האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

חסר פקטור Factor XIII deficiency - XIII

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



חסר פקטור XIII
Factor XIII deficiency
שמות נוספים חסר תורשתי בפקטור קרישה XIII בישראל: אבחנה וטיפול
יוצר הערך פרופ' אאידה עינבל
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעות קרישה

במחזור הדם FXIII ‏ (pFXIII) נמצא בצורת הטרוטטרמר (FXIII-A2B2) המורכב משתי תת יחידות A שהן האנזים הקטליטי (FXIII-A2) ושתי תת יחידות B שהן חלבון נושא (FXIII-B2)‏[1] , [2]. רמה פקטור XIII בפלםמה היא בערך 22μg/ml וזמן מחצית החיים שלו הוא 14-9 יום[1]. FXIII מסונטז במונוטיצים/ מאקרופגים, תאי כבד ומגקריוציטים ולכן נמצא בטסיות הדם. בתוך התאים FXIII נמצא בצורת הומודימר של שתי תת יחידות A‏ (CFXIII-A2) . הגן המקודד ל-731 חומצוה אמינו של תת יחידות A נמצא על כרומוזום 6p24-25. לאחר שפעול (חיתוך) ע"י תרומבין FXIII הופך לאנזים הפעיל - טרנסגלוטמינזה שתפקידה ליצור קשרי צלוב בין חומצות אמינו glutamyl-γ‏ ל- ε-lysine בשרשראות פיברין. קשרים אלה מקנים לקריש פיברין את החוזק והיציבות הדרושים.

חסר FXIII הוא מחלת דמם תורשתית אוטוזומלית רצסיביח. יותר מ-400 מקרים של FXIII פורסמו, רובם כתוצאה ממוטציות בתוך הגן של FXIII-A. שכיחות המחלה 1 ל-2 מיליון[3]. רק חולים בודדים עם חסר של FXIII-B תוארו עד עכשיו[4]. מבין המוטציות הגורמות לחסר של FXIII-A, ‏ 50% הן מוטציות missense, השאר הן splice site, nonsense, insertions‏/deletions ‏[5]. הרשימה המעודכנת של המוטציות מופיעה באינטרנט: factor XIII ‏[5]

תסמינים קליניים

חולים עם חסר תורשתי ב- FXIII סובלים מהופעות דמם מלידה. דימום לאחר נשירה הטבור מספר ימים לאחר הלידה שכיח מאוד. אופייני למחלה דימום תוך מוחי, תוך בטני ולאחר טראומה. דימום לפרקים ולשרירים נדר יותר מזה המופיע בהמופיליה. ב-30% מהחולים יש הפרעה בריפוי פצעים. תופעות דמם הנ"ל והפרעה בריפוי פצעים תוארו במודל חי של חסר FXIII ‏ (FXIII-A knock out mice) ‏[6] , [7]. יעילותו של FXIII בריפוי פצעים הוכחה במצבים קליניים שונים בהם השתמשו בתרכיז של פקטור XIII בנוסף לטיפולים רגילים כגון מחלת מעי דלקתית, graft versus host colitis וריפוי של פצעים כירורגיים[8]. בנוסף, בשנים האחרונות נמצא ש- FXIII מייצב את רשת הפיברין, מגביר את התנועתיוה, השגשוג והפגוציטוזה של מונוציטים ופיברובלסטים[9] , [10], ומגביר התפתחות כלי דם חדשים[11].

נשים הומוזיגוטיות לחסר FXIII-A סובלות מהפלות חוזרות. הפלות תוארו גם במודל של FXIII-A knock out mice‏[12]. הסיבה להפלות יכולה לנבוע מדימום תוך רחמי [12]. בנוסף, נמצאה הפרעה cytotrophobiastic shell, ייתכן שכתוצאה מהעדר קשרי צלוב ברשת פיברין/ פיברונקטין באזור ההשרשה הגורם להפרדות שלייה והפלה[13].

בדיקות מעבדה

בדיקות מעבדה שגרתיות (PT, PTT> תקינות בחסר FXIII והאבחנה מבוססת על הדגמה של ירידה כפעילות או בכמות של FXIII. בחולים עם חסר FXIII-A ההיה ירידה משמעותיה *FXIII-A בפלזמה ובטסיות. בחולים עם חסר FXin-B תת יחידה B תהיה חסרה בפלזמה בעוד שתת יחידה A תהיה נמוכה בפלזמה (40%-5%) אך תקינה בטסיות2. אבחנה של חסר FXIII נעשית ע"י תבחין המדגים פירוק מוגבר של קריש באוראה 5 M, או כהבחינים ספציפיים הבודקים פעילוה של 14FXIII או כמוה החלטן *ELISA". טיפול טיפול תחליפי ע״י תכשירים המכילים FXIII הוא קל יחסיה בגלל הכמויות הקטנות של FXIII הדרושות להמוסטזה אפקטיבית (5%) חמן מחצית החיים הארוך של 14-9) FXIII ימים). בגלל חומרת הדמם מומלץ לתת טיפול מונע קטע לבל חולה עם חסר FXIII. טיפול מונע ע״י תרכיז של FXIII שעבר אינאקטיבציה ויראלית (p־Fibrogammin) במינון של 10-20 u/kg מספיק לשמירה על המוסטזה תקעה". במשך ההיריון ניתן הטיפול התחליפי לעיתים קרובות יותר13. תרכיז חדש המכיל דימרים ריקומביננטים של פקטור FXIII-AJ XIII) נבדק במחקרים קליניים1847. במחקר קליני פאזה m נבדקה יעילות ובטיחות של התרכיז הרקומביננטי ב-41 חולים עם חסר תורשתי בפקטור xm-A מ-23 מרכזים רפואיים בעולם18. החולים טופלו בפקטור רקומביננטי פעם בחודש באופן מניעתי. לא נצפו דימומים ספונטניים שדרשו טיפול. כל הדימומים שנצפו היו כתוצאה מטראומה. תוצאות המחקר הראו שמידת הדמם הייתה נמוכה באופן משמעותי מזו שדווחה בעבודות קודמות בהם החולים טופלו רק באירועי דמם עצמם: 0.138 אירועי דמם/חולה/שנה לעומת 2.91, בהתאמה. נמצא שזמן מחצית החיים של התרכיז הרקומביננטי הייה דומה לזה של FXIII האנדוגני. פרט להתפתחות נוגדנים בלתי חוסמים נגד התרכיז ב-4 חולים שחלפו למרות המשך הטיפול, לא היו בעיות בטיחותיות. לכן, התכשיר החדש הזה יכול להתאים לטיפול מונע חודשי בחולים עם חסר תורשחי *FXIII-A. התכשיר נרשם ואושר לשימוש בחולי חסר תורשתי בפקטור xm-A על European Medicine Agency) EMA T) לשימוש במדינות השוק המשותף באירופה ובנוסף בקנדה. התכשיר נמצא בתהליכי רישום להחוויה הנ"ל במשרד הבריאות הישראלי. תולים עם תסר FXIII בישראל (טבלה 1) כארץ אובחנו 18 חולים מ-6 משפחות בלתי קשורות עם חסר FXIII-A. כל החולים דיממו מאזור הטבור לאחר הלידה וסבלו מתופעות דמם קשות אחרות. דימום תוך מוחי נצפה *12 מתוך 18 חולים. תשעה חולים ממשפחה אחת ועוד שני חולים משתי משפחות אחרות סבלו מהפרעה כרפוי פצעים. נשים בגל הפוריות סבלו מהפלות חוזרוה, המוטציות הגורמוה להעדר FXIII-A מפורטוה בטבלה 191־M. ל־15 חולים זוהו 3 מוטציוח missense בתוך הגן של FXIII-A. כל החולים עם מוטציות missense היו הומוזיגוטיים למוטציה. מוטציה הומוזיגוטית Leu660Pro זוהתה *10 בני משפחה ממשפחה נרחבת אחת בה ההורים היו בני רודים. לא נמצא אב קדמון למוטציה זו0:. בשתי משפחות אחרות נמצאו מוטציה splicing באינטרון 11 במצב הומוזיגוטי(במשפחה ממוצא יהודי-הודי) ומוטצייה עצירה miuense-i במצב הטרוזיגוטי compound (במשפחה ממוצא אתיופי)20, עד שנת 1997 (שנת אישור השימוש בתרכיז של F1brogammm-p ,FXIII בארץ), החולים טופלו כפלםמה טרייה קפואה או בקריופרסיפיטט כמקור Fxm-b רק במקרי דמם. משנת 1997 התחילו רוב החולים לקבל טיפול בתרכיז של FXIII Fibrogammin-p שמקורו מפלסמה שעברה טיפול אנטי-ויראלי. בחמש השנים האחרונות התחילו


13. Inbal A, and Muszbek L. Inherited Coagulation Factor Deficiencies and Pregnancy Loss. Semin Thromb Hemost, 2003; 29:171-4 14. Fickenscher K, Aab A, Stuber W: A Photometric assay for blood coagulation factor XIII. Thromb Haemost, 1991; 65:535-40 15. Katona E, Haramura G, Karpati L, & al, A simple, quick one-step ELISA assay for the determination of complex plasma factor XIII (A2B2]. Thromb Haemost, 2000; 83:268-73 16. Gootenberg JE. Factor concentrates for the treatment of factor XIII deficiency. Curr Opin Hematol, 1998; 5:372-5. 17. Lovejoy AE, Reynolds TC, Visich JE, Butane MD, Young G, Belvedere MA, Blain RC, Pederson SM, Ishak LM and Nugent DJ. Safety and Pharmacokinetics of recombinant factor XIII-A2 administration in patients with congenital factor XIII deficiency. Blood, 2006,108:57-62 18. Inbal A, Oldenburg J, Carcao M, Rosholm A, Tehranchi R, Nugent D. Recombinant factor XIII; A safe and novel treatment for congenital factor XIII deficiency. Blood, 2012,119:5111-7 19. Inbal A, Yee VC, Kornbrot N, & al, Factor XIII deficiency due to a Leu660Pro mutation in the factor XIII subunit-A gene in three unrelated Palestinian Arab families. Thromb Haemost 77:1062-1067,1997 20. Vysokovsky A, Saxena R, Landau M, & al, Seven novel mutations in the Factor XIII A-subunit gene causing hereditary Factor XIII deficiency in ten unrelated families. J Thromb Haemost 2:1790-7,2004

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Muszbek L, Yee VC, Hevessy 2. Blood coagulation factor XIII: structure and function. Thromb Res. 1999; 94: 271-305.
  2. ↑ Greenberg CS, Sane DC, Lai T. Factor XIII and fibrin stabilization. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. Hemostasis and Thrombosis, 5th edn. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006:153-81
  3. ↑ Peyvandi F, Duga S, Akhavan Manucci PM, Rare coagulation deficiencies. Haemophilia 2002, 8:308-321
  4. ↑ Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. Thromb Haemost 86: 57-65, 2001
  5. ↑ 5.0 5.1 Ivaskevicius V, Seitz R, Kohler HP, Sal, Study Group International registry on factor XIII deficiency: a basis formed mostly on European data Thromb Haemost, 2007; 97:914-21
  6. ↑ LauerP, Metzner HJ, Zettimeissl G, &al, Targeted inactivation of the mouse locus encoding coagulation factor XIII - A: Hemostatic abnormalities in mutant mice and characterization of the coagulation deficit. Thromb Haemost 2002;88:967-974.
  7. ↑ Inbal A, Lubetsky A, KrappT, &al, Impaired wound healing in factor XIII deficient mice. Thromb Haemost 2005, 94:432-7.
  8. ↑ Grothaus-Pinke B, Gunzelmann 5, Fauser AA, & al. Factor XIII replacement in stem cell transplant (SCT
  9. ↑ DardikR, KrappT, Rosenthal E, &al, Effect of factor XIII (FXIII) on migration, proliferation and apoptosis of monocytes, smooth muscle cells and fibroblasts. Cell Physiol Biochem, 2007; 19:113-20.
  10. ↑ Sarvary A, Szucs S, Balogh I, & al, Possible role of factor XIII subunit A in Fc gamma and complement receptor-mediated phagocytosis. Cell Immunol 2004; 228:81-90
  11. ↑ Dardik R, Solomon A, Loscalzo J, & al ,Novel proangiogenic effect of factor XIII associated with suppression of thrombospondin 1 expression. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2003; 23:1472-7.
  12. ↑ 12.0 12.1 Koseki-Kuno S, Yamakawa M, DickneiteG, Ichinose A, Factor XIII A subunit deficient mice developed severe uterine bleeding events and subsequent spontaneous miscarriages. Blood 2003; 102:4410-12.
  13. ↑ Koseki-Kuno S, Yamakawa M, DickneiteG, Ichinose A, Factor XIII A subunit deficient mice developed severe uterine bleeding events and subsequent spontaneous miscarriages. Blood 2003; 102:4410-12.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פוופ׳ אאידה עינבל, היחידה לקרישת הדם, המחלקה ההמטולוגית, בית חולים בלינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה והפקולטה לרפואה על שם סאקלר, אוניברסיטת תל אביב


פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL