האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הטיפול באישה בגיל המעבר - נייר עמדה

מתוך ויקירפואה

גרסה מ־09:12, 5 באפריל 2014 מאת ערן רוזנטל (שיחה | תרומות) (קישור לוויקיתרופות)

Ambox warning blue.png
ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
הגישה והטיפול באישה בגיל-המעבר
תחום גינקולוגיה
האיגוד המפרסם האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה
מיילדות.png
קישור באתר האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה
תאריך פרסום 06 באפריל 2008
יוצר הערך #צוות הכנת נייר העמדה
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון.

כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – גיל המעבר

  • מאז שנת 2002, עת פרסום המאמר הראשון בסדרת מאמרי מחקר ה-WHI , (אשר שינה באופן דרמטי את הגישה לאישה בגיל-המעבר) התבררו המגבלות והיתרונות של המחקר, נלמדו המגבלות הסטטיסטיות שלו, הבעיות בתכנון המחקר, והרלוונטיות של התוצאות.
  • נושא גיל-המעבר זוכה לחשיפה תקשורתית רפואית ופופולארית עצומה. ריבוי האינפורמציה הביא לבלבול רב אצל המטופלות והרופאים המטפלים. נייר עמדה זה מסכם את הגישה לאישה בגיל-המעבר והטיפול בה ומציע הנחיות לטיפול.
  • נייר עמדה זה הינו עדכון והרחבה של נייר העמדה הקודם
  • הכנת נייר העמדה נעשתה בהתייחסות לניירות העמדה שהוצעו לאחרונה ע"י החברות הבינלאומיות והספרות העדכנית

כללי

המנופאוזה מהווה נושא מרכזי בחיי החברה האנושית בתקופתנו. מספר הנשים בגילאים אלה גדל והולך. תקופה זו מהווה שיא בתפקוד, בניסיון, ובקריירה של האישה המודרנית; אך זו גם תקופה שבה מתחוללים שינויים משפחתיים וחברתיים משמעותיים, כמו גם שינויים בדימוי גוף, התחלת הופעתן של מחלות כרוניות, אצלה ובמשפחתה.

הירידה בפעילות השחלות ובהפרשת האסטרוגן בגיל המעבר, מתבטאת לא רק באובדן הפוריות אלא גם בתסמינים מידיים ובהשפעות לטווח ארוך. התסמינים והתהליכים הנגרמים עקב כך עלולים לפגוע בתוחלת החיים ובאיכותם.

קיימות מספר נקודות הראויות לדגש מיוחד

  • נושא הזדקנות האישה ורפואת המנופאוזה הוא אחד הנושאים הנחקרים ביותר ברפואה ככלל וברפואת נשים בפרט. לפיכך, אין לשנות או לקבוע עמדה על סמך מאמר אחד או שניים, טובים ככל שיהיו, ללא התייחסות מעמיקה שתכלול את כל החומר המדעי הקיים.
  • קיים שוני עצום בהתבטאות גיל המעבר בין כלל הנשים, הן במגוון ודרגת התסמינים והן בהשפעה הקלינית של החסר ההורמונלי. מסיבה זו ההתייחסות לאישה המנופאוזלית חייבת להיות אישית.
  • המטרה העיקרית של רפואת גיל המעבר היא שמירה ושיפור איכות החיים של האישה המנופאוזלית בין אם האישה מתלוננת על תסמיני גיל מעבר ובין אם לא, תוך זיהוי והתייחסות לגורמי סיכון למחלות כרוניות.
  • הבנת התהליכים הביולוגיים של ההזדקנות, תוך התייחסות מגדרית (Gender-related) מראה שלמרות שאין תקופת גיל המעבר מוגדרת כמחלה אנדוקרינית, יש להזדקנות השחלה משמעות קלינית משמעותית. בתקופת חיים זו יש האצה בסיכון למחלות לב וכלי דם. האצה בתהליכי הרס העצם, הגורמת לעליה בסיכון לשברים. מצבים בריאותיים כגון דליפת שתן במאמץ,האצה בשכיחות דיכאון שיטיון (דמנציה) ואלצהיימר, וירידה בתפקוד המיני, ופגיעה במערכות גוף אחרות כמו עור, ריפוי פצע תקינות המפרקים, ופגיעה באברי חוש כגון ראיה ושמיעה. ההאצה בתחלואה הלבבית בשנים הראשונות למנופאוזה. קשורה בין השאר לשינויים המטבוליים שמתרחשים בתקופה זו ומתבטאים בהחמרה ברוב הפרמטרים של הסינדרום המטבולי, כגון עמידות לאינסולין, פרופיל השומנים, עליה בלחץ דם וקרישת יתר. יש לזכור שמה שמאפיין את המנופאוזה הוא התוספת של תוצאות מצב החסר ההורמונלי החריף על תהליכי ההזדקנות הרגילים. (Superimposed). משום כך בביולוגיה של הזדקנות האישה בתקופת גיל המעבר, יש לגיל הכרונולוגי פחות משמעות מאשר לגיל המנופאוזלי.
  • בהתייחסות לנשים במנופאוזה יש להבדיל בין הקבוצות הבאות, השונות זו מזו באופן משמעותי מבחינה קלינית, טיפולית ופרוגנוסטית:
    1. נשים סימפטומטיות שלא מכבר נכנסו למנופאוזה.
    2. נשים א-סימפטומטיות שלא מכבר נכנסו למנופאוזה.
    3. נשים מבוגרות מטופלות ב- HT
    4. נשים מבוגרות א-סימפטומטיות לא מטופלות.
מחקרים מסוג אקראי מבוקר (RCT כמו ה- WHI וה- HERS ) בדקו בעיקר נשים מהקבוצה הרביעית, ואילו המחקרים התצפיתיים מסוג מחקר האחיות בדקו בעיקר נשים מהקבוצות הראשונה והשנייה.
  • נשים במנופאוזה מוקדמת או כירורגית (BSO לפני מנופאוזה) דורשות התייחסות מיוחדת ושונה מנשים במנופאוזה פיזיולוגית. הירידה החדה ברמות ההורמונים האנדוגנים יחד עם אובדן התרומה של השחלה המנופאוזלית למערכת ההורמונלית הינה בעלת משמעות קלינית חשובה. יש לזכור שהשחלה המנופאוזלית היא אבר אנדוקריני פעיל, שמיצר בין השאר כ 25% מהטסטוסטרון ברוב שנות המנופאוזה. המשמעות הקלינית של כריתת השחלות היא תסמונת קלימקטרית קשה במיוחד, תגובה שונה לטיפול הורמונלי, ועליה יחסית למנופאוזה פיזיולוגית, בסיכון למחלות כרוניות כגון מחלות לב וכלי דם, אוסטאופורוזיס והפרעות בתפקוד המיני. קיימת, כנראה, גם עליה בתמותה מכל הסיבות.

הגדרות

  • מנופאוזה – ( חידלון הווסת) הפסקת הווסת למשך 12 חודשים או יותר, מלווה ברמת FSH גבוהה. הערה: במנופאוזה כירורגית או תרופתית ניתן להסתפק ברמות FSH גבוהות. מעל 40 .
  • סביב המנופאוזה – (פרי-מנופאוזה) התקופה שלפני ואחרי הפסקת הווסת, המתאפיינת בדמם לא סדיר, תנודות הורמונליות ותסמינים מנופאוזלים.
  • מנופאוזה מוקדמת – מנופאוזה המופיעה לפני גיל 40.
  • מנופאוזה כירורגית – מנופאוזה שנובעת מכריתת השחלות (BSO)
  • HT - טיפול הורמונלי לנשים במנופאוזה.

המלצות להתייחסות באנמנזה

  • היסטוריה של דימומים לא סדירים.
  • מחלות שד.
  • תופעות טרומבואמבוליות.
  • מחלות כבד.
  • שברים.
  • גורמי סיכון למחלות לב (עישון, סוכרת, היפרליפידמיה, יתר לחץ דם, והיסטוריה משפחתית של כל אחד מהנ"ל).
  • שימוש בתרופות.
  • כריתת רחם וניתוחים גינקולוגיים אחרים.
  • מחלות ממאירות.
  • היסטוריה של תסמונת קדם-ווסתית PMS.
  • מצבים פסיכולוגיים/פסיכיאטריים, עיסוק נוכחי, מצב הבעל והמשפחה הקרובה.

באנמנזה משפחתית יש לשים דגש על:

  • אוסטאופורוזיס.
  • ממאירות (שד, שחלה, רחם, מעי גס).
  • טרומבופיליה משפחתית.
  • מחלות לב וכלי-דם.
  • מחלות נפש וניוון מוחי.

המלצות לבדיקה גופנית ובדיקות מעבדה

בדיקה גופנית

  • בדיקה גינקולוגית.
  • בדיקת שד.
  • בדיקת לחץ דם.
  • משקל וגובה.

בדיקות דימות

  • אולטרה-סאונד אגני. (אין הוריה לבדיקת שיגרה, לשיקולו הקליני של הרופא)
  • ממוגרפיה - בהתאם להנחיות העדכניות של משרד-הבריאות (אחת לשנתיים מעל גיל 50)
  • בדיקת צפיפות עצם:
הבדיקה המומלצת היא במכשיר DEXA בע"ש וצוואר הירך.
קימות גם שיטות בדיקה נוספות של צפיפות העצם כגון אולטרא סאונד וטומוגרפיה ממוחשבת.
הבדיקה מומלצת בנשים:
  1. בנשים בתחילת המנופאוזה.
  2. בנשים בכל גיל עם גורמי סיכון.
  3. בנשים מטופלות תרופתית (מעקב אחת לשנתיים).

בדיקות דם

יש לשקול קלינית ביצוע הבדיקות הבאות (אין חובה):

  • TSH
  • גלוקוז בדם.
  • פרופיל שומני הדם.
  • תפקודי כבד.
  • אם ירידה בליבידו היא תלונה מרכזית - Total testosterone SHBG

בדיקות נוספות

  • PAP– בהתאם להנחיות האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה.
  • דיגום רירית הרחם – יש לשקול לדגום רירית רחם מעובה (מעל 5 מ"מ באישה ללא טיפול הורמונלי, ומעל 7 מ"מ באישה בטיפול הורמונלי) או בזמן דמם פוסט-מנופאוזלי.

נושאים הקשורים לרפואת המנופאוזה

רפואת המנופאוזה מטפלת בשני שטחים עיקריים:

  • טיפול במצבים של חסר הורמונלי.
  • מניעה וטיפול במחלות כרוניות הקשורות למנופאוזה.
  1. הטיפול בתסמיני גיל המעבר ובתהליכים הנלווים הינו מורכב ורב-תחומי. מטרת נייר עמדה זה היא להגדיר את האפשרויות הטיפוליות, ובראשן הטיפול ההורמונלי, ולשים סייגים לטיפול.
  2. יש להמליץ לאישה לאמץ אורח חיים בריא, הכולל תזונה נכונה, הפסקת עישון ופעילות גופנית סדירה.

עקרונות הטיפול ההורמונלי

התכשירים: לאור הידע הנרחב על הפרמקולוגיה של התכשירים ההורמונליים השונים, המידע על סוג אחד של טיפול הורמונלי אינו מצביע בהכרח על פעילות של תכשירים אחרים.

קיימים הבדלים מהותיים ביעילות ובתופעות הלוואי של כל אחד מהתכשירים. הבדלים אלה תלויים בצורת המתן (דרך הפה, דרך העור דרך הנרתיק או תוך רחמי), סוג התכשיר, המינון, הצרופים השונים בין התכשירים ההורמונליים ומשך הטיפול. לכל אחד פרופיל תועלת/סיכון שונה.

ניתן להתאים לכל מטופלת תכשיר או צרוף תכשירים שיהיה בעל יעילות מכסימלית עם מינימום סיכונים.

יש לטפל במינון "הנמוך ביותר המתאים" ולא לשאוף למינון "נמוך" או "גבוה".

תזמון

במידה והוחלט על טיפול הורמונלי עיתוי התחלת הטיפול קובע את יעילותו. התחלת טיפול במועד קרוב למנופאוזה יעילה ביותר לטיפול בסימפטומים לסוגיהם, וכן למניעת אובדן עצם ושברים אוסטאופורוטיים ולמניעת אטרופיה של רקמת חיבור ואפיתל. להתחלת טיפול בתקופה זו יש תועלת קלינית למניעת מחלות לב כלי דם. וקרוב לודאי גם על תפקוד קוגניטיבי והופעת מחלות דמנטיות. התחלה מוקדמת קשורה כנראה לירידה בתמותה מכל הסיבות.

