כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק אלרגיה לתרופות - המלצות האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית - Drug allergy - Israel association of allergy and clinical immunology guidelines
 | ||
|---|---|---|
| אלרגיה לתרופות - המלצות האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית | ||
| [[File:|250px]]Property "Image page" (as page type) with input value "File:" contains invalid characters or is incomplete and therefore can cause unexpected results during a query or annotation process. | ||
| הוועדה המקצועית | האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית | |
| עריכה | ננסי אגמון-לוין, יובל טל, ארנון ברוידס, אילן אשר, אלון הרשקו, טלי שטאובר, רונית קונפינו-כהן | |
| תחום | אלרגיה ואימונולוגיה | |
| קישור | באתר ההסתדרות הרפואית בישראל | |
| תאריך פרסום | 2013 | |
| הנחיות קליניות מתפרסמות ככלי עזר לרופא/ה ואינן באות במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון | ||
המלצות אלה נוסחו על ידי ועדת התרופות של האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, ואושרו לפרסום לאחר סקירה של חמישה מבכירי האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית:
- פרופ' אילן דלאל, המרכז הרפואי וולפסון, חולון.
- פרופ' מאיר שליט, המרכז הרפואי הדסה עין כרם ירושלים.
- פרופ' שמואל קיויתי, המרכז הרפואי סורסקי, תל אביב.
- ד"ר שי כהן, המרכז הרפואי כרמל, חיפה.
- ד"ר אהרון קסל, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה.
תקציר
רגישויות יתר מהוות חלק קטן מבין התגובות הבלתי רצויות לתרופות, ומתאפיינות בתגובה בלתי צפויה, הנגרמת כתוצאה משפעול מערכת החיסון, ואשר אינה תלויה בפעילות הפרמקולוגית של התרופה. תגובות פסאודו-אלרגיות או אנפילקטואידיות הוכללו אף הן כחלק מתגובות רגישות יתר לתרופות בשנים האחרונות. כיום ניתן להעריך ולקבוע עבור מרבית המטופלים האם אכן קיימת רגישות לתרופה מסוימת והאם יוכל המטופל ליטול תרופה חשודה ו/או תרופות הדומות לה באופן מבני. אבחון זה כרוך בהערכה קלינית וביצוע תבחינים סגוליים ו/או תבחיני תגר ומבוצע במירפאה לאלרגיה. לדוגמה, מרבית החולים המדווחים על תגובת רגישות יתר לפניצילין יוכלו לקבל טיפול בתרופה זו לאחר בירור אלרגי מקיף, בעוד שהימנעות מטיפול בפניצילינים על סמך דיווח בלבד מובילה לטיפול בתרופות חלופיות, שהן לעיתים יקרות יותר ויעילות פחות. עבור חולים שנמצא כי הם רגישים לתרופה מסוימת, אך זו נחוצה להם, ניתן לבצע הליך הכנה לפני מתן הטיפול (פרמדיקציה) או הליך של אבטול הרגישות (דסנסיטיזציה), המאפשר השראת סבילות זמנית לטיפול.
השכיחות הגבוהה ביותר של תגובות רגישות יתר מתוארת לאחר חשיפה לתרופות אנטיביוטיות ממשפחת הביתא לקטמים, תכשירים המשמשים לדימות (חומרי ניגוד) ותרופות ממשפחת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים. בסקירה זו, מוגשות המלצות האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית לאבחון וטיפול בחולים החשודים כלוקים ברגישות יתר לסוגי אנטיביוטיקה ממשפחת הביתא לקטמים ולחומרי ניגוד המשמשים לדימות. ההמלצות הנוגעות לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים יתפרסמו במקביל להמלצות המובאות כאן באתר ההסתדרות הרפואית בישראל.
הקדמה
תגובות בלתי רצויות לתרופות מתועדות בכ־25% מהמטופלים בקהילה ובכ־10%-20% מהחולים המאושפזים בבתי החולים [1]. ביניהן, התגובות המוגדרות כתגובות רגישות יתר לתרופה מהוות חלק קטן, והן אותן תגובות בלתי צפויות שאינן תלויות בפעילות הפרמקולוגית של התרופה. לפני למעלה מעשור הגדיר הארגון העולמי לאלרגיה (World Allergy Organization) את הסיווג (קלסיפיקציה) המקובל עד היום לרגישות יתר לתרופות. על פי הגדרה זו, רגישות יתר לתרופה כרוכה בהופעת תסמינים אובייקטיבים, הנשנים בחשיפה נשנית למינון המקובל אשר נסבל על ידי מטופל "נורמאלי", שאינו לוקה ברגישות יתר [2].
