מחלת ווילסון - Wilson's disease

הדפס

מחלת ווילסון
Wilson's disease
A Kayser-Fleischer ring (the brown ring on the edge of the iris) is common in Wilson's disease, especially when neurological symptoms are present
ICD-10	Chapter E 83.0
ICD-9	275.1
MeSH	D006527
יוצר הערך	ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלות כבד

מחלת ווילסון היא מחלה תורשתית רצסיבית. המחלה נגרמת עקב הפרעה בהפרשת נחושת מהגוף על ידי הכבד. עקב כך הנחושת מצטברת בגוף ושוקעת באיברים פנימיים, בעיקר בכבד ובמוח, וגורמת להם נזק. למחלה קיים טיפול תרופתי יעיל הבולם אותה לחלוטין. אבחון מוקדם חיוני, מכיוון שבהעדר טיפול נגרם נזק קשה ובלתי הפיך למוח ולכבד.

אפידמיולוגיה

שכיחות המחלה באוכלוסייה הכללית היא 1 ל-30,000. בדרך כלל המחלה מתגלה לפני גיל 40 (נדיר שהמחלה מופיעה לפני גיל 5 או אחרי גיל 45).

אטיולוגיה

מדובר במחלה תורשתית רצסיבית. המחלה נגרמת עקב הפרעה בהפרשת נחושת מהגוף על-ידי הכבד. עקב כך הנחושת מצטברת בגוף ושוקעת באיברים פנימיים, בעיקר בכבד ובמוח, וגורמת להם נזק.

פתופיזיולוגיה

מקור הנחושת בגוף הוא מהתזונה, כאשר כ-1-1.5 מ"ג נחושת נספגים בכל יום, מרביתם בקיבה ובתריסריון. הנחושת נקשרת לאלבומין ורובה מגיע לכבד - מעל 90% מן הנחושת שנספגת מגיעה לכבד קשורה לאלבומין זמן קצר לאחר הספיגה. הנחושת בכבד נקשרת לאפוצרולופלזמין (Apoceruloplasmin, צרולופלזמין חופשי מנחושת) בעזרת חלבון ATP7B ‏ (ATPase, Cu++ transporting, beta polypeptide). הצרולופלזמין הרווי בנחושת משתחרר לדם.

בחולים עם מחלת ווילסון קיימת מוטציה ב-ATP7B בקישור הנחושת לצרולופלזמין. כמות הצרולופלזמין בדם בחולים אלו נמוכה מאוד מכיוון שהצורה החופשית מנחושת של החלבון (אפוצרולופלזמין) עוברת פירוק מהיר. הפרשת הנחושת העודפת בכבד הנה דרך המרה בלבד.

קליניקה

הפגיעה העיקרית היא בכבד ובמערכת העצבים. הפגיעה במערכת העצבים היא מאוחרת יותר ומבטאת את הצטברות הנחושת כאשר הכבד כבר רווי. הסימנים הנוירולוגיים מופיעים תמיד לאחר הפגיעה הכבדית גם אם מדובר במחלת כבד שקטה ואתסמינית.

יש לחשוד במחלה במתבגרים ואנשים צעירים מגיל 45 במצבים הבאים

1. הפרעה באנזימי כבד (במהלך מחלה חריפה או בבדיקה אקראית)
2. מטופל עם דיסארטריה (Dysarthria) או דיספגיה (Dysphagia) שלא מוסברים בצורה אחרת
3. מטופל עם רעד או הפרעות תנועה אחרות
4. מטופלים עם הפרעות פסיכיאטריות ומחלת כבד
5. מתבגרים צעירים עם הפרעות במצב הרוח ועליה קלה באנזימי כבד
6. מטופלים עם אנמיה המוליטית עם קומבס שלילי
7. חולים עם שחמת
8. חולים עם אי ספיקת כבד חריפה

בדרך כלל המחלה מתגלה לפני גיל 40 (נדיר שהמחלה מופיעה לפני גיל 5 או אחרי גיל 45) אולם קיימים תיאורים בספרות של מחלה שהופיעה בגיל צעיר או מבוגר יותר. התיאור הצעיר ביותר של המחלה הוא בילדה בת 3 עם הפרעה חריפה באנזימי כבד, והמבוגר ביותר באדם בשנות ה-70 לחייו. בהתאם לכך כל ילד מעל גיל 3 עם הפרעה באנזימי כבד צריך להיבדק לווילסון. בילדים צעירים מגיל 10 בדרך כלל ההתבטאות הראשונית תהיה כבדית, במבוגרים מעל גיל 18 ההתבטאות הנוירולוגית היא הדומיננטית ב-70% מהמקרים.