התחלת טיפול שנים רבות (מעל 10 שנים) לאחר המנופאוזה נמצאה יעילה בהקלת תופעות גיל המעבר, בטיפול באטרופיה נרתיקית, במניעת שברים אוסטאופורוטים והקטנת הסיכון לחלות בסרטן המעי הגס, האטת הזדקנות העור, אך לעומת זאת ייתכן וכרוכה בעלייה מסוימת בסיכון למחלות לב וניוון מוחי בנשים בסיכון.

יש לזכור שתופעות גיל המעבר יכולות להופיע עוד לפני הפסקת הוסת, וגם הן מגיבות היטב לטיפול הורמונלי מתאים. [1] , [2]

הפרוגסטרון: תוספת פרוגסטין נחוצה כדי להגן על רירית הרחם בלבד. הסוג, המינון, והתכיפות צריכים להישקל מול תופעות הלוואי הרקמתיות והמטבוליות. ניתן להוסיף פרוגסטין באופן קבוע (continuous) או לסירוגין (sequential) . אין העדפה קלינית לאחת מהשיטות. היענות המטופלת היא שתיקבע. אין צורך בתוספת פרוגסטין בנשים ללא רחם. למעט במקרים של אנדומטריוזיס, ולאחר טיפול בסרטן רירית הרחם בדרגת ממאירות נמוכה שהסתיים בניתוח בלבד.

צריך להדגיש שהתגובה לטיפול באסטרוגן בלבד שונה משמעותית מהתגובה לטיפול באסטרוגן ופרוגסטרון. כנראה שתוספת פרוגסטרון סותרת בחלק מהמצבים את האפקט המיטיב של האסטרוגן, מוסיפה לתופעות הלוואי ומגדילה את הסיבוכים והסיכונים של הטיפול . כדאי , לכן להקטין ככל האפשר את תוספת הפרוגסטרון. או להימנע מטיפול סיסטמי על ידי מתן תוך רחמי. [3] , [4]

קיימים הבדלים עקרוניים בין הסוגים השונים צורת המתן והמינון של התכשירים הפרוגסטטיביים. התאמה אישית חשובה.

טיפול מקומי באסטרוגן במינון נמוך לאטרופיה אורוגניטלית

הטיפול התוך-נרתיקי יעיל נגד תלונות אורוגניטליות, כמעט שאינו נספג, כך שאינו מוסיף לרמה הסיסטמית. ניתן לבדוק את pH הנרתיק להערכת הצלחת הטיפול. אין צורך בתוספת פרוגסטרון לטיפול וגינלי מקומי.

סימפטומים וגינליים הכוללים יובש בנרתיק, עקצוץ, צריבה וכאבים בזמן יחסי מין, הם פרוגרסיביים ואינם נעלמים מעצמם. אם אטרופיה וגינלית אינה מטופלת, קיימת השפעה משמעותית על איכות החיים.

מטרת הטיפול באטרופיה וגינלית, היא הפחתת הסימפטומים והחזרת הנרתיק למצבו הקודם. רוב התופעות הוגינליות הקשורות לחסר באסטרוגן, חולפות במתן טיפול באסטרוגן מקומי.

לנשים שטופלו בסרטן שאינו תלוי הורמונים, ההתייחסות היא כמו לנשים רגילות.

אין מניעה בטיפול לידני לנשים עם היסטוריה של סרטן תלוי הורמונים, הטיפול יינתן בהתייעצות עם האונקולוג.

תכשירים אנדרוגנים

לנשים הסובלות מתסמונת חסר אנדרוגנים ( שמתבטאת בירידה בליבידו, ירידה בהרגשת "אנרגיה" , עייפות לא מסברת וירידה בהרגשה הכללית - General well being) למרות טיפול באסטרוגן ובפרוגסטרון, ניתן לשקול תוספת תכשירי טיפול אנדרוגנים כגון טסטוסטרון. לטיפול בטסטוסטרון אפקט חיובי על העצם והשריר .