מספר מנגנונים עלולים להוביל לתגובת רגישות יתר, וכאשר מנגנון זה כרוך בשפעול מערכת החיסון תוגדר התגובה לתרופה כתגובה אלרגית [2]. המנגנונים האימונולוגיים העומדים בבסיס התגובות האלרגיות לתרופות מתווכים על ידי נוגדנים, תאי מערכת החיסון, מערכת המשלים או שילוב ביניהם. לדוגמה, תגובות אלרגיות "קלאסיות" מתווכות על ידי 1gE ומופיעות לרוב לאחר חשיפה קודמת לתרופה זהה או דומה. תגובות אלרגיות "לא־קלאסיות" מתווכות על ידי נוגדנים אחרים (1gM 1gG), מרכיבי מערכת המשלים או לימפוציטים מסוג T, והן עלולות להופיע ללא חשיפה קודמת לתרופה (תרשים 1).
בנוסף, קיימות תגובות רגישות יתר לתרופות שאינן מתווכות על ידי מערכת החיסון, אם כי הביטוי הקליני שלהן עלול להיות זהה לתגובות האלרגיות (כמו חרלת, אנגיואדמה, חסימת דרכי הנשימה ועד תגובה אנפילקטואידית). תגובות אלה, אשר אינן מתווכות על ידי מערכת החיסון, יכולות להופיע גם בחשיפה הראשונה לתרופה. לדוגמא התגובה ה"אנפילקטואידית" המופיעה לאחר נטילת תרופות מקבוצת NSAID כתוצאה מחסימה ברירנית (סלקטיבית) של אנזים הציקלואוקסיגנזה, או תגובה "אנפילקטואידית" המופיעה לאחר חשיפה לחומרי ניגוד ואופיאטים עקב גירוי ישיר של תאי פיטום [3].
כיום, ניתן להעריך ולקבוע עבור מרבית המטופלים לגביהם הועלה חשד כי הם רגישים לתרופה, האם אכן קיימת רגישות לתרופה והאם יוכל המטופל ליטול את התרופה החשודה ו/או תרופות דומות מבנית. אבחון זה מבוצע במירפאה לאלרגיה, וכרוך בהערכה קלינית וביצוע תבחינים סגוליים ו/או בתבחיני תגר מתאימים. בעוד שהתבחינים נועדו לבחון רגישות לתרופה החשודה, תבחיני התגר מבוצעים כדי לאשש שאין זו תגובה אלרגית או כדי למצוא חלופה מתאימה, ובהם ניתנת התרופה החשודה באופן מדורג תחת השגחה מתאימה. עבור חולים אשר לגביהם לא ניתן לקבוע האם קיימת רגישות יתר לתרופה, או שנמצא כי הם רגישים לתרופה אך הטיפול בה נחוץ להם, ניתן לבצע הליך הכנה לפני מתן הטיפול (פרמדיקציה) או הליך של דסנסיטיזציה המאפשר השראת סבילות זמנית לטיפול.
תגובות רגישות יתר לתרופות דווחו עבור מרבית התרופות הנמצאות בטיפול כיום, כולל מרבית האנטיביוטיקות, התרופות הכימותרפיות, נוגדי כאב, תרופות ביולוגיות, תרופות הרדמה ועוד. השכיחות הגבוהה ביותר של תגובות רגישות יתר מדווחת לאחר חשיפה לתרופות אנטיביוטיות ממשפחת הביתא לקטמים, תכשירים המשמשים לדימות (חומרי ניגוד) ותרופות ממשפחת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים.
לכן, מונתה ועדה מטעם האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, אשר סקרה את הספרות וניסחה את ההמלצות לאבחון וטיפול בחולים הלוקים ברגישות יתר לתרופות הללו. המלצות הוועדה הנוגעות לתרופות ממשפחת הביתא לקטמים ולתכשירי חומרי ניגוד מובאות להלן, ואילו ההמלצות הנוגעות לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים יתפרסמו במקביל להמלצות המובאות כאן, כ-"הנחיה קלינית".
אבחון וטיפול בחולה שעלה חשד כי הוא רגיש לפניצילין
פניצילין היא אנטיביוטיקה ממשפחת הביתא לקטמים, הכוללת פניצילינים טבעיים, פניצילינים חצי־סינתטיים, צפלוספורינים וקרבפנמים [3]. פניצילינים הם תרופת הבחירה לזיהומים חיידקיים נפוצים כמו דלקת גרון סטרפטוקוקית וזיהומי עור על ידי סטרפטוקוקים וסטפילוקוקים. תרופות אלו הן גם המועדפות לטיפול בזיהומים מסכני חיים ואלח דם הנגרמים על ידי החיידקים הללו. פניצילינים מומלצים לטיפול במצבים אלה בגלל יעילותם הגבוהה, חדירותם לרקמות השונות ועמידות נמוכה של חלק מהמזהמים. רגישות לתרופות ממשפחה זו יכולה להתבטא באופנים שונים: מתיפרחת קלה, המשך בתגובה מסכנת חיים וכלה בתמותה.
