האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

אלרגיה לתרופות - המלצות האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית - Drug allergy - Israel association of allergy and clinical immunology guidelines

מתוך ויקירפואה
Ambox warning blue.png
ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
אלרגיה לתרופות - המלצות האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית
[[File:|250px]]Property "Image page" (as page type) with input value "File:" contains invalid characters or is incomplete and therefore can cause unexpected results during a query or annotation process.
הוועדה המקצועית האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית
עריכה ננסי אגמון-לוין, יובל טל, ארנון ברוידס, אילן אשר, אלון הרשקו, טלי שטאובר, רונית קונפינו-כהן
תחום אלרגיה ואימונולוגיה
קישור באתר ההסתדרות הרפואית בישראל
תאריך פרסום 2013
הנחיות קליניות מתפרסמות ככלי עזר לרופא/ה ואינן באות במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון
 


המלצות אלה נוסחו על ידי ועדת התרופות של האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, ואושרו לפרסום לאחר סקירה של חמישה מבכירי האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית:

  • פרופ' אילן דלאל, המרכז הרפואי וולפסון, חולון.
  • פרופ' מאיר שליט, המרכז הרפואי הדסה עין כרם ירושלים.
  • פרופ' שמואל קיויתי, המרכז הרפואי סורסקי, תל אביב.
  • ד"ר שי כהן, המרכז הרפואי כרמל, חיפה.
  • ד"ר אהרון קסל, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה.

תקציר

רגישויות יתר מהוות חלק קטן מבין התגובות הבלתי רצויות לתרופות, ומתאפיינות בתגובה בלתי צפויה, הנגרמת כתוצאה משפעול מערכת החיסון, ואשר אינה תלויה בפעילות הפרמקולוגית של התרופה. תגובות פסאודו-אלרגיות או אנפילקטואידיות הוכללו אף הן כחלק מתגובות רגישות יתר לתרופות בשנים האחרונות. כיום ניתן להעריך ולקבוע עבור מרבית המטופלים האם אכן קיימת רגישות לתרופה מסוימת והאם יוכל המטופל ליטול תרופה חשודה ו/או תרופות הדומות לה באופן מבני. אבחון זה כרוך בהערכה קלינית וביצוע תבחינים סגוליים ו/או תבחיני תגר ומבוצע במירפאה לאלרגיה. לדוגמה, מרבית החולים המדווחים על תגובת רגישות יתר לפניצילין יוכלו לקבל טיפול בתרופה זו לאחר בירור אלרגי מקיף, בעוד שהימנעות מטיפול בפניצילינים על סמך דיווח בלבד מובילה לטיפול בתרופות חלופיות, שהן לעיתים יקרות יותר ויעילות פחות. עבור חולים שנמצא כי הם רגישים לתרופה מסוימת, אך זו נחוצה להם, ניתן לבצע הליך הכנה לפני מתן הטיפול (פרמדיקציה) או הליך של אבטול הרגישות (דסנסיטיזציה), המאפשר השראת סבילות זמנית לטיפול.

השכיחות הגבוהה ביותר של תגובות רגישות יתר מתוארת לאחר חשיפה לתרופות אנטיביוטיות ממשפחת הביתא לקטמים, תכשירים המשמשים לדימות (חומרי ניגוד) ותרופות ממשפחת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים. בסקירה זו, מוגשות המלצות האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית לאבחון וטיפול בחולים החשודים כלוקים ברגישות יתר לסוגי אנטיביוטיקה ממשפחת הביתא לקטמים ולחומרי ניגוד המשמשים לדימות. ההמלצות הנוגעות לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים יתפרסמו במקביל להמלצות המובאות כאן באתר ההסתדרות הרפואית בישראל.

הקדמה

תגובות בלתי רצויות לתרופות מתועדות בכ־25% מהמטופלים בקהילה ובכ־10%-20% מהחולים המאושפזים בבתי החולים [1]. ביניהן, התגובות המוגדרות כתגובות רגישות יתר לתרופה מהוות חלק קטן, והן אותן תגובות בלתי צפויות שאינן תלויות בפעילות הפרמקולוגית של התרופה. לפני למעלה מעשור הגדיר הארגון העולמי לאלרגיה (World Allergy Organization) את הסיווג (קלסיפיקציה) המקובל עד היום לרגישות יתר לתרופות. על פי הגדרה זו, רגישות יתר לתרופה כרוכה בהופעת תסמינים אובייקטיבים, הנשנים בחשיפה נשנית למינון המקובל אשר נסבל על ידי מטופל "נורמאלי", שאינו לוקה ברגישות יתר [2].

מספר מנגנונים עלולים להוביל לתגובת רגישות יתר, וכאשר מנגנון זה כרוך בשפעול מערכת החיסון תוגדר התגובה לתרופה כתגובה אלרגית [2]. המנגנונים האימונולוגיים העומדים בבסיס התגובות האלרגיות לתרופות מתווכים על ידי נוגדנים, תאי מערכת החיסון, מערכת המשלים או שילוב ביניהם. לדוגמה, תגובות אלרגיות "קלאסיות" מתווכות על ידי 1gE ומופיעות לרוב לאחר חשיפה קודמת לתרופה זהה או דומה. תגובות אלרגיות "לא־קלאסיות" מתווכות על ידי נוגדנים אחרים (1gM 1gG), מרכיבי מערכת המשלים או לימפוציטים מסוג T, והן עלולות להופיע ללא חשיפה קודמת לתרופה (תרשים 1).

תרשים 1:סיווג של תגובות רגישות יתר לתרופות

בנוסף, קיימות תגובות רגישות יתר לתרופות שאינן מתווכות על ידי מערכת החיסון, אם כי הביטוי הקליני שלהן עלול להיות זהה לתגובות האלרגיות (כמו חרלת, אנגיואדמה, חסימת דרכי הנשימה ועד תגובה אנפילקטואידית). תגובות אלה, אשר אינן מתווכות על ידי מערכת החיסון, יכולות להופיע גם בחשיפה הראשונה לתרופה. לדוגמא התגובה ה"אנפילקטואידית" המופיעה לאחר נטילת תרופות מקבוצת NSAID כתוצאה מחסימה ברירנית (סלקטיבית) של אנזים הציקלואוקסיגנזה, או תגובה "אנפילקטואידית" המופיעה לאחר חשיפה לחומרי ניגוד ואופיאטים עקב גירוי ישיר של תאי פיטום [3].

כיום, ניתן להעריך ולקבוע עבור מרבית המטופלים לגביהם הועלה חשד כי הם רגישים לתרופה, האם אכן קיימת רגישות לתרופה והאם יוכל המטופל ליטול את התרופה החשודה ו/או תרופות דומות מבנית. אבחון זה מבוצע במירפאה לאלרגיה, וכרוך בהערכה קלינית וביצוע תבחינים סגוליים ו/או בתבחיני תגר מתאימים. בעוד שהתבחינים נועדו לבחון רגישות לתרופה החשודה, תבחיני התגר מבוצעים כדי לאשש שאין זו תגובה אלרגית או כדי למצוא חלופה מתאימה, ובהם ניתנת התרופה החשודה באופן מדורג תחת השגחה מתאימה. עבור חולים אשר לגביהם לא ניתן לקבוע האם קיימת רגישות יתר לתרופה, או שנמצא כי הם רגישים לתרופה אך הטיפול בה נחוץ להם, ניתן לבצע הליך הכנה לפני מתן הטיפול (פרמדיקציה) או הליך של דסנסיטיזציה המאפשר השראת סבילות זמנית לטיפול.

תגובות רגישות יתר לתרופות דווחו עבור מרבית התרופות הנמצאות בטיפול כיום, כולל מרבית האנטיביוטיקות, התרופות הכימותרפיות, נוגדי כאב, תרופות ביולוגיות, תרופות הרדמה ועוד. השכיחות הגבוהה ביותר של תגובות רגישות יתר מדווחת לאחר חשיפה לתרופות אנטיביוטיות ממשפחת הביתא לקטמים, תכשירים המשמשים לדימות (חומרי ניגוד) ותרופות ממשפחת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים.

לכן, מונתה ועדה מטעם האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, אשר סקרה את הספרות וניסחה את ההמלצות לאבחון וטיפול בחולים הלוקים ברגישות יתר לתרופות הללו. המלצות הוועדה הנוגעות לתרופות ממשפחת הביתא לקטמים ולתכשירי חומרי ניגוד מובאות להלן, ואילו ההמלצות הנוגעות לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים יתפרסמו במקביל להמלצות המובאות כאן, כ-"הנחיה קלינית".

אבחון וטיפול בחולה שעלה חשד כי הוא רגיש לפניצילין

פניצילין היא אנטיביוטיקה ממשפחת הביתא לקטמים, הכוללת פניצילינים טבעיים, פניצילינים חצי־סינתטיים, צפלוספורינים וקרבפנמים [3]. פניצילינים הם תרופת הבחירה לזיהומים חיידקיים נפוצים כמו דלקת גרון סטרפטוקוקית וזיהומי עור על ידי סטרפטוקוקים וסטפילוקוקים. תרופות אלו הן גם המועדפות לטיפול בזיהומים מסכני חיים ואלח דם הנגרמים על ידי החיידקים הללו. פניצילינים מומלצים לטיפול במצבים אלה בגלל יעילותם הגבוהה, חדירותם לרקמות השונות ועמידות נמוכה של חלק מהמזהמים. רגישות לתרופות ממשפחה זו יכולה להתבטא באופנים שונים: מתיפרחת קלה, המשך בתגובה מסכנת חיים וכלה בתמותה.

אבחנה משוערת של אלרגיה לפניצילין שכיחה יחסית, ומדווחת על ידי 10%-1% מהאוכלוסייה. עם זאת, במחקרים רבים נמצא כי מדובר באבחון יתר, ובירור אלרגולוגי יאשש רגישות לפניצילין רק ב־-20% % מכלל הנבדקים שדיווחו כי הם "רגישים לפניצילין" [3] , [4] , [5] , [6]. מרבית החולים נושאים את האבחנה של "אלרגיה לפניצילין" בעקבות הופעתה של תיפרחת בעור בלבד [6], כאשר האבחנה המשוערת נעשתה על ידי רופא מטפל ללא השלמת אבחון אלרגי, אשר היה מבטל אבחנה משוערת זו במרבית הנבדקים. האבחנה המשוערת של "אלרגיה לפניצילין" גוררת לרוב הימנעות מטיפול בכל התרופות ממשפחת הביתא־לקטמים ורישום אנטיביוטיקות ממשפחות אחרות. מאחר שפניצילינים הם תרופת הבחירה לזיהומים רבים, משמעות הרישום של חלופות היא לעיתים טיפול פחות יעיל בצורה משמעותית ותרופות שעלותן גבוהה יותר.

בעבודה שנערכה לאחרונה בישראל נמצא, כי מקרב 166 ילדים המתגוררים בנגב והוגדרו כ"אלרגים לפניצילינים או לביתא לקטמים אחרים", רק 12 ילדים אובחנו כלוקים ברגישות לתרופות אלו לאחר ביצוע תבחיני עור ותגר במירפאת אלרגיה. קרי, בעבודה זו 92.7% מהילדים "החשודים" קיבלו אישור כי אינם אלרגיים וכי יוכלו לצרוך תרופות ממשפחת הביתא־לקטמים בדומה לכלל האוכלוסייה [5].

בנייר עמדה זה נבהיר את מהותו של האבחון המבוצע במירפאה לאלרגיה בחשד לרגישות לפניצלין ו/או תרופה ממשפחת הביתא לקטמים. מחד גיסא, השלמת אבחון זה תאפשר לרופא המטפל לטפל בתרופות אלה במרבית המטופלים שנחשדו כרגישים לפניצילין ונמצא כי הם אינם רגישים, ומאידך גיסא, לאבחן במדויק מיהם החולים הרגישים לתרופה מסוימת ומהן החלופות הטיפוליות המועדפות לכל חולה (תרשים 2).

מאפייני תגובות רגישות יתר לתרופות ביתא לקטם

לתרופות ממשפחת הפניצילינים מרכיב מבני משותף והוא הטבעת הביתא לקטמית, ואילו השרשרות הצידיות מבדילות בין התרופות השונות. רגישות לתרופה אחת מהקבוצה, לדוגמה, אמוקסיצילין (מוקסיפן), מעלה את הסיכון לרגישות צולבת לאנטיביוטיקות אחרות מאותה משפחה. סיכון זה פוחת ככל ש"המרחק המבני" בין התרופות גדל [4] , [5] , [6].

את מגוון תגובות הרגישות לתרופות ממשפחת הביתא לקטמים מקובל לחלק למיידיות ומאוחרות. התגובות המיידיות מתרחשות לרוב תוך שעה מנטילת התרופה, והן מתווכות במנגנון אלרגי מהסוג הראשון המתווך על ידי IgE. לעומתן, תגובות מאוחרות מופיעות לרוב שעות, ימים ועד מספר שבועות מנטילת התרופה, והן מתווכות במנגנונים חיסוניים שאינם תלויים ב־IgE [7] , [8] , [9].

תגובת רגישות יתר מיידית לפניצילין

תגובה מיידית לפניצילין, בדומה לתגובות מיידיות אלרגיות אחרות המתווכות על ידי IgE, מופיעה תוך זמן קצר מחשיפה (לרוב תוך שעה עד שעתיים) ומתאפיינת בתופעות כמו תפרחות חרלת בעור, אנגיואדמה, קוצר נשימה, הקאה, שלשול, ירידת לחץ דם, העלולות אף להוביל להלם אנפילקטי מסכן חיים [3]. תגובה מסוג זה מתרחשת לרוב עם חשיפה נשנית לתרופה. קרי, התסמינים יופיעו תוך זמן קצר מנטילת המנה האחרונה או עם המנה הראשונה, כאשר ניתן בעבר טיפול באותה תרופה. על מנת לאשש אלרגיה לפניצילין המתווכת על ידי IgE סגולי לתרופה, נדרש הליך אבחוני הכולל הערכה על ידי אלרגולוג, ביצוע תבחיני עור לפניצילין (ולעיתים לתרופות נוספות מאותה המשפחה) והשלמת תבחין תגר שהוא "מדד הזהב" (Gold standard) לקביעת אבחנה.

המידע הדרוש לרופא האלרגיה להערכת התגובה לפניצילין הוא כדלקמן:

  • מהי התרופה שגרמה לתגובה, והאם קיבל המטופל תרופות נוספות בה בעת.
  • האם החולה נחשף בעבר או לאחר מכן לתרופה זהה או תרופה אחרת ממשפחת הביתא לקטמים.
  • מה היה מועד התגובה ביחס לתחילת הטיפול בתרופה.
  • מה היו מאפייני התגובה: תיפרחת, קוצר נשימה, התעלפות, ו/או האם הייתה תגובה אנפילקטית, או שמא היו סימנים להשפעת לוואי שאינה אלרגית (כגון כאבי ראש בחילה).
  • מה היה אופי התיפרחת: חרלת, תפרחת מקולופפולרית, אריתמה מולטיפורמה או אחר.
  • האם הטיפול באותה התרופה הופסק או הושלם.
  • האם התגובה ה"אלרגית" הצריכה טיפול תרופתי ומה הייתה השפעת הטיפול שניתן.

תבחינים סגוליים לאלרגיה לתרופות ממשפחת הביתא לקטמים

בכל חשד לרגישות מיידית לפניצילין, יקבע האלרגולוג בטרם יחל בטיפול האם נדרש אבחון. לדוגמה, בחולים עם אנמנזה של רגישות התומכת חד משמעית באלרגיה לתרופה ועם תגובה אנפילקטית/ מסכנת חיים, יחליט האלרגולוג להימנע הן מבירור והן מטיפול בתרופות אלה, וימליץ על טיפולים חלופיים מתאימים [10]. במצבים אחרים ימליץ האלרגולוג לבצע אבחון לרגישות לתרופות אלו; בירור זה מבוצע במירפאה לאלרגיה.

תבחיני העור לפניצילין כוללים תבחינים סגוליים לדטרמיננטה הראשית ולדטרמיננטות המשניות של התרופה [10]. כן מקובל היום לכלול בתבחיני העור גם תבחין לאמוקסיצילין, המצוי בטיפול נרחב [11] , [12]. אם קיים חשד לתגובה לתרופה אחרת (צפלוספורין או תרופה ביטא לקטמית אחרת), מבוצעים תבחינים גם לתרופות החשודות. לעיתים, על פי שיקול דעת המומחה לאלרגיה, ניתן לבצע גם בדיקת דם (RAST) לפניצילינים. בבדיקות אלו נמדדת רמת IgE סגולי (ספציפי) לדטרמיננטה הראשית לפניצילין ולאמוקסיצילין, ולא נבדקת בהן תגובה לדטרמיננטות המשניות של הפניצילין. לכן, לבדיקת RAST רגישות וסגוליות נמוכות בהשוואה לתבחיני העור, ואף שהיא יכולה לאשש רגישות אלרגית לפניצילין בחלק מן החולים, לא ניתן על סמך בדיקת זו לשלול רגישות לפניצילין [13] , [14].

הליך אבחון האלרגיה כולל שלושה שלבים
  1. ביצוע תבחין שריטה (skin Prick Test (SPT - מאפשר לבדוק הימצאות 1gE סגולי לפניצילין על ידי החדרת כמות מזערית של אלרגן לעור ובדיקת התגובה האלרגית באזור התבחין.
  2. ביצוע תבחין בעור מסוג intradermal skin test - זוהי בדיקה המבוצעת באמצעות הזרקת כמות קטנה (לרוב 0.02 מ"ל) של האלרגן לתוך העור במיהולים שונים ובדיקת התגובה באזור התבחין.

ביצוע תבחין תגר לאנטיביוטיקה החשודה כגורמת התגובה האלרגית

אם תבחיני העור בשריטה או התבחין התוך עורי היו "חיוביים" -כלומר הראו שקיימת רגישות, יוגדר הנבדק כאלרגי לפניצילין, לא יבוצע תבחין תגר ויומלץ להימנע ממתן תרופות אלו בעתיד לאותו חולה. עם זאת, יש לעיתים מקום להערכה נשנית של החולה לאחר תקופה ממושכת (לפחות שלוש שנים). כאשר המטופל מוגדר כלוקה ברגישות מיידית לפניצילין, אין חלופה ראויה לפניצילין ותרופה זו נדרשת, ניתן לטפל בו בתרופות ממשפחה זו בעזרת תהליך המכונה אבטול רגישות (דסנסיטיזציה). הליך זה מבוצע במסגרת אשפוז (בתנאים המקבילים לאשפוז ביחידת טיפול נמרץ/או חדר השגחה), תחת פיקוח צמוד של רופא מומחה ומנוסה בביצוע הליך זה [9] , [15]. בתהליך הדה־סנסיטיזציה, מקבל החולה כמויות מזעריות של התרופה, במינונים עולים, בהפרשי זמן קצובים, עד למתן מנה המנה הטיפולית. טיפול זה אינו "מבטל את האלרגיה", אלא מאפשר את מתן מערך (קורס) הטיפול. עם הפסקת הטיפול פג תוקפה של הדסנסיטיזציה והחולה מוגדר שוב כאלרגי לפניצילין. אם נדרש טיפול נשנה בתרופה ממשפחת הביתא לקמטים, נדרש הליך דסנסיטיזציה נשנה.

חולים שתבחיני העור אשר בוצעו להם אינם מעידים על רגישות, קרוב לוודאי שאינם אלרגיים. עם זאת, על מנת להשלים את האבחון, יש הכרח לבצע תבחין תגר. לתבחיני העור "השליליים" כוח מנבא של 98% ולכן הם מאפשרים את ביצוע התגר בביטחה. תבחין תגר מבוצע על ידי מתן מנה ראשונה של ה"תרופה החשודה" (זו שגרמה לתגובה הראשונית) תחת השגחה, לרוב באופן מדורג [9]. ניתן להשלים את התגר על ידי מתן מערך טיפולי (החל מ־24 שעות לאחר התגר במירפאה למשך מספר ימים, (בהם החולה מקבל את הטיפול בביתו). אם לא נצפות כל השפעות לוואי במהלך תבחין התגר המלא (לדוגמה, לאחר 7 ימי טיפול), מוגדר התגר כתקין (שלילי) - קרי תבחין התגר שלל את הרגישות לתרופה שנבדקה ולמשפחת פניצילינים כולה. כאשר לא ידוע מהי "התרופה החשודה" ניתן לנקוט אחת משתי הדרכים :

  1. בביצוע תגר כמתואר לאמוקסיצילין (התרופה השכיחה ביותר בטיפול), ובנוכחות תגר תקין, ניתן להמליץ למטופל על טיפול באמוקסיצילין ופניצילינים סמיסינטטיים אחרים, אך לא פניצילין טבעי.
  2. ביצוע שני תגרים נפרדים כמתואר - האחד לאמוקסיצילין והשני לפניצילין טבעי. כאשר שני התגרים שליליים, ניתן להסיר את תווית הרגישות לפניצילינים, ולאפשר טיפול בתרופות ממשפחה זו בהתאם לצורך [16] , [17] , [18].

תבחיני העור מעריכים אך ורק רגישויות מיידיות לביתא לקטמים והם אינם שוללים תגובות מאוחרות (שרובן אינן מסכנות חיים). תבחין התגר מאפשר להעריך את שתי התגובות, מוקדמת ומאוחרת, ולכן נדרש תבחין תגר מלא כדי להסיר את תווית הרגישות לפניצילין. הסיכון של מטופל שתבחין התגר שלו "שלילי", לפתח בעתיד תגובת רגישות יתר לתרופות ממשפחת הביתא לקטמים זהה לסיכון באוכלוסיה הכללית [9].

תגובה רגישות יתר מאוחרת לביתא לקטמים

תגובות רגישות יתר מאוחרות לתרופות בכלל ואנטיביוטיקות ביתא לקטמים בפרט עלולות להופיע לאחר שעות (מעל שעתיים), ועד ימים עד שבועות מתחילת הטיפול. התגובה השכיחה ביותר (בפרט בילדים) היא תיפרחת מקולופפולרית, אך תיתכנה תגובות קשות יותר ואף מסכנות חיים דוגמת Stevens Johnson syndrome SJS); Exfoliative dermatitis; Erythema multiforme (EM); Toxic) epidermal necrolysis(TEN), serum sickness, interstitial nephritis.

למטופלים שלקו בתיפרחת מקולופפולרית קלה ניתן, לאחר הערכה

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Gandhi TK, Weingart SN, Borus J & al, Bates DW Adverse drug events in ambulatory care.N Engl J Med, 2003 Apr 17;348:1556-64.
  2. ↑ 2.0 2.1 Johansson SG, Bieber T, Dahl R & al, Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol, 2004;113:832-6.
  3. ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 Sulivan TJ, Drug allergy. In: Allergy principles and practice. 6th edition, Midleton E, Reed EC, Ellis EF & al, (Eds). Mosby 2003: 1679-1694.
  4. ↑ 4.0 4.1 Pichichero ME, Cephalosporins can be prescribed safely for penicillin-allergic patients. J Fam Pract, 2006;55:106-12.
  5. ↑ 5.0 5.1 5.2 Liu XD, Gao N & Qiao HL, Cephalosporin and penicillin cross-reactivity in patients allergic to penicillins. Int J Clin Pharmacol Ther, 2011;49:206-16.
  6. ↑ 6.0 6.1 6.2 7. Bousquet PJ, Pipet A, Bousquet-Rouanet L & Demoly P, Oral challenges are needed in the diagnosis of beta-lactam hypersensitivity. Clin Exp Allergy, 2008;38:185-90.
  7. ↑ Bousquet PJ, Kvedariene V, Co-Minh HB & al, Clinical presentation and time course in hypersensitivity reactions to beta lactams. Allergy, 2007;62:872-6.
  8. ↑ Padial A, Antunez C, Blanca-Lopez N & al, Non-immediate reactions to beta-lactams: diagnostic value of skin testing and drug provocation test. Clin Exp Allergy, 2008;38:822-8.
  9. ↑ 9.0 9.1 9.2 9.3 Chang C, Mahmood MM, Teuber SS & Gershwin ME, Overview of penicillin allergy. Clin Rev Allergy Immunol, 2012;43:84-97.
  10. ↑ 10.0 10.1 Weber-Mani U & Pichler WJ, Anaphylactic shock after intradermal testing with betalactam antibiotics. Allergy, 2008;63:785.
  11. ↑ Hershkovich J, Broides A, Kirjner L & al, Beta lactam allergy and resensitization in children with suspected beta lactam allergy. Clin Exp Allergy, 2009;39:726-30.
  12. ↑ Caubet JC, Kaiser L, Lemaitre B & al, The role of penicillin in benign skin rashes in childhood: a prospective study based on drug rechallenge. J Allergy Clin Immunol, 2011;127:218-22.
  13. ↑ Fontaine C, Mayorga C, Bousquet PJ & al, Relevance of the determination of serum-specific IgE antibodies in the diagnosis of immediate beta-lactam allergy. Allergy, 2007;62:47-52.
  14. ↑ Blanca M, Mayorga C, Torres MJ & al, Clinical evaluation of Pharmacia CAP System RAST FEIA amoxicilloyl and benzylpenicilloyl in patients with penicillin allergy. Allergy, 2001;56:862-70.
  15. ↑ Fox S, Park MAPenicillin skin testing in the evaluation and management of penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol, 2011;106:1-7.
  16. ↑ Goldberg A & Confino-Cohen R, Skin testing and oral penicillin challenge in patients with a history of remote penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol, 2008;100:37-43.
  17. ↑ Hjortlund J, Mortz CG, Skov PS & al, One-week oral challenge with penicillin in diagnosis of penicillin allergy. Acta Derm Venereol, 2012;92:307-12.
  18. ↑ Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL & al, The very limited usefulness of skin testing with penicilloyl-polylysine and the minor determinant mixture in evaluating nonimmediate reactions to penicillins. Allergy, 2010;65:1104-7.

קישורים חיצוניים