התבטאות המחלה בכבד

קיימות כמה צורות של התבטאות המחלה בכבד

1. אין סימנים חיצוניים למחלה, אבל בבדיקת מעבדה מגלים שהנבדק סובל מהפרעה בתפקודי כבד עם עלייה בטרנסאמינזות שיכולה להיות מאוד קלה – פי 1.5 מהנורמה, או גבוהה - עד פי 10-5 מהנורמה. יש לציין כי פוספטזה אלקלית איננה גבוהה במחלה על שם ווילסון.
2. מופיעה מחלה דמוית צהבת נגיפית. גם במקרה זה יש עלייה ניכרת באנזימים וירידה לערכים תקינים לאחר מכן, עובדה העלולה להתפרש בטעות כמחלה נגיפית שחלפה.
3. מופיעה מחלה הדומה למחלת כבד כרונית כמו מחלת כבד אוטואימונית, מחלת כבד עקב תרופות או מחלת הכבד השומני שאינה נובעת מצריכת אלכוהול (קיימת הצטברות שומן בכבד (סטאטוזיס) במחלת ווילסון המיוחסת כנראה לנזק חמצוני מיטוכונדריאלי עם הפרעה במטבוליזם השומנים). מחלה אוטואימונית שאיננה מגיבה היטב לטפול מקובל מעלה את החשד לווילסון.
4. מופיעה דלקת כבד חריפה וסוערת, הפוגעת קשות בתפקודי הכבד ומתבטאת בצהבת, מיימת ואנצפלופתיה עד כדי איבוד הכרה. לעתים הסימנים מיוחסים בטעות למחלה נגיפית, אוטואימונית או פגיעה עקב תרופות. הרמזים שיכולים להבדיל בין ווילסון לאטיולוגיה אחרת לדלקת כבד סוערת הם רמת בילירובין מאוד גבוהה יחסית לרמת האנזימים הכבדיים, רמת אנזימים כבדיים נמוכה יחסית (פחות מ-2000 יחידות), רמה נמוכה או תקינה של פוספטזה אלקלית (בדרך כלל פחות מ-40 יחידות), יחס אספרטט אמינוטרנספרז (AST) לאלנין אמינוטרנספרז (ALT) הגבוה מ- 4, נוכחות המוליזה ורמה גבוהה של נחושת בדם. אי ספיקה חריפה יכולה להיות גם מלווה באי ספיקת כליות עקב הצטברות נחושת בכליה עם גליקוזוריה, היפופוספטמיה ורמה נמוכה של חומצה אורית בדם. מדובר במחלה קשה עם כמעט 100% תמותה אלא אם כן מתבצעת השתלת כבד.
5. שחמת כבד.

התבטאות המחלה במערכת העצבים

המחלה יכולה להתבטא בכמה אופנים

• פגיעה נוירולוגית - בדרך כלל מתבטא בעשור השני לחיים וכולל הפרעות שונות בתנועה, רעד של הידיים והרגליים, תנועות לא רצוניות, התכווצויות ועוויתות, קושי בבליעה, הפרעות דיבור, הפרעות בכתיבה וכאבי ראש. תוארו גם מקרים של ריור ומגושמות (Clumsiness).
• פגיעה פסיכיאטרית - דומיננטית אצל כ-20% מהחולים וכוללת סכיזופרניה, הפרעות נוירוטיות, דכאון, פוביות, התנהגות קומפולסיבית ואנטי-חברתית, הפרעה דו קוטבית והתנהגות מוזרה.

בילדים צעירים מגיל 10, נדירה התבטאות נוירולוגית ואם כן, דיסטוניה היא ההתבטאות השכיחה ביותר. טומוגרפיה ממוחשבת (CT) של המוח תהיה לא תקינה בשכיחות גבוהה יותר במטופלים עם תופעות נוירולוגיות מאשר במטופלים ללא תופעות נוירולוגיות.

