האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6765 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6765 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית - Familial amyloid polyneuropathy

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית
Familial amyloid polyneuropathy
שמות נוספים עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הנגרמת על ידי שקיעת סיבי טואנסטיוטין (attr)
יוצר הערך ד"ר איתן ניאת, ד"ר אילן בן-צבי ופרופ׳ אבי ליבנה
Themedical.png
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – עמילואידוזיס

עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית (FAP,‏ Familial amyloid polyneuropathy), הידועה גם כעמילואודוזיס של טראנסטירטין ATTR ‏(Transthyretin amyloidosis) היא מחלה תורשתית, אוטוזומאליה דומיננטית, נדירה וקטלנית, המאופיינת בפגיעה קשה המתקדמת לאיטה במערכת העצבים הפריפרית באנשים צעירים[1]. המחלה נגרמת משקיעת סיבי עמילואיד מיקרוסקופים המורכבים מטראנסטירטין (TTR) ברקמות הגוף. TTR הינו חלבון נסיוב, המיוצר בעיקר בכבד ונמצא באופן נורמאלי במחזור הדם כטטראמר. מוטציות בגן TTR-n גורמות לייצור חלבון TTR לא יציב ולהיפרדות מזורזת של מבנה הטטרמר למונומרים. התנתקותם של מונומרים ממבנה הטטראמר עשויה לגרום לקיפול שגוי של המונומרים, וכתוצאה מכך להיווצרות סיבי עמילואיד, שקיעתם ברקמות הגוף השונות והתפתחוח עמילואידוזיס[2]. לרוב, המחלה עוברת בתורשה, וע"כ המחלה הינה משפחתית. יש לציין שבאנשים ללא מוטציות בחלבון TTR נם תיתכן שקיעה של חלבון TTR (תקין) לאורך השנים ויצירת עמילואיד כתוצאה מכך. עמילואיד זה בא לידי ביטוי רק בזיקנה הנגרמת על ידו נקראת עמלואדוזיס של זיקנה (senile/age related systemic amyloidosis)‏[3]. במאמר זה נתמקד בעמילואידוזיס משפחתית, ברקע הגנטי של המחלה, במנגנון היווצרותה, מאפיינה הקלינים ודרכי הטיפול בה.

רקע

ב-1952 תיאר הנוירולוג הפורטגזי אנדרייד (Mario Corino da Costa Andrade) קבוצת משפחות בכפר פורטוגזי, שסבלו כבר מגיל צעיר מתסמינים נוירולוגים חריגים[4]. אנדרייד גם זיהה את שקיעת העמילואיד כגורם למחלה בחולים אלו. לכן, לעיתים אף נקראת המחלה FAP על שמו. בהמשך התגלו ריכוזים גדולים נוספים של חולים במחלה בסקנדינביה[5] , [6] ויפאן[7], בהבדל, שבחולים מאזורים אלו התפרצות המחלה קורית לרוב בגיל יותד מאוחר[8]. בתחילה רווחה הדעה כי המחלה מוגבלת לאיזורים אנדמים בודדים, אך ההתפתחויות באבחון הגנטי והביוכימי של המחלה הראו כי המחלה נפוצה בכל העולם[1]. בישראל תוארו כ-10 חולים, שלחלקם יש קשר משפחתי[9]. בשנות השמונים התגלתה מוטצית Val30Met בגן ה-TTR‏[2], שזו המוטציה העיקרית במחלה, המביאה ליצירת החלבון הפגום ושקיעת העמילואיד. בהמשך התגלו מוטציות נוספות, שהביאו לאפיון תסמונות אופייניות נוספות של FAP‏[10].

חלבון ה-TTR

חלבון ה-TTR, או בשמו הישן פרה-אלבומין, הינו חלבון הובלה (transporter protein), הבנוי מ-147 חומצות אמיניות (כ-55KD), אשר מיוצר ע"י הכבד והקורואיד פלקסוס ומופרש אל הנסיוב או אל נוזל חוט השדרה בהתאמה. TTR הינו החלבון העיקרי המוביל thyretin) T4) בנסיוב, ומכאן שמו[11]. בנוסף, יש לו תפקיד חשוב בהובלת רטינול (ויטמין A)‏[12]. רמתו הנורמלית בדם הינה כ-20 מ"ג/ד"ל, ובשל מחצית החיים הקצרה של החלבו (כיומיים וחצי), רמתו בדם משקפת את מצב רמה התזונה של הגוף[13].

למונומר ה-TTR, יחידת המבנה הבסיסית של החלבון, יש מבנה מישורי בצורת beta sheet. שני מונומרים מתחברים ביניהם בקצוותיהם ליצירה דימר, בעל מבנה שטוח ורחב. בהמשך, שני דימרים מתחברים עם שני דימרים נוספים דרך המישור השטוח, אך קשר זה הינו יותר רופף ומהווה את השלב הראשון בפירוק הטטראמר[14] , [15]. פירוק הטטראמר קורה באופן טבעי בגוף בקצב איטי וגורם ליצירת אגרגטים לא תקינים של החלבון. תהליך טבעי זה קורה בעיקר בעמילואדוזיס של הגל המבוגר[3]. מוטציות שונות בחלבון TTR גורמות להחשת תהליך ההפרדה, יצירה מואצת של עמילואיד והתפתחות עמילואידוזיס. גם בחלבון התקין וגם בחלבון המוטנטי, תהליך יצירת סיבי העמלואיד אינו מתרחש אלא רק לאחר פירוק הטטראמר, ומשום כך שלב פירוק הטטראמר נחשב כשלב החשוב, קובע הקצב של יצירת העמילואיד[16].

גנטיקה

ההורשה של עמילואידודס משפחתית הינה אוטוזומאליה דומיננטית, אך החדירות משתנה מאד בקרב אוכלוסיות שונות. כיום ידועות כ-120 מוטציות בגן ה- TTR. החשובה שבהן, Val30Met גורמת ללנוירופתיה היקפית והיא זו המצויה באיזורים האנדמים בשוודיה ובצפון פורטוגל. באיזורים אלה ישנה שכיחות גבוהה של המוטציה (עד כ-4%), אך בעוד שבפורטוגל ישנה חדירות של כ-80% עד גיל 50, הרי שבשוודיה החדירות היא כ-11% עד גיל 50. משום כך, מחלקים את מחלת העמילואידוזיס המשפחתית להסתמנות מוקדמת (early onset) ולהסתמנות מאוחרת (lateonset). בפורטוגל, ברזיל, ואיזורים מסוימים ביפאן ההסתמנות היא מוקדמת, ובשוודה, איטליה, צרפת, בריטנד, וברוב איזורי יפאן ההסתמנוה היא בד״כ מאוחרת17. מוטציה חשובה אחרת, Val1221le, הנמצאה אצל כ-3.5% אפרו-אמריקאים, גורמת לקרדיומיופתד, ללא פגיעה עצבית בולטת8'. באופן דומה למתאם הקליני - גנטי שלעל, למוטציות שונות בחלבון n־TTR ישנה בדיכ הסתמנוה אופייניה, היכולה לערב מערכות שונות בגוף, כלל מערכת העצבים ההיקפית, מערכת העיכול, כליות, כבד, לב ועוד10. יחד עם זאת, מוטציה אחת יכולה לגרום להסתמנויות שונות, אפילו בקרב אותה משפחה9,.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Ando Y, NakamuraM, Araki S.Transthyretin-related familial amyloidotic polyneu-ropathy.Arch Neurol 2005;62:1057-62.
  2. ↑ 2.0 2.1 Saraiva MJ, Birken S, Costa PP, Goodman DS. Amyloid fibril protein in familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Definition of molecular abnormality in transthyretin (prealbumin). J Clin Invest 1984;74:104-19.
  3. ↑ 3.0 3.1 Westermark P, Sletten K, Johansson B, Cornwell GG, 3rd. Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin. Proc Natl Acad Sci U 5 A 1990;87:2843-5.
  4. ↑ AndradeC. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain 1952;75:408-27.
  5. ↑ Nilsson SE, Floderus 5. Nine Cases of Hereditary and Non-Hereditary Periodic Diseases. Acta Med Scand 1964;175:341-6.
  6. ↑ Bergman F, Warmenius S. Familial perireticular amyloidosis in a Swedish family. Am J Med 1968;45:601-6.
  7. ↑ Araki S, Mawatari S, Ohta M, Nakajima A, Kuroiwa Y. Polyneuritic amyloidosis in a Japanese family. Arch Neurol 1968;18:593-602.
  8. ↑ Thomas PK. Genetic factors in amyloidosis. J Med Genet 1975;12:317-26.
  9. ↑ Leibou L, Frand J, Sadeh M, etal. Clinical and genetic finding; in eight Israeli patients with transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy. Isr Med Assoc J 2012;14:662-5.
  10. ↑ Connors LH, Urn A, ProkaevaT, RoskensVA,C05telloCE. Tabulation of human transthyretin (TTR] variants, 2003. Amyloid 2003;10:160-84.
  11. ↑ Ingbar SH. Observations concerning the binding of thyroid hormones by human serum prealbumin. J Clin Invest 1963;42:143-60.
  12. ↑ Alvsaker JO, Haugli FB, Laland SG. The presence of vitamin A in human trypto-phan-rich prealbumin. Biochem J 1967;102:362-6.
  13. ↑ Shenkin A. Serum prealbumin: Is it a marker of nutritional status or of risk of malnutrition? Clin Chem 2006;52:2177-9.
  14. ↑ Blake CC, GeisowMJ, OatleySJ, Rerat B, Rerat C. Structure of prealbumin: secondary, tertiary and quaternary interactions determined by Fourier refinement at 1.8 A.J Mol Biol 1978;121:339-56.
  15. ↑ Blake CC, GeisowMJ, Swan ID, Rerat C, Rerat B. Structure of human plasma preal-bumin at 2-5 A resolution. A preliminary report on the polypeptide chain conformation, quaternary structure and thyroxine binding. J Mol Biol 1974;88:1-12.
  16. ↑ KlabundeT, Petrassi HM, Oza VB, Raman P, Kelly JW, Sacchettini JC. Rational design of potent human transthyretin amyloid disease inhibitors. Nat Struct Biol 2000;7:312-21.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איתן ניאת, ד"ר אילן בן-צבי ופרופ׳ אבי ליבנה, מחלקה פנימית ו׳ ומכון הלר למחקר רפואי, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר


פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014‏, TheMEDICAL