אבחנה משוערת של אלרגיה לפניצילין שכיחה יחסית, ומדווחת על ידי 10%-1% מהאוכלוסייה. עם זאת, במחקרים רבים נמצא כי מדובר באבחון יתר, ובירור אלרגולוגי יאשש רגישות לפניצילין רק ב־-20% % מכלל הנבדקים שדיווחו כי הם "רגישים לפניצילין" [3] , [4] , [5] , [6]. מרבית החולים נושאים את האבחנה של "אלרגיה לפניצילין" בעקבות הופעתה של תיפרחת בעור בלבד [6], כאשר האבחנה המשוערת נעשתה על ידי רופא מטפל ללא השלמת אבחון אלרגי, אשר היה מבטל אבחנה משוערת זו במרבית הנבדקים. האבחנה המשוערת של "אלרגיה לפניצילין" גוררת לרוב הימנעות מטיפול בכל התרופות ממשפחת הביתא־לקטמים ורישום אנטיביוטיקות ממשפחות אחרות. מאחר שפניצילינים הם תרופת הבחירה לזיהומים רבים, משמעות הרישום של חלופות היא לעיתים טיפול פחות יעיל בצורה משמעותית ותרופות שעלותן גבוהה יותר.
בעבודה שנערכה לאחרונה בישראל נמצא, כי מקרב 166 ילדים המתגוררים בנגב והוגדרו כ"אלרגים לפניצילינים או לביתא לקטמים אחרים", רק 12 ילדים אובחנו כלוקים ברגישות לתרופות אלו לאחר ביצוע תבחיני עור ותגר במירפאת אלרגיה. קרי, בעבודה זו 92.7% מהילדים "החשודים" קיבלו אישור כי אינם אלרגיים וכי יוכלו לצרוך תרופות ממשפחת הביתא־לקטמים בדומה לכלל האוכלוסייה [5].
בנייר עמדה זה נבהיר את מהותו של האבחון המבוצע במירפאה לאלרגיה בחשד לרגישות לפניצלין ו/או תרופה ממשפחת הביתא לקטמים. מחד גיסא, השלמת אבחון זה תאפשר לרופא המטפל לטפל בתרופות אלה במרבית המטופלים שנחשדו כרגישים לפניצילין ונמצא כי הם אינם רגישים, ומאידך גיסא, לאבחן במדויק מיהם החולים הרגישים לתרופה מסוימת ומהן החלופות הטיפוליות המועדפות לכל חולה (תרשים 2).
מאפייני תגובות רגישות יתר לתרופות ביתא לקטם
לתרופות ממשפחת הפניצילינים מרכיב מבני משותף והוא הטבעת הביתא לקטמית, ואילו השרשרות הצידיות מבדילות בין התרופות השונות. רגישות לתרופה אחת מהקבוצה, לדוגמה, אמוקסיצילין (מוקסיפן), מעלה את הסיכון לרגישות צולבת לאנטיביוטיקות אחרות מאותה משפחה. סיכון זה פוחת ככל ש"המרחק המבני" בין התרופות גדל [4] , [5] , [6].
את מגוון תגובות הרגישות לתרופות ממשפחת הביתא לקטמים מקובל לחלק למיידיות ומאוחרות. התגובות המיידיות מתרחשות לרוב תוך שעה מנטילת התרופה, והן מתווכות במנגנון אלרגי מהסוג הראשון המתווך על ידי IgE. לעומתן, תגובות מאוחרות מופיעות לרוב שעות, ימים ועד מספר שבועות מנטילת התרופה, והן מתווכות במנגנונים חיסוניים שאינם תלויים ב־IgE [7] , [8] , [9].
תגובת רגישות יתר מיידית לפניצילין
תגובה מיידית לפניצילין, בדומה לתגובות מיידיות אלרגיות אחרות המתווכות על ידי IgE, מופיעה תוך זמן קצר מחשיפה (לרוב תוך שעה עד שעתיים) ומתאפיינת בתופעות כמו תפרחות חרלת בעור, אנגיואדמה, קוצר נשימה, הקאה, שלשול, ירידת לחץ דם, העלולות אף להוביל להלם אנפילקטי מסכן חיים [3]. תגובה מסוג זה מתרחשת לרוב עם חשיפה נשנית לתרופה. קרי, התסמינים יופיעו תוך זמן קצר מנטילת המנה האחרונה או עם המנה הראשונה, כאשר ניתן בעבר טיפול באותה תרופה. על מנת לאשש אלרגיה לפניצילין המתווכת על ידי IgE סגולי לתרופה, נדרש הליך אבחוני הכולל הערכה על ידי אלרגולוג, ביצוע תבחיני עור לפניצילין (ולעיתים לתרופות נוספות מאותה המשפחה) והשלמת תבחין תגר שהוא "מדד הזהב" (Gold standard) לקביעת אבחנה.
המידע הדרוש לרופא האלרגיה להערכת התגובה לפניצילין הוא כדלקמן:
- מהי התרופה שגרמה לתגובה, והאם קיבל המטופל תרופות נוספות בה בעת.
- האם החולה נחשף בעבר או לאחר מכן לתרופה זהה או תרופה אחרת ממשפחת הביתא לקטמים.
- מה היה מועד התגובה ביחס לתחילת הטיפול בתרופה.
- מה היו מאפייני התגובה: תיפרחת, קוצר נשימה, התעלפות, ו/או האם הייתה תגובה אנפילקטית, או שמא היו סימנים להשפעת לוואי שאינה אלרגית (כגון כאבי ראש בחילה).
- מה היה אופי התיפרחת: חרלת, תפרחת מקולופפולרית, אריתמה מולטיפורמה או אחר.
- האם הטיפול באותה התרופה הופסק או הושלם.
- האם התגובה ה"אלרגית" הצריכה טיפול תרופתי ומה הייתה השפעת הטיפול שניתן.
תבחינים סגוליים לאלרגיה לתרופות ממשפחת הביתא לקטמים
בכל חשד לרגישות מיידית לפניצילין, יקבע האלרגולוג בטרם יחל בטיפול האם נדרש אבחון. לדוגמה, בחולים עם אנמנזה של רגישות התומכת חד משמעית באלרגיה לתרופה ועם תגובה אנפילקטית/ מסכנת חיים, יחליט האלרגולוג להימנע הן מבירור והן מטיפול בתרופות אלה, וימליץ על טיפולים חלופיים מתאימים [12]. במצבים אחרים ימליץ האלרגולוג לבצע אבחון לרגישות לתרופות אלו; בירור זה מבוצע במירפאה לאלרגיה. תבחיני העור לפניצילין כוללים תבחינים סגוליים לדטרמיננטה הראשית ולדטרמיננטות המשניות של התרופה [12]. כן מקובל היום לכלול בתבחיני העור גם תבחין לאמוקסיצילין, המצוי בטיפול נרחב [13,8]. אם קיים חשד לתגובה לתרופה אחרת (צפלוספורין או תרופה ביטא לקטמית אחרת), מבוצעים תבחינים גם לתרופות החשודות. לעיתים, על פי שיקול דעת המומחה לאלרגיה, ניתן לבצע גם בדיקת דם (RAST) לפניצילינים. בבדיקות אלו נמדדת רמת 1gE סגולי (ספציפי) לדטרמיננטה הראשית לפניצילין ולאמוקסיצילין, ולא נבדקת בהן תגובה לדטרמיננטות המשניות של הפניצילין. לכן, לבדיקת ^RAST רגישות וסגוליות נמוכות בהשוואה לתבחיני העור, ואף שהיא יכולה לאשש רגישות אלרגית לפניצילין בחלק מן החולים, לא ניתן על סמך בדיקת זו לשלול רגישות לפניצילין [15,14].
ביבליוגרפיה
- ↑ Gandhi TK, Weingart SN, Borus J & al, Bates DW Adverse drug events in ambulatory care.N Engl J Med, 2003 Apr 17;348:1556-64.
- ↑ 2.0 2.1 Johansson SG, Bieber T, Dahl R & al, Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol, 2004;113:832-6.
- ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 Sulivan TJ, Drug allergy. In: Allergy principles and practice. 6th edition, Midleton E, Reed EC, Ellis EF & al, (Eds). Mosby 2003: 1679-1694.
- ↑ 4.0 4.1 Pichichero ME, Cephalosporins can be prescribed safely for penicillin-allergic patients. J Fam Pract, 2006;55:106-12.
- ↑ 5.0 5.1 5.2 Liu XD, Gao N & Qiao HL, Cephalosporin and penicillin cross-reactivity in patients allergic to penicillins. Int J Clin Pharmacol Ther, 2011;49:206-16.
- ↑ 6.0 6.1 6.2 7. Bousquet PJ, Pipet A, Bousquet-Rouanet L & Demoly P, Oral challenges are needed in the diagnosis of beta-lactam hypersensitivity. Clin Exp Allergy, 2008;38:185-90.
- ↑ Bousquet PJ, Kvedariene V, Co-Minh HB & al, Clinical presentation and time course in hypersensitivity reactions to beta lactams. Allergy, 2007;62:872-6.
- ↑ Padial A, Antunez C, Blanca-Lopez N & al, Non-immediate reactions to beta-lactams: diagnostic value of skin testing and drug provocation test. Clin Exp Allergy, 2008;38:822-8.
- ↑ Chang C, Mahmood MM, Teuber SS & Gershwin ME, Overview of penicillin allergy. Clin Rev Allergy Immunol, 2012;43:84-97.