החמרת הליקויים המוטוריים איטית מאוד עם השנים, כאשר הפרעת התנועה הכוראטית מחמירה רק מעט ומתבטאת בעיקר בפנים ובצוואר. תמונה של טטראפרזיס ספסטית, בעיקר ברגליים ואטקסיה טרונקלית הופכת בולטת יותר בהיבט הנוירולוגי. לא ידוע על פגיעה בעצבים היקפיים או בנוירון מוטורי תחתון כחלק מתסמונת קוסטף. מחלה אפילפטית אינה אופיינית לתסמונת קוסטף, ואין ביטוי של הפרעות פסכיאטריות או התנהגותיות ספציפיות. לא ידוע על הפרעות סיסטמיות כחלק מתסמונת זו, כגון הפרעות אנדוקריניות, הפרעות שלדיות או פגיעה קרדיאלית.

Type IV:

סוג זה של 3methylglutaconic aciduria הוא הפחות מוגדר וברור אם כי חלק מהתסמינים שלו משתנים וחופפים את אלה בסוגי התסמונת I עד III אם כי בדרגת חומרה פחותה. שכיחות סוג IV אינה ידועה, וההנחה שההורשה שלה היא אוטוזומלית רצסיבית. סוג זה דווח בעיקר באוכלוסיות מאוד מצומצמות בקנדה ובמערב התיכון בארה"ב של Hutterites, כת נוצרים המתגוררת בבידוד מהאוכלוסייה הכללית בסגנון האמיש בפנסילבניה. סוג IV הוא בעל ביטוי נוירולוגי הטרוגני בשנות החיים הראשונות. קרדיומיופתיה שכיחה, ובחלקם קיימת מיקרוצפליה, retinitis pigmentosa, יְרוֹד, וחמצת לקטית התקפית או קבועה.

Type V:

מוטציות בגן DNAJC19 הממוקם בכרומוזום 3 (אתר 3q26.3) גורמות ל- 3-מתילגלוטקונית אצידוריה סוג V המועברת בהורשה אוטוזומאלית-רצסיבית. גן זה מקודד לחלבון DNAJC19 הממוקם במיטוכונדריה של שריר הלב, ומיחסים לו תפקיד של העברת חלבונים אל תוך המיטוכונדריה, כמו תפקיד ב-assembly או disassembly של חלבונים במיטוכונדריה.

Type V מתאפיין ב-DCMA או dilated cardiomyopathy with ataxia, שמאובחן עוד לפני גיל 3 שנים. קרדיומיופתיה זו מלווה על ידי פגמים הולכתיים של הלב (מקטע ST מוארך), שיגשון (אטקסיה צרבראלית), ואי יצירת אשכים והפרשת 3MGA מרובה בשתן. נכון להיום, כל המקרים של DCMA אובחנו בפרטים מאוכלוסיית Dariusleut Hutterite בקוויבק ובצפון מערב ארה"ב. פיגור בשגשוג, פיגור מוטורי ומקרים של אשכים טמירים (cryptorchidism) עד מקרים חמורים של perineal hypospadias, הם מהתסמינים היותר שכיחים.

תסמינים נוספים ב-Type V כוללים ניוון עצב הראייה, אנמיה מיקרוציטית נורמוכרומית, עלייה מתונה באנזימי הכבד עם נטייה לכבד שומני, וחסכים אינטלקטואליים גבוליים עד מתונים. ל-Type V יש מאפיינים קליניים חופפים לסוגים האחרים של התסמונת. מחקר קליני שנערך ב-18 מטופלים עם DCMA, נמצא שמעל 70% מתוכם נפטרו אן מכשל לב או מדום לב בגיל צעיר יחסית.

הוראות לביצוע הבדיקה

יש ליטול דגימת שתן אקראית, תוך העדפה של דגימת בוקר שנייה. הבדיקה מתבצעת בשיטתstable isotope dilution gas chromatography-mass spectrometry (GC/MS). את השתן יש לשמור בהקפאה עד ביצוע המדידה, ללא הוספת חומר משמר.