היות ואין התאמה בין רמת הטסטוסטרון בדם לבין המצב הקליני, מדידות של רמות האנדרוגנים אינן יעילות לתכנון טיפול באנדרוגנים.

קבוצות הסיכון לתסמונת חסר האנדרוגנים הם: נשים אחרי כריתת שחלות BSO)), נשים עם מנופאוזה מוקדמת, טבעית או יטרוגנית, ונשים עם אי ספיקה אדרנלית.

לאחרונה נמצאה יעילות בשיפור התפקוד המיני בטיפול בטסטוסטרון גם ללא טיפול נלווה בתכשירים אסטרוגניים. [5]

התוספת של טיפול אנדרוגני תופס תאוצה בעולם ומאושר באירופה. בארה"ב ובארץ עדיין אינו מאושר, וניתן לרשמו בטופס 29 ג'

מנופאוזה מוקדמת

נשים הסובלות ממנופאוזה מוקדמת, כירורגית או עצמונית, נמצאות בסיכון גבוה במיוחד לתהליכים המוקדמים והמאוחרים של גיל המעבר. בנשים אלו כדאי להמליץ על טיפול הורמונלי מוקדם.

שילוב של טיפול הורמונלי עם תרופות מקבוצות אחרות

טיפולים משולבים של הורמונים עם תרופות ממשפחות אחרות כמו SSRI , ביפוספונטים, סטטינים, תכשירי טירואיד ואחרים, יכולים להיות יעילים בטיפול בתסמינים ואולי אף במניעת תחלואה (בעיקר אוסטאופורוזיס, מחלות לב או סרטן השד)

משך הטיפול

אין המלצה גורפת לגבי הגבלת משך הטיפול (יש להתחשב בשיקולי תועלת / סיכון). מאחר שההשפעה המיטיבה של הטיפול ההורמונלי קיימת כל עוד נוטלים את התרופות, ניתן להמשיכה כל עוד קיימת ההתוויה. [6]

יש להמליץ על ביקורת חד-שנתית אשר בה

  • יבוצעו בדיקות השגרה
  • ידון אורח החיים
  • ידון המשך הטיפול.

הוריות נגד

הוריות נגד לטיפול הורמונלי: (ניתן לשקול התאמת טיפול בחלק מהמקרים) מחלת כבד פעילה, דמום נרתיקי ממקור לא ברור, טרומבוזיס וורידי, תסחיפים, קרישיות יתר, סמיכות לאירוע כלילי איסכמי, סרטן השד ורירית הרחם לפני סיום טיפול ראשוני.

רצוי להדגיש שהמצבים הבאים אינם הוראת נגד אך מחייבים התייחסות קלינית : רחם שרירני, שד פיברוציסטי או פיברוגלנדולרי (במצב זה יש לשקול הפסקת טיפול כ 2-4 שבועות לפני ממוגרפיה), מיגרנה, היפרטריגליצרידמיה משפחתית, אבני כיס-מרה, סיפור משפחתי של סרטן השד או סרטן שד ואנדומטריום בעבר, כריתת שחלות פרופילקטית בנשאיות BRCA1-2, הפרעה בתפקודי כבד. עישון.

יש לשקול הפסקת טיפול הורמונלי כ 2-4 שבועות לפני ניתוח אלקטיבי או מחלה המצריכים שכיבה ממושכת.

האפקט הטיפולי של התכשירים ההורמונליים

התסמינים: ניתן לחלקם ל-4 קבוצות, שההתייחסות הטיפולית אליהן שונה:

  • תלונות וזו-מוטוריות כגון גלי חום, הזעות לילה, פלפיטציות ומיגרנות.
  • תלונות גופניות כגון נדודי שינה, כאבי שרירים ומפרקים, יובש בנרתיק, צריבה במתן שתן.
  • תלונות נפשיות כגון דיכאון, מתח, עייפות לא מוסברת, שינויים במצב הרוח.
  • תלונות סקסואליות כגון ירידה בחימוד (ליבידו), קושי בהשגת אורגזמה, דיספראוניה וירידה כללית בתפקוד המיