האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית - Familial amyloid polyneuropathy

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית
Familial amyloid polyneuropathy
שמות נוספים עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הנגרמת על ידי שקיעת סיבי טראנסטירטין (attr)
יוצר הערך ד"ר איתן גיאת, ד"ר אילן בן-צבי ופרופ׳ אבי ליבנה
Themedical.png
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – עמילואידוזיס

עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית (FAP,‏ Familial amyloid polyneuropathy), הידועה גם כעמילואידוזיס של טראנסטירטין ATTR ‏(Transthyretin amyloidosis), היא מחלה תורשתית, אוטוזומלית דומיננטית, נדירה וקטלנית, המאופיינת בפגיעה קשה המתקדמת לאיטה במערכת העצבים הפריפרית באנשים צעירים[1]. המחלה נגרמת משקיעת סיבי עמילואיד מיקרוסקופיים המורכבים מטראנסטירטין (TTR) ברקמות הגוף. TTR הינו חלבון נסיוב, המיוצר בעיקר בכבד ונמצא באופן נורמאלי במחזור הדם כטטראמר. מוטציות בגן TTR-n גורמות לייצור חלבון TTR לא יציב ולהיפרדות מזורזת של מבנה הטטרמר למונומרים. התנתקותם של מונומרים ממבנה הטטראמר עשויה לגרום לקיפול שגוי של המונומרים, וכתוצאה מכך להיווצרות סיבי עמילואיד, שקיעתם ברקמות הגוף השונות והתפתחות עמילואידוזיס[2]. לרוב המחלה עוברת בתורשה, ועל-כן המחלה הינה משפחתית. יש לציין שגם באנשים ללא מוטציות בחלבון TTR תיתכן שקיעה של חלבון TTR (תקין) לאורך השנים, ויצירת עמילואיד כתוצאה מכך. עמילואידוזיס זה בא לידי ביטוי רק בזקנה הנגרמת על ידו ונקרא עמילואידוזיס של זקנה (senile/age related systemic amyloidosis)‏[3].

אפידמיולוגיה

ב-1952 תיאר הנוירולוג הפורטוגזי אנדרייד (Mario Corino da Costa Andrade) קבוצת משפחות בכפר פורטוגזי, שסבלו כבר מגיל צעיר מתסמינים נוירולוגיים חריגים[4]. אנדרייד גם זיהה את שקיעת העמילואיד כגורם למחלה בחולים אלו. לכן, לעיתים אף נקראת המחלה FAP על שמו. בהמשך התגלו ריכוזים גדולים נוספים של חולים במחלה גם בסקנדינביה [5] [6] וביפן[7], בהבדל, שבחולים מאזורים אלו התפרצות המחלה קורית לרוב בגיל מאוחר יותר[8]. בתחילה רווחה הדעה כי המחלה מוגבלת לאיזורים אנדמים בודדים, אך ההתפתחויות באבחון הגנטי והביוכימי של המחלה הראו כי המחלה נפוצה בכל העולם[1]. בישראל תוארו כ-10 חולים, שלחלקם יש קשר משפחתי[9]. בשנות השמונים התגלתה מוטצית Val30Met בגן ה-TTR‏[2], והיא המוטציה העיקרית במחלה, המביאה ליצירת החלבון הפגום ושקיעת העמילואיד. בהמשך התגלו מוטציות נוספות, שהביאו לאפיון תסמונות אופייניות נוספות של FAP‏[10].

אטיולוגיה

חלבון ה-TTR

חלבון ה-TTR, או בשמו הישן פרה-אלבומין, הינו חלבון הובלה (transporter protein), הבנוי מ-147 חומצות אמיניות (כ-55KD), אשר מיוצר ע"י הכבד והקורואיד פלקסוס ומופרש אל הנסיוב או אל נוזל חוט השדרה בהתאמה. TTR הינו החלבון העיקרי המוביל thyretin) T4) בנסיוב, ומכאן שמו[11]. בנוסף, יש לו תפקיד חשוב בהובלת רטינול (ויטמין A)‏[12]. רמתו הנורמלית בדם הינה כ-20 מ"ג/ד"ל, ובשל מחצית החיים הקצרה של החלבו (כיומיים וחצי), רמתו בדם משקפת את מצב רמה התזונה של הגוף[13].

למונומר ה-TTR, יחידת המבנה הבסיסית של החלבון, יש מבנה מישורי בצורת beta sheet. שני מונומרים מתחברים ביניהם בקצוותיהם ליצירה דימר, בעל מבנה שטוח ורחב. בהמשך, שני דימרים מתחברים עם שני דימרים נוספים דרך המישור השטוח, אך קשר זה הינו יותר רופף ומהווה את השלב הראשון בפירוק הטטראמר[14] , [15]. פירוק הטטראמר קורה באופן טבעי בגוף בקצב איטי וגורם ליצירת אגרגטים לא תקינים של החלבון. תהליך טבעי זה קורה בעיקר בעמילואדוזיס של הגל המבוגר[3]. מוטציות שונות בחלבון TTR גורמות להחשת תהליך ההפרדה, יצירה מואצת של עמילואיד והתפתחות עמילואידוזיס. גם בחלבון התקין וגם בחלבון המוטנטי, תהליך יצירת סיבי העמלואיד אינו מתרחש אלא רק לאחר פירוק הטטראמר, ומשום כך שלב פירוק הטטראמר נחשב כשלב החשוב, קובע הקצב של יצירת העמילואיד[16].

גנטיקה

ההורשה של עמילואידודס משפחתית הינה אוטוזומאליה דומיננטית, אך החדירות משתנה מאד בקרב אוכלוסיות שונות. כיום ידועות כ-120 מוטציות בגן ה- TTR. החשובה שבהן, Val30Met גורמת ללנוירופתיה היקפית והיא זו המצויה באיזורים האנדמים בשוודיה ובצפון פורטוגל. באיזורים אלה ישנה שכיחות גבוהה של המוטציה (עד כ-4%), אך בעוד שבפורטוגל ישנה חדירות של כ-80% עד גיל 50, הרי שבשוודיה החדירות היא כ-11% עד גיל 50. משום כך, מחלקים את מחלת העמילואידוזיס המשפחתית להסתמנות מוקדמת (early onset) ולהסתמנות מאוחרת (late onset). בפורטוגל, ברזיל, ואיזורים מסוימים ביפאן ההסתמנות היא מוקדמת, ובשוודיה, איטליה, צרפת, בריטניה, וברוב איזורי יפאן ההסתמנות היא בד"כ מאוחרת[17]. מוטציה חשובה אחרת, Val1221le, הנמצאת אצל כ-3.5% אפרו-אמריקאים, גורמת לקרדיומיופתיה, ללא פגיעה עצבית בולטת[18]. באופן דומה למתאם הקליני - גנטי שלעיל, למוטציות שונות בחלבון TTR ישנה בד"כ הסתמנות אופיינית, היכולה לערב מערכות שונות בגוף, כולל מערכת העצבים ההיקפית, מערכת העיכול, כליות, כבד, לב ועוד[10]. יחד עם זאת, מוטציה אחת יכולה לגרום להסתמנויות שונות, אפילו בקרב אותה משפחה[19].

קליניקה

עמילואידוזיס משפחתית מאופיינת בעיקר בלנוירופתיה היקפית, אך יכולה לערב מערכות אחרות, כגון מערכת העיכול, לגרום לקרדיומיופתיה, אבנים בכליות ועוד. בקרב חולים עם מוטציה Val30Met הסימפטומים הקלינים משתנים על פי האיזור הגאוגרפי. באיזורים האנדמים, המחלה מופיעה בגיל יותר צעיר, והפגיעה הנוירולוגית קשה, עם פגיעה במערכת העצבים האוטונומית בשלב מוקדם של המחלה. לעומת זאת, באיזורים לא אנדמים המחלה מופיעה בגיל יותר מאוחר, פוגעת בעיקר בגברים, והפגיעה האוטונומיה היא קלה יחסית[20] , [21] , [22]. משך המחלה מהופעת הסימפטומים הראשונים ועד המוות הוא כ־10 שנים בממוצע, אך משתנה בהתאם למוטציה, לאיזור האנדמי לסימפטומים ולגורמים אחרים.

הלנוירופתיה בעמילואידוזיס משפחתית מושפעת מאורך וקוטר העצב הפריפרי הפגוע, כאשר עצבים ארוכים ודקים יפגעו תחילה. לפיכך, התלונות הראשונות מופיעות בגפיים התחתונות, והן כוללות ע"פ רוב נימול וכאב ספונטני, משני לפגיעה בעצבים הדקים. בשלב הזה ישנה פגיעה בתחושת כאב וטמפרטורה, אך תחושה שטחית ופרופריוצפטיבית, ותנועתיות בד"כ שמורים. לאחר מספר חודשים, החסר הנוירולוגי מתפשט כלפי מעלה, אל מעל הברך, ובשלב הזה כבר מתחילה חולשה ופגיעה בתחושה השטחית בגפיים התחתונות, המתפשטת כלפי מעלה. החולה מתקשה בהליכה ובשמירה על שיווי משקל, ועם הזמן אינו מסוגל להתנייע כלל[19]. בשלב הזה בד"כ מופיעה גם פגיעה אוטונומית, ירידה במשקל ודלדול שרירים. הפגיעה האוטונומית כוללת יובש בעור, פגיעה בתפקוד מיני, הפרעה במערכת העיכול, תת-לחץ דם אורטוסטטי, ושלפוחית רגיזה[19], חלק גדול מהחולים סובלים מ- carpal tunnel syndrome, שאינה משתפרת לאחר ניתוח. בשלבים מאוחרים של עמילואדוזיס משפחתית, בחולים עם המוטציה Val30Met תיתכן מעורבות לפטומנינגיאלית, אוטמים ודימומים מוחיים, הידרוצפלוס, אטקסיה, שיתוק, פרכוסים ודמנציה[23] , [24].

כאמור, הפגיעה בעמילואדוזיס משפחתית אינה מוגבלת למערכת העצבים. בחלק גדול מהמוטציות, מופיעה פגיעה לבבית, במקביל לפגיעה העצבית, בשל הסננת עמילואיד ברקמות השונות של הלב[25]. בד"כ תהיה פגיעה במערכת ההולכה, לרוב חסימה באחד מענפי ההולכה של חדר שמאל (bundle branch block), ולעיתים קרובות חסימה בין החדר והעליה (AV block) או בין הסינוס לעליה (sinoatrial block). הסננת העמילואד גורמת לעיבוי הספטום ודפנות החדרים, ולהתהוות קרדיומיופתיה. הקרדיומיופתיה הינה היפרטרופית, עם מרכיב רסטריקטיבי, אם כי פגיעה רסטריקטיבית מופיעה בד"כ רק בשלבים מאוחרים של המחלה. ההתכווצות ההיקפית של הלב בד"כ שמורה, אך ישנה פגיעה בהתכווצות אורכית. עם זאת, ה- Ejection Fraction לא נפגע באופן משמעותי[25]. תיתכן פגיעה במסתמי הלב, הגורמה לעיבוי המסתם ולאי ספיקה מסתמית, למרות שבד"כ מדובר באי ספיקה קלה יחסית[19].

מלבד מערכת העצבים והלב, תיתכן פגיעה במערכות אחרות בגוף. לעיתים מופיעה אנמיה משנית לרמות נמוכות של אריטרופואטין[26]. פגיעה עינית נפוצה, והיא כוללת יובש עיני, עכירות בזגוגית העין, גלאוקומה והפרעות בתפקוד האישון[27]. כמו כן, בשל הפגיעה העצבית, החולים סובלים מנוירו-ארטרופתיה - Charcot's joint‏[20]. לעיתים מופיעה צרידות, רגישות לקור, ירידה בחום הגוף, ותלונות אחרות שהן משניות לפגיעה העצבית האוטונומית. המוות בחולי עמילואידוזיס משפחתית נגרם בד"כ עקב קכקסיה קשה וחשיפה לזיהומים. באופן מפתיע, פגיעה כלייתית בחולי עמילואידוזיס משפחתית היא נדירה[19].

אם כי קיימות מספר שיטות לדרג את תומרת המחלה, מקובל להשתמש בדירוג המתבסס על ניידות החלה[17]. בדרגה 1 קיימה פגיעה נוירולוגית המוגבלת לגפיים התחתונות, והחולה מסוגל להתהלך ללא עזרה. בדרגה 2, הפגיעה היא קשה יותר והחולה אינו מסוגל להתהלך בכוחות עצמו, אם כי הוא עדיין מסוגל להתהלך עם עזרה. בדרגה 3, החולה כבר אינו מסוגל להתהלך כלל, והינו מרותק למיטה או שנזקק לכיסא גלגלים על מנת להתנייד[28].

אבחנה

כאשר ישנו רקע משפחתי, או באיזורים אנדמים, המודעות למחלה היא גבוהה, והמחלה מאובחנת במהירות. לעומת זאת, במקרים ספורדים רבים, ובעיקר במקרים בהם ההסתמנות לא אופיינית או מוגבלת ללב, לוקח זמן רב עד אשר מגיעים לאבחנה, אם בכלל[19]. משום כך, אבחנה מצריכה עירנות של הרופא ואנמנזה מקיפה. תלונות אשר צריכות להעלות חשד כוללות: סיפור משפחתי של לנוירופתיה או קרדיומיופתיה, כאבים נוירופתים לא מוסברים, carpal tunnel syndrome ללא גורם ברור, בעיקר אם הוא דו צדדי, הפרעה אוטונומית לא מוסברת - פגיעה במוטיליות של מערכה העיכול, פגיעה בתפקוד מיני, שלפוחית רגיזה, תת-לחץ דם אורטוסטטי, קרדיומיופתיה רסטריקטיבית, הפרעת הולכה לא מוסברת, עכירות בזגוגית העין ועוד[19].

כאשר עולה חשד לעמלואידוזיס משפחתית, יש צורך בהערכה נוירולוגית מקיפה, הכוללת בדיקה נוירולוגית מלאה, EMG, ותפקוד אוטונומי. הערכה קרדיאלית צריכה לכלל EKG ובדקת אקו, הלטר, ולעיתים גם MRI‏[19].

על מנת לאשר אבחנה של עמילואידוזיס, יש צורך בביופסיה וצביעה אדום קונגו, המדגימה את קיום משקע העמילואיד ע"י הדגמת שבירות כפולה באור מקוטב: צבע ירוק תפוח במישור אחד, וצבע אדום במישור השני[29]. ניתן לקחת דגימות ביופסיה מרקמות שונות, כולל רקמה שומן בטני, רקמה עור, רקמת רירית ממערכת העיכול, הנדגמת בבדיקה אנדוסקופיה, רקמה ניתוחית במהלך ניתוח לטיפול ב-Carpal tunnel syndrome, ורקמה מהעצב הסוראלי[19]. הרגישות של ביופסיה אנדוסקופית ממערכת העיכול היא כ-30%-85%, אך בביופסיה מהעצב הסוראלי הרגישות היא יותר נמוכה, עקב שקיעה לא אחידה של העמילואיד לאורך העצב. בעזרה סימון נוגדנים ניתן לזהות אם העמלואיד הוא TTR, אך לא ניתן לדעת אם מדובר בחלבון תקיז או פגום[19]. לנוכח תסמינים אופיינים, ביופסיה שלילית איננה שוללת את המחלה, ויש צורך להמשיך בבדיקות נוספות על מנת לשלול באופן ודאי.

ניתן לגלות את סוג החלבון הפגום על יד מיצוי מרקמת הביופסיה וזיהויו בעזרת mass spectrometry‏[30]. בשיטה זו ניתן לזהות כ-90% ממקרי ATTR . עם זאת, הדרך הטובה ביותר לזיהוי המוטציה היא זיהוי גנטי, ע"י ריצוף הגן המקודד ל-TTR מתאי דם פריפרים. בדרך זו ניתן לאבחן מעל 99% ממקרי העמילואידוזיס המשפחתי.

טיפול

כאמור, ללא טיפול, המחלה כרוכה בסבל רב ומביאה למות החולה תוך מספר שנים. הטיפול במחלה נחלק למספר מישורים: טיפול סימפטומטי, טיפול באיברי מטרה פגועים, וטיפול אנטי-עמילואיד[17]. יש לציין, כי למרות שעמילואידוזיס משפחתית הינה מחלה נדירה, הרי שפיתוח תרופות כנגדה יאפשר בעתיד לתרום למניעת ועצירה עמילואידוזיס של גיל הזיקנה, שהינה גורם תמותה משמעותי בקרב אנשים מבוגרים.

טיפול סימפטומטי

הטיפול הסימפטומטי מתמקד בשיפור איכות החיים והתפקוד, למרות הפגיעה הנוירולוגית הקשה. מבחינה נוירולוגית הטיפול מתמקד בפיזיותרפיה והפעלת הגפיים, הגנה על הגפיים מפגיעה משנית להעדר עצבוב, ושימוש בעזרים להמשך תפקוד. הטיפול הסימפטומטי במערכת האוטונומית כולל טיפול בהפרעות בתפקוד המיני, טיפול תרופתי נגד אורטוסטטיזם, שלשולים או עצירות, והפרעות אורינריות.

טיפול בפגיעה באיברי מטרה

הפגיעה הלבבית בעמילואידוזיס משפחתית מצריכה טיפול תרופתי ואיזון קפדני של התופעות, כולל מעקב אחרי מערכה ההולכה ע"י אק"ג, הולטר והערכה אלקטרופיזיולוגית[31]. הטיפול חיוני למניעת הפרעות הולכה והפרעות קצב קטלניות. בד"כ יש צורך בהשתלת קוצב או דפיברילטור[32]. מעקב אחרי תפקוד הלב חשוב במיוחד, לאור העובדה שפגיעה בתפקוד הלב מהווה התוויה נגד השתלת כבד, ולעיתים יש צורך בהשתלת לב במקביל להשתלת כבד[17].

טיפול אנטי-עמילואיד

עד לאחרונה, הטיפול היחיד למניעת עמילואיד היה השתלת כבד. עם זאת, לאחרונה פותחו טיפולים אנטי-עמילואיד חדשניים ובכללם שימוש ב- siRNA למניעת ייצור TTR ויצוב הטטראמר על ידי TAFAMIDIS (שם מסחרי VYNDAQEL) ותרופות אחרות.

השתלת כבד

השתלת כבד מבוצעת מזה כ-20 שנה בחולי עמילואידוזיס משפחתית, ובוצעה ביותר מ-2,000 חולים, כמחציתם בפורטוגל[33]. ההשתלה מורידה באופן יעיל את רמות החלבון הפגום בדם, תוך מספר ימים לאחר ההשחלה[34]. כמו כן, ברוב החולים התדרדרות הנוירולוגית נבלמת[35]. מצד שני, השתלת כבד אינה משפרת נזק נוירולוגי קיים, ואינה משפרת את התפקוד האוטונומי[35]. במיעוט החולים ישנה אפילו החמרה ביכולת ההליכה למרות ההשתלה[17]. מכאן עלה, כי התועלת הנוירולוגית בהשתלת כבד היא בעיקר כאשר ההשתלה מתבצעת מוקדם ככל הניתן. השתלה גם אינה מונעת באופן מוחלט את התדרדרות הלבבית, ובחולים לאחר השתלה יכולים להופיע הן הפרעות קצב והן אי ספיקה לב[36] , [37], שלא היו לפני השתלת הכבד. השתלה נם אינה משפיעה על התחלואה בעיניים, מאחר והחלבון בגלגל העין מיוצר על יד תאי הרשתית ולא על ידי הכבד. מסיבה זו, להשתלה אין גם השפעה על הסימפטומים הלפטומנינגיאלים של המחלה. עם זאת, כאשר ההשתלה מתבצעת מוקדם ולפני הופעת פגיעה נוירולוגית משמעותית, היא משפרת באופן משמעותי את איכות ומשך החיים של החולים.

היעילות של השתלת כבד כטיפול מאריך חיים הוכחה בעיקר בחולים באיזורים אנדמים עם מוטציה Vai30Met‏[17]. מחקר ביפאן הראה כי ההישרדות של חולי עמילואידוזים משפחתית עם הסתמנות מוקדמת, שעברו השתלת כבד היא 100% לאחר 10 שנים, בהשוואה ל-45.2% בקרב חולים דומים שלא עברו השתלה[38]. עם זאת, במוטציות אחרות התועלת אינה ברורה. על פי נתוני רישום השתלות כבד, בחולי עמלואידוזים משפחתית, 85% מהשתלות הכבד מתבצעות בקרב חולים עם מוטציה Vai30Met. השרידות של חולים עם מוטציות אחרות היא נמוכה יותר בהשוואה לחולים עם מוטציה Val30Met ‏ (59% מול 82% לאחר 5 שנים)‏[33]. ניתן להסביר את הפרוגנוזה הפחות טובה במוטציות אחרות בשל היותם עם תחלואה גבוהה יותר בזמן ההשתלה. בחולים אלו יש יותר תחלואה בלב ובכלי הדם, פגיעה במערכה העיכול ובמערכות אחרות בגוף. ב-11% מקרב מושתלי כבד עם מוטציות אחרות מתבצעת השתלה לב במקביל, בהשוואה לפחות מ-2% בקרב חולים עם מוטציה VaBOMet‏[33]. יתכן ונתונים אלו נובעים מאבחון מאוחר בקרב החולים עם מוטציות אחרות, שאינם באים מאיזורים אנדמים למחלה.

להשתלת כבד חסרונות רבים. קיים סיכון ניתוחי רב בהשתלות כבד, בעיקר בקרב חולי עמילואידוזיס משפחתית עם משקל ירוד. לאחר ההשתלה יש צורך בטיפול מדכא חיסון, הכרוך בתופעות לוואי ובעיקר ברכישת זיהומים. קיימה סכנה של דחית השחל, אם כי בהשתלות כבד שכיחות דחיית השתל היא נמוכה יחסית[39]. כמו כן, בד"כ קיים זמן המתנה ארוך (עד כשנה ברוב המקרים) שבמהלכו ממשיכה הידרדרות נוירולוגית בלתי הפיכה. בשנים האחרונות משך ההמתנה התקצר במעט עקב עליית המודעות במרכזי ההשתלה לדחיפות ההשתלה בקרב חולים אלו[33]. מאחר והכבד של חולי עמילואידוזיס משפחתית הינו תקין, למעט ייצור החלבון הפגום, לעיתים תורמים חולים אלו את הכבד שלהם לחולים אחרים מתאימים, הממתינים להשתלת כבד, פרוצדורה המטנה "השתלת דומינו"[17].

למרות האמור, השתלת כבד מהווה כיום את הטיפול העיקרי במניעת עמילואיד מסוג ATTR והיא עדיין הטיפול המוכח היעיל ביותר במניעה ההידרדרות הנוירולוגית ובשיפור השרידות בקרב חולי עמילואידוזיס משפחתית[17].

טאפאמידיס TAFAMIDIS (משווקת בשם המסחרי VYNDAQEL)

לאור החסרונות והמגבלות של השתלת כבד, נעשו ניסיונות בשנים האחרונות לפתח טיפול תרופתי למניעת שקיעת עמילואיד בחולי עמילואידוזיס משפחתית.

טאפאמידיס היא תרופה חדשה, אשר קיבלה לאחרונה אח אישור ה- European) EMA Medicines Agency) לשימוש בחולי עמילואידוזיס משפחתית. טאפאמידיס נקשרת לחלבון n־TTR ומייצבת אותו בצורה הטטראמר. כאמור, פירוק מבנה הטטראמר הוא השלב ההתחלתי הנדרש ליצירת סיבי העמילואיד. עיכוב היפרדות הטטראמר למונומרים שלו תמנע את היווצרות סיבי העמילואיד. במחקר אקראי, מבוקר, כפול סמיות, שבוצע בקרב 128 חולי עמילואידוזיס משפחתית בשלבים התחלתיים, בעלי מוטציה Val30Met, נצפה כי ב-98% מהחולים אשר נטלו טאפאמידיס התייצב טטראמר ה- TTR בהשוואה ל-0% מהחולים אשר לא נטלו טאפאמידיס[40]. גם קלינית, טאפאמידיס הראה השפעה חיובית על מהלך המחלה, אם כי השפעה זו הייתה קטנה. המחקר לא הצליח להגיע למובהקות סטטיסטית במטרותיו העיקריות לאחר 18 חודשים, אמנם נרשמה ירידה בהדרדרות נוירולוגית אך הבדל זה לא היה משמעותי בהשוואה לקבוצת הביקורת (45.3% לעומת 29.5%, 0.068=P). כמו כן, חולים אשר נטלו טאפאמידיס שיפרו את איכות חייהם ע"פ מדד, אך גם הבדל זה לא היה מובהק (2.0 מול 0.116,7.2=p). אם כי, בקרב קבוצת החולים אשר התמידו בטיפול למשך כל תקופת המחקר, ניתן היה להדגים מובהקות סטטיסטית במדדים אלו. המחקר כן הצליח להראות שינויים מובהקים במטרות המשנה: בהשוואה לקבוצת הביקורת, חולים אשר קיבלו טאפאמידיס הראו פגיעה קטנה יותר (52%) בתפקוד הגפיים התחתונות, שימרו טוב יותר (פי 5) את תפקוד העצבים הדקים, לא איבדו משקל, ושמרו טוב יותר על מצב תזונתי תקין. מאידך, לא נרשם הבדל בתמותה, ומספר רב מהצפוי (13 חולים בכל קבוצה) נזקקו להשתלת כבד. המחקר הראה כי לטאפאמידיס שכיחות נמוכה של תופעות לוואי משמעותיות, מלבד הארעות מוגברת של זיהומים, כגון זיהומים בדרכי השתן, שפעת וזיהומים במערכת הנשימה העליונה, ושלשולים. כעשירית מהחולים אשר קיבלו טאפאמידים חלו לפחות פעם אחת בדלקת בדרכי השתן, כתוצאה מקבלת התרופה[40]. מבקרי המחקר הביעו אכזבה על העדר הבדל מובהק בשימור רמה החיים ובמדדים הנוירולוגים החשובים[41]. כמו כן, כמעט כל החולים אשר השתתפו במחקר זה היו בשלב מאוד מוקדם של המחלה (דרגה 1), ולא ברור אם לטאפאמידים תהייה כלל השפעה על שלבים יותר מתקדמים של המחלה.

למחקר היו מספר חולשות מתודולוגיות. למרות הרנדומיזציה האקראית, הקבוצות לא היו שוות. הפגיעה הנוירולוגית בתחילת המחקר הייתה קטנה יותר בקרב הקבוצה אשר קיבלה טאפאמידים בהשוואה לקבוצת הפלאצבו, למרות שבאופן פרדוקסלי בחולים אלו עבר זמן רב יותר מאז האבחנה (47 חודשים מול 34 חודשים). כמו כן, למרות שהמחקר כלל חולים ממרכזים שונים, 58% מהחולים הגיעו ממרכז אחד בפורטוגל ורוב השיפור הקליני נמצא בקבוצה זו. עובדות אלו מגבילות את היכולת שלנו להשליך מתוצאות מחקר זה על מקומות אחרים. בנוסף, החולים במחקר היו חולים קלים, בשלב הראשון של המחלה. עובדה זו גרמה לכך שהתרופה אושרה באירופה אך ורק לחולים בדרגה 1. כמו כן, כל החולים במחקר היו בעלי מוטציה Val30Met, ולא נכללו חולים בעלי מוטציות אחרות. אמנם, יצרנית התרופה ביצעה מחקר נוסף שכלל 21 חולים אשר ייצגו 8 מוטציות נוספות, אך מחקר קטן זה לא היה מבוקר. ביקורת הושמעה גם על מבנה המחקר והניתוח הסטטיסטי[42]: נעשה שימוש במדדי הערכה שנלקחו מסוכרת ולא עברו התאמה לחולי FAP. ההגדרה של החמרה נוירולוגית נקבעה כעלייה של 2 נקודות במדד Nis-LL. הגדרה זו נקבעה באופן שרירותי על ידי כותבי המאמר. בשל בך, לבקשת EMA בוצעה אנליזה, אשר הראתה כי גם אם ההחמרה הנוירולוגית הייתה נמדדת על יד עלייה של יותר מ־2 נקודות, התוצאות היו דומות[43]. כמו כן, הובעה ביקורת על ביצוע ניתוח סטטיסטי במחקר מחוך הנחה כי הערכים המופקים ממדד ההערכה הם ליניארים, בעוד שלמעשה ערכים אלו הם אורדינאלים[42]. ביקורת גם הושמעה על העדר שיפור משמעותי בתמותה בהשוואה לקבוצת הביקורת. מסיבות אלו ואחרות לא אישרה סוכנות התרופות האמריקאית (FDA) את שיווק התרופה בארה"ב ודרשה ביצוע מחקרים נוספים טרם אישור התרופה. לעומת זאת, מתוך הבנה כי המחלה נדירה וישנו קושי בגיוס חולים ועריכת מחקר מבוקר גדול כמקובל, התרופה כן אושרה באירופה ע"י ה- EMA האירופאי וע"י סוכנות התרופות ANSM הצרפתית[17] לשימוש בחולי FAP עם פגיעה נוירולוגית דרגה 1, אם כי האישור של EMA ניתן בנסיבות מיוחדות[43], לפיהן המשך אישור התרופה הותנה במידע נוסף על תופעות הלוואי ועל היעילות בקרב חולים בעלי מוטציות שאינן VaBOMet.

דיפלוניסאל (DIFLUNISAL)

דיפלוניסאל הינה תרופה מקבוצת NSAID. בדומה לטאפאמידס, תרופה זו נקשרת לטטראמר TTR, מייצבת אותו ומונעת את היווצרות סיבי העמילואיד[44]. בימים אלו נערך מחקר בקרב 130 חולי עמילואידוזיס משפחתית, הבוחן את השפעת התרופה. תוצאותיו הסופיות טרם פורסמו[45].

דוקסיציקלין (Doxycycline) וחומצה טאורו-אורסו-דאוקסיכולית (TUDCA)

דוקסיציקלין ו-TUDCA ‏ (acid Tauroursodeoxycholic) אינן מייצבות את טטראמר ה- TTR. במקום זאת, תרופות אלו פועלות על שלב היווצרות סיבי העמילואיד. דוקסיקצילין מונעת את היווצרות הסיבים ו- TUDCA מונעת את שקיעת הסיבים ברקמות[17] , [46]. השילוב של תרופות אלו הדגים אפקט סינרגיסטי במניעת שקיעת סיבי עמילואיד במודל עכברים של המחלה. התרופה נמצאה כעת בשלב ניסיוני בבני אדם, ובימים אלו נערך מחקר phase II, לא מבוקר, הבודק את יעילות המישלב בקרב חולים[47].

ALN-TTR01 ו-ALN-TTR02

ALN-TTR01 ו-ALN-TTR02 (פותחו על ידי Alnylam Pharmaceuticals) הינן רצפי RNA interference = RNAi שהינם רצפי RNA אנדוגנים המשתתפים בהשתקת הפעילות של mRNA, ואשר על כן מעכבים את ייצור חלבון TTR בשלב ה- RNA. הרצפים מוחדרים אל התא בעזרת nanoparticles של ליפידים. התרופה עברה את שלב ה- phase I ונמצאה יעילה בהורדת רמות חלבון TTR, הן בקרב חולי עמילואידוזיס משפחתית והן בקרב מתנדבים בריאים[48]. החברה אמורה להתחיל בימים אלו את מחקר phase II.

ISIS-TTRRx

ISIS-TTRRX (פותח ע"י חברת isis Pharmaceuticals) הוא נוקלאוטיד antisense המעכב את יצירת mRNA-n של חלבון TTR. התרופה הצליחה להוריד את רמות חלבון TTR בבעלי חיים[49] , [50], וכעת נמצאת בשלב ה- phase I בניסויים בבני אדם.

סיכום

עמלואידוזיס משפחתית היא מחלה תורשתית נדירה וקטלנית, המאופיינת בפגיעה פרוגרסיבית קשה במערכה העצבים ובמערכות גוף אחרות, על יד שקיעת סיבי עמילואיד של TTR ברקמות הגוף. המחלה נפוצה בעיקר באיזורים אנדמים, אם כי לאחרונה מאובחנים מקרים ספורדים בכל העולם, כולל בארץ. המחלה נגרמת ע"י מוטציה בחלבון TTR, הפוגעת ביציבות טטראמר TTR ולהחשת פירוקו של החלבון למונומרים היוצרים משקעים של סיבי עמילואיד. ללא טיפול המחלה קטלנית, וכרוכה בתחלואה וסבל רב לחולים. עד לאחרונה, לא היה טיפול מלבד השתלח כבד וטיפול תומך. בשנים האחרונות פותחה תרופה חדשה, טאפאמידיס, המייצבת את חלבון n־1TR ומונעת על יד כך את היווצרות סיבי העמילואיד. התרופה אושרה לשימוש באירופה. תרופות אחרות המייצבות את חלבון TTR או מונעות את יצירתו נמצאות בשלבי פיתוח. התפתחויות אלו מהוות מקור לתקוה לחולים במחלה נדירה זו.

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  • Guy CD, Jones CK. Abdominal fat pad aspiration biopsy for tissue confirmation of systemic amyloidosis: specificity, positive predictive value, and diagnostic pitfalls. Diagn Cytopathol 2001;24:181-5.
  1. ↑ 1.0 1.1 Ando Y, NakamuraM, Araki S.Transthyretin-related familial amyloidotic polyneu-ropathy.Arch Neurol 2005;62:1057-62.
  2. ↑ 2.0 2.1 Saraiva MJ, Birken S, Costa PP, Goodman DS. Amyloid fibril protein in familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Definition of molecular abnormality in transthyretin (prealbumin). J Clin Invest 1984;74:104-19.
  3. ↑ 3.0 3.1 Westermark P, Sletten K, Johansson B, Cornwell GG, 3rd. Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin. Proc Natl Acad Sci U 5 A 1990;87:2843-5.
  4. ↑ AndradeC. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain 1952;75:408-27.
  5. ↑ Nilsson SE, Floderus 5. Nine Cases of Hereditary and Non-Hereditary Periodic Diseases. Acta Med Scand 1964;175:341-6.
  6. ↑ Bergman F, Warmenius S. Familial perireticular amyloidosis in a Swedish family. Am J Med 1968;45:601-6.
  7. ↑ Araki S, Mawatari S, Ohta M, Nakajima A, Kuroiwa Y. Polyneuritic amyloidosis in a Japanese family. Arch Neurol 1968;18:593-602.
  8. ↑ Thomas PK. Genetic factors in amyloidosis. J Med Genet 1975;12:317-26.
  9. ↑ Leibou L, Frand J, Sadeh M, etal. Clinical and genetic finding; in eight Israeli patients with transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy. Isr Med Assoc J 2012;14:662-5.
  10. ↑ 10.0 10.1 Connors LH, Urn A, ProkaevaT, RoskensVA,C05telloCE. Tabulation of human transthyretin (TTR] variants, 2003. Amyloid 2003;10:160-84.
  11. ↑ Ingbar SH. Observations concerning the binding of thyroid hormones by human serum prealbumin. J Clin Invest 1963;42:143-60.
  12. ↑ Alvsaker JO, Haugli FB, Laland SG. The presence of vitamin A in human trypto-phan-rich prealbumin. Biochem J 1967;102:362-6.
  13. ↑ Shenkin A. Serum prealbumin: Is it a marker of nutritional status or of risk of malnutrition? Clin Chem 2006;52:2177-9.
  14. ↑ Blake CC, GeisowMJ, OatleySJ, Rerat B, Rerat C. Structure of prealbumin: secondary, tertiary and quaternary interactions determined by Fourier refinement at 1.8 A.J Mol Biol 1978;121:339-56.
  15. ↑ Blake CC, GeisowMJ, Swan ID, Rerat C, Rerat B. Structure of human plasma preal-bumin at 2-5 A resolution. A preliminary report on the polypeptide chain conformation, quaternary structure and thyroxine binding. J Mol Biol 1974;88:1-12.
  16. ↑ KlabundeT, Petrassi HM, Oza VB, Raman P, Kelly JW, Sacchettini JC. Rational design of potent human transthyretin amyloid disease inhibitors. Nat Struct Biol 2000;7:312-21.
  17. ↑ 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6 17.7 17.8 17.9 Adams D. Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy. Ther Adv Neurol Disord 2013,6:129-39.
  18. ↑ Ruberg FL, Berk JL Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation 2012;126:1286-300.
  19. ↑ 19.0 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7 19.8 19.9 Ando Y, CoelhoT, Berk JL, etal. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis 2013:8:31.
  20. ↑ 20.0 20.1 Koike H, Ando Y, Ueda M, etal. Distinct characteristics of amyloid deposits in early-and late-onset transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy. J Neurol Sci 2009;287:178-84.
  21. ↑ Koike H.Misu K, SugiuraM,etal. Pathology of early- vs late-onset TTR Met30 familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2004;63:129-38.
  22. ↑ Koike H, Tanaka F, Hashimoto R, etal. Natural history of transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy: analysis of late-onset cases from non-endemic areas. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:152-8.
  23. ↑ Benson MD, Kincaid JC.The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 2007:36:411 -23.
  24. ↑ Benson MD. Pathogenesis of transthyretin amyloidosis. Amyloid 2012;! 9 Suppl 1:14-5.
  25. ↑ 25.0 25.1 Rapezzi C, Quarta CC, Riva L, et al. Transthyretin-related amyloidosesand the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol 2010;7:398-408.
  26. ↑ Beirao I, Lobato L, Costa PM, etal. Kidney and anemia in familial amyloidosis type I. Kidney Int 2004;66:2004-9.
  27. ↑ Ando E, Ando Y, Okamura R, Uchino M, Ando M, Negi A. Ocular manifestations of familial amyloidotic polyneuropathy type I: long-term follow up. Br J Ophthalmol 1997;81:295-8.
  28. ↑ Coutinho P, Martins da Silva, A., Lopes Lima, J. and Resende Barbosa, A. Forty years of experience with type I amyloid neuropathy. Review of 483 cases. In: Glenner G, Costa, P. and de Freitas, A., editor. Amyloid and Amyloidosis; 1980; Amsterdam: Execerpta Medica; 1980. p. 88-98.
  29. ↑ Wolman M. Polarized light microscopy as a tool of diagnostic pathology. J His-tochem Cytochem 1975;23:21-50.
  30. ↑ Kaplan B, Vidal R, Kumar A, GhisoJ, GalloG. Immunochemical microanalysis of amyloid proteins in fine-needle aspirates of abdominal fat. Am J Clin Pathol 1999;112:403-7.
  31. ↑ Eriksson P, Karp K, Bjerle P, Olofsson BO. Disturbances of cardiac rhythm and conduction in familial amyloidosis with polyneuropathy. Br Heart J 1984;51:658-62.
  32. ↑ Eriksson P, Olofsson BO. Pacemaker treatment in familial amyloidosis with poly-neuropathy. Pacing Clin Electrophysiol 1984;7:702-6.
  33. ↑ 33.0 33.1 33.2 33.3 Wilaek HE, Larsson M, Eriaon BG. Long-term data from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry (FAPWTR). Amyloid 2011:18 Suppl 1:193-5.
  34. ↑ Holmgren G, Steen L, Ekstedt J, etal. Biochemical effect of liver transplantation in two Swedish patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP-met30). Clin Genet 1991;40:242-6.
  35. ↑ 35.0 35.1 Adams D, Samuel D, Goulon-Goeau C, etal. The course and prognostic factors of familial amyloid polyneuropathy after liver transplantation. Brain 2000:123 (Pt 7):1495-504.
  36. ↑ Sandgren O, Kjellgren D, Suhr OB. Ocular manifestations in liver transplant recipients with familial amyloid polyneuropathy. Acta Ophthalmol 2008;86:520-4.
  37. ↑ Olofsson BO, Backman C, Karp K, Suhr OB. Progression of cardiomyopathy after liver transplantation in patients with familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Transplantation 2002;73:745-51.
  38. ↑ YamashitaT, Ando Y, Okamoto S, etal. Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2012;78:637-43.
  39. ↑ Mor E, Skerrett D, Manzarbeitia C, etal. Successful use of an enhanced immuno-suppressive protocol with plasmapheresis for ABO-incompatible mismatched grafts in liver transplant recipients. Transplantation 1995;59:986-90.
  40. ↑ 40.0 40.1 CoelhoT, Maia LF, Martins da Silva A, et al.Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2012:79:785-92.
  41. ↑ (IQWiG) IfQaEiHC.Tafamidis meglumine - Benefit assessment to § 35a Social CodeBookV.2011.
  42. ↑ 42.0 42.1 Merkies IS. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2013;80:1444-5.
  43. ↑ 43.0 43.1 Vyndaqel - Public Assessment report. European Medicines Agency, 2011. (Accessed Nov 2013, at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Pub I ic_a55essment_report/hu man/002 294/WC500117838.pdf.)
  44. ↑ Miller SR, Sekijima Y, Kelly JW. Native state stabilization by NSAIDs inhibits transthyretin amyloidogenesis from the most common familial disease variants. Lab Invest 2004;84:545-52.
  45. ↑ BerkJL, DyckPJ, Obici L, etal. The diflunisal trial: update on study drug tolerance and disease progression. Amyloid 2011,18 Suppl 1:196-7.
  46. ↑ Cardoso I, Martins D, RibeiroT, MerliniG, Saraiva MJ. Synergy of combined doxycycline/TUDCA treatment in lowering Transthyretin deposition and associated biomarkers: studies in FAP mouse models. J Transl Med 2010:8:74,
  47. ↑ Obici L, Cortese A, Lozza A, etal. Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study. Amyloid 2012;19 Suppl 1:34-6
  48. ↑ CoelhoT, Adams D, Silva A, etal. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthy-retin amyloidosis. N Engl J Med 2013;369:819-29.
  49. ↑ Benson MD, Kluve-Beckerman B, Zeldenrust SR, et al. Targeted suppression of an amyloidogenic transthyretin with antisense oligonucleotides. Muscle Nerve 2006;33:609-18.
  50. ↑ Benson MD, Smith RA, Hung G, et al. Suppression of choroid plexus transthyretin levels by antisense oligonucleotide treatment. Amyloid 2010;17:43-9.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איתן ניאת, ד"ר אילן בן-צבי ופרופ׳ אבי ליבנה, מחלקה פנימית ו׳ ומכון הלר למחקר רפואי, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר


פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014‏, TheMEDICAL