פגיעות באיברים אחרים

• ניתן למצוא לעתים נדירות אבני מרה (בילירובין) עקב ההמוליזה
• במקרה של שחמת ויתר לחץ דם פורטלי - מיימת והגדלת טחול. לעתים החולה מתגלה במהלך בירור המטולוגי עקב אנמיה המוליטית, טרומבוציטופניה או בירור טחול מוגדל.
• ממצאים כלייתיים ימצאו בכ-20% מהחולים ומבטאים פגיעה גלומרולרית וטובולרית. ייתכנו אזוטמיה (Azotemia) וירידה ב-GFR. הפגיעה הטובולרית יכולה להתבטא בתסמונת פנקוני עם אוריקוזוריה (Uricosuria), גליקוזוריה (Glycosuria), אמינואצידוריה (Aminoaciduria), חמצת מטבולית טובולרית והפרעות אלקטרוליטריות.
• מבחינה אנדוקרינית ייתכנו תת-פעילות של בלוטת יותרת התריס (Hypoparathyroidism), אל-ווסת (Amenorrhea) ואטרופיה של האשכים.
• ממצאים לבביים כוללים מחלת שריר הלב (קרדיומיופתיה), אי ספיקת לב והפרעות הולכה לבביות כנראה על רקע הצטברות נחושת בלב.

ממצאים בבדיקה גופנית

הממצאים הגופניים במחלה תלויים כמובן באיברים שנפגעו. כפי שצוין לעיל, האיברים העיקריים שנפגעים הם הכבד והמוח, אך תיתכן פגיעה גם בלב, בכליות ובאיברי המערכת ההורמונלית. יודגש כי הממצאים בבדיקה גופנית אינם ייחודיים למחלה זו, כלומר הם יכולים להופיע גם במחלות אחרות, ולכן לא ניתן להגיע לאבחנה על-פיהם בלבד.

הופעת משקע נחושת בקרנית

לעתים סובלים החולים ממשקע של נחושת בקרנית בצורת טבעת המכונה טבעת קייזר-פליישר (Kayser-Fleischer ring). המשקע אינו מפריע לראייה. הטבעת נראית בדרך כלל רק בבדיקה עם מנורת סדק. טבעת על שם קייזר-פליישר מופיעה ב-98% מן המטופלים עם פגיעה נוירולוגית וב-80% מכלל החולים עם ווילסון. הטבעת איננה פתוגנומונית לווילסון וניתן לראות אותה גם במחלות כולסטטיות של הכבד כמו למשל בצמקת מרתית ראשונית ודלקת כבד אוטואימונית. לעתים עלול להופיע ירוד, הנגרם עקב משקע של נחושת בעדשת העין ומכונה "Sunflower cataract". שני סוגי המשקע בעיניים המתוארים לעיל נעלמים במהלך הטיפול במחלה.

אבחנה

בהתקיים שלושת הנתונים הבאים, אבחנת המחלה חיובית

• רמת צרולופלזמין נמוכה בדם
• רמת נחושת גבוהה באיסוף שתן של 24 שעות
• כמות גבוהה של נחושת בביופסיית כבד (מעל 250 מיקרוגרם).

יש לחשוד במחלה בכל אדם מתחת לגיל 55 עם סימנים למחלת כבד או להפרעה בתפקודי הכבד (המתגלה בבדיקות מעבדה), גם אם אין סימנים גלויים למחלה, או באדם עם הפרעה במערכת העצבים המרכזית, במיוחד הפרעות תנועה. יש לציין שהמחלה שכיחה בעיקר בחולים בגיל 5-35 ונדירה ביותר אחרי גיל 55, אך גיל לבד אינו סיבה לשלול את המחלה.

לאור הרקע התורשתי יש לבצע בדיקה של כל קרובי המשפחה מדרגה ראשונה (ילדים, אחים, אחיות, הורים) של מטופל המאובחן עם המחלה. הבדיקה כוללת היסטוריה רפואית (צהבת, מחלת כבד ובעיה עצבית), בדיקה גופנית, בדיקת דם ובדיקת שתן.

בדיקות עזר מעבדתיות

רמת צרולופלזמין

מדובר בחלבון הנושא 90 אחוזים מהנחושת בדם ומיוצר בכבד. רמתו עולה בדם במצבי דלקת חריפה ובמצבים הקשורים לרמת אסטרוגן גבוהה בדם, כמו הריון, נטילת גלולות למניעת היריון ובמחלות כבד חסימתיות.

רמת הצרולופלזמין נמוכה בחולים עם ווילסון, במטופלים הטרוזיגוטיים ובחולים עם א-צרולופלזמינמיה (Aceruloplasminemia). במצב האחרון אין פגיעה בכבד למרות שתאי הכבד (הפטוציטים) מכילים כמות רבה של נחושת. רמת הצרולופלזמין נמוכה גם בתינוקות עד גיל חצי שנה, במחלות אחרות הקשורות לאיבוד חלבונים (מחלות כליה ומעי), ובחולים עם שחמת מכל סיבה שהיא.

בחולי ווילסון הרמה בדם נמוכה מאוד (בדרך כלל מתחת ל-20 מיקרוגרם).

ניתן לראות רמת צרולופלזמין תקינה (אך בגבול התחתון של הנורמה) ב15-20% מחולים עם ווילסון. לפיכך רמות תקינות של צרולופלזמין אינן שוללות באופן מוחלט את מחלת ווילסון.

רמת נחושת בשתן

בדיקת רמת הנחושת באיסוף שתן במשך 24 שעות עוזרת באבחון המחלה ובמעקב אחר יעילות הטיפול. הרמה התקינה הנה בדרך כלל עד 40 מיקרוגרם ל-24 שעות.

במחלת ווילסון רמת הנחושת בשתן היא מעל 100 מיקרוגרם.

תתכן רמה גבוהה של נחושת בשתן גם בחולים הנושאים את הגן למחלה (אך לא חולים בה) ובמחלות כבד נוספות, למשל מחלות כבד כולסטטיות וגם בדלקת כבד אוטואימונית. למרות זאת רמת נחושת בשתן ב-24 שעות העולה על 100 מיקרוגרם נחשבת לאבחנתית לווילסון.

מבחן פניצילאמין (Penicillamine) - משתמשים בו בעיקר בילדים אצלם הפרשת הנחושת נמוכה מ-100 מיקרוגרם ל-24 שעות אך גבוהה מ-40 מיקרוגרם ל-24 שעות. ביום של האיסוף נותנים בתחילת האיסוף מינון של 500 מ"ג פניצילאמין ולאחר 12 שעות עוד 500 מ"ג. הפרשת הנחושת עוברת בחולי ווילסון את רמת ה-1600 מיקרוגרם ל24 שעות.

רמת נחושת בדם

הרמה בדם אינה משמשת קריטריון לאבחון המחלה מכיוון שהיא קשורה למשתנים רבים נוספים. הועלתה הצעה להשתמש ברמת נחושת חופשית בדם שאיננה קשורה לצרולופלזמין ((NCBCC) ‏ Serum non-ceruloplasmin bound copper concentration) כאבחנתית לווילסון. הערך מחושב על בסיס ערכי צרולופלזמין וערכי נחושת בדם. כמות הנחושת שקשורה לצרולופלזמין היא כ-3.15 מיקרוגרם של נחושת למיליגרם צרולופלזמין. לכן ה-NCBCC הוא ההבדל בין רמת הנחושת בדם במיקרוגרם לדציליטר ל-3 פעמים רמת צרולופלזמין במיליגרם לדציליטר. רמה תקינה היא רמה מתחת ל-15 מיקרוגרם לדציליטר (או 150 מיקרוגרם לליטר). רמה מעל 25 מיקרוגרם לדציליטר (או 250 מיקרוגרם לליטר) מורה על מחלת ווילסון לא מטופלת. השיטה טובה גם לנטר טיפול תרופתי. ערך נמוך מ-5 מיקרוגרם לדציליטר מורה על חסר נחושת כללי בטיפול לאורך זמן. הבעיה עם השיטה היא טכנית וקשורה לרגישות מעבדות שונות במדידת ערכי נחושת וצרולופלזמין.

כמות נחושת בכבד

נבדקת על ידי לקיחת ביופסיה. כמות הנחושת בכבד משמשת כאינדיקטור החשוב והמדויק ביותר לאבחון המחלה, כאשר במקרה של מחלת ווילסון הרמה בכבד היא מעל 250 מיקרוגרם. גם במחלות כולסטטיות של כבד ודלקת כבד אוטואימונית תיתכן רמה גבוהה מהתקין של נחושת. רמה זו לא תגיע ל-250 מיקרוגרם כפי שרואים בווילסון. הבעיה היא שבשלבים מאוחרים של המחלה כמות הנחושת בכבד איננה מפוזרת בצורה אחידה ויתכנו מקומות עם כמות קטנה של נחושת. חשוב לציין שבדיקה כמותית של נחושת בכבד איננה בדיקה שגרתית המתבצעת עם ביופסיית כבד ויש לבקש אותה באופן מיוחד.

בדיקות הדמיה

בדיקת תהודה מגנטית (MRI) של המוח יכולה להדגים אטרופיה בגרעינים הבזליים, בגשרון (Pons) ובמוח האמצעי (Midbrain) ושינויים בחומר הלבן. השינויים הללו מכוונים לאבחנה בהקשר הקליני הנכון אך אינם פתוגנומוניים.

בדיקות גנטיות

הפגיעה בווילסון היא אוטוזומלית רצסיבית ושכיחותה כ-1/30000 איש. הגן האחראי למחלה ATP7B ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 13. נכון להיום קיימות מעל 300 מוטציות שונות הגורמות לווילסון. אחת מהן שהיא השכיחה ביותר מערבת מוטציה בייצור גלוטמין מהיסטידין במיקום 1069 ואחראית ל-40% ממקרי המחלה. כיוון שקיימות כ-300 מוטציות, קשה לערוך בדיקת סקר פשוטה לזיהוי המחלה. במשפחות בהם המוטציה הספציפית זוהתה, ניתן לבצע אבחון גנטי על ידי בדיקת הפלוטיפיות.

בנוסף בחולים עם חשד גבוה למחלה ניתן לבצע גם בדיקת ריצוף מלא של כל הגן. בארץ הבדיקה מתבצעת בבית החולים תל השומר ובמעבדות פרטיות.

טיפול

הטיפול התרופתי ניתן לכל החיים, ומטרתו להקטין את רמת הנחושת בגוף. הוא כולל שני סוגי תרופות הפועלים במנגנונים שונים:
- תרופות הסופחות אליהן את הנחושת וגורמות להפרשתה המוגברת בשתן. בקבוצה זו נכללות התרופות פניצילאמין וטריאנטין (יש לציין כי הפניצילאמין הולך ומפנה מקומו לטריאנטין).
- תרופות הפועלות על ידי עיכוב (בדרך של תחרות) של ספיגת הנחושת במעיים. בקבוצה זו נכללים מלחי האבץ.

במצבים קלים ניתן להסתפק בטיפול במלחי אבץ בלבד, ואילו במצבים מתקדמים יותר יש כאמור לשלב את שני סוגי התרופות.

פניצילאמין

החומר הקושר אליו את הנחושת ומופרש בשתן.

התחלת הטיפול

רצוי להתחיל במינון נמוך ולהעלות אותו בהדרגה כדי להקטין את תופעות הלוואי. מתחילים במינון של 500-250 מ"ג ביום ומעלים בהדרגה את המינון ב-250 מ"ג בכל 7-4 ימים למינון כללי של 1,500-1,000 מ"ג ביום הניתן ב-4-2 מנות.

מנת אחזקה יכולה לעמוד על 1,000-750 מ"ג ביום. רצוי לקחת את התרופה שעה לפני האוכל או שעתיים אחריו.

יעילות הטיפול נמדדת על ידי בדיקת רמת נחושת בשתן ב-24 שעות, כאשר הרמה צריכה להיות מעל 200 מיקרוגרם.

מאחר שהתרופה מורידה את רמתו של הוויטמין פירידוקסין (ויטמין B6), חשוב לקחת פירידוקסין במינון של 50-25 מיקרו ביום.

תופעות לוואי מוקדמות

תופעות הלוואי המוקדמות כוללות פריחה, ירידה ברמת הכדוריות הלבנות בדם, והפרשת חלבון בשתן. לכן במהלך הטיפול יש לבצע מעקב תקופתי, הכולל בין היתר ספירת דם ובדיקת שתן כללית. הטיפול יופסק אם מתפתחות פריחה, ירידה בספירת דם לבנה, ירידה בספירת טסיות הדם, הפרשת חלבון בשתן או הגדלת בלוטות לימפה. ניתן להחזיר את התרופה במינון נמוך והדרגתי לאחר שתופעות הלוואי נעלמו. ניתן לשקול החזרת תרופה בליווי סטרואיד (פרדניזון 20 מ"ג למשך 10 ימים).

תופעות לוואי מאוחרות

ייתכנו בכל שלב, גם אחרי שנים של טיפול, וכוללות ירידה בספירת דם לבנה, ירידה בספירת טסיות הדם, פגיעה בכליות, מחלות רקמת חיבור (דוגמת זאבת אדמנתית מערכתית), כאב מפרקים, חולשת שרירים ותופעות עוריות שונות. התופעות לפעמים תלויות במינון הפניצילאמין. הורדת המינון עשויה להביא להיעלמותן. במקרים נדירים מתן פניצילאמין יחמיר/יעורר תופעות במערכת העצבים. במקרה כזה יש להחליף את התרופה. תוארו מקרים נדירים בהם הפסקה פתאומית של הטיפול גרמה לאי ספיקת כבד חריפה ומוות ולכן יש להדריך את המטופלים לא להפסיק התרופה בבת אחת ללא התייעצות ומעקב רפואי מתאים.

טריאנטין (Trientine)

טריאנטין משמש כתחליף לחולים שאינם סובלים פניצילאמין. מנגנון הפעולה המדויק לא ידוע. לפעמים כמות הנחושת בדם עולה עם הטיפול. המינון המקובל הנו 1-2 גרם ליום מחולקים ל-3 מנות.

תופעות לוואי

לטריאנטין מעט תופעות לוואי יחסית לפניצילאמין. תיתכן אנמיה סידרובלסטית כתוצאה מהטיפול. תופעות הלוואי הקשות של פניצילאמין כמו זאבת אדמנתית מערכתית, התופעות הכלייתיות והתופעות הקשורות למפרקים נעלמות עם הטיפול בטריאנטין.

אבץ (Zinc Oxide)

האבץ מעכב ספיגת נחושת במעי, ומדובר בטיפול טוב לחולים אסימפטומטיים. יש הגורסים שניתן לתת אותו כטיפול יחיד בחולים עם מחלת כבד ללא שחמת. ניתן לתת את הטיפול ביחד עם פניצילאמין. המינון המקובל הנו 50-75 מ"ג ב-2-3 מנות ביום.

חשוב מאוד לזכור, במקרה של טיפול משולב במלחי אבץ וטריאנטין (או פניצילאמין) כי אסור לקחת את התרופות יחד, ויש להקפיד על מרווח של שעה לפחות בין נטילת שתי התרופות, שאם לא כן, התרופות ייקשרו זו לזו ויאבדו את השפעתן.

Thiomolybdate

תרופה חדשה יחסית, המתאימה למטופלים עם קליניקה נוירולוגית. התרופה מונעת ספיגת נחושת וקשירה לנחושת בדם. היא יכולה לגרום לדיכוי מוח עצם.

תזונה

יש להימנע ממאכלים עשירים בנחושת כגון שוקולד, אגוזים, פטריות וצדפות.

ביבליוגרפיה

1. El-Youssef M.Wilson disease. Mayo Clin Proc. 2003 Sep;78(9):1126-36. Review
2. Schilsky ML, Ala A.Genetic testing for Wilson disease: availability and utility.Curr Gastroenterol Rep. 2010 Feb; 12(1):57-61
3. Schilsky M.Zinc treatment for symptomatic Wilson disease: moving forward by looking back. Hepatology. 2009 Nov; 50(5):1341-3.
4. Schilsky ML.Wilson disease: current status and the future. Biochimie. 2009 Oct; 91(10):1278-81. Epub 2009 Jul 30. Review
5. Roberts EA, Schilsky ML; American Association for Study of Liver Diseases (AASLD).Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008 Jun;47(6):2089-111.
6. Schilsky ML.Non-invasive testing for Wilson disease: revisiting the d-penicillamine challenge test. J Hepatol. 2007 Aug;47(2):172-3. Epub 2007 May 24
7. Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson's disease.Lancet. 2007 Feb 3;369(9559):397-408. Review

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; פרופ' רן אורן, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים

עמוד זה מפורסם תחת רישיון CC-BY-SA-3.0, בניגוד לשאר התכנים בוויקירפואה המפורסמים תחת רישיון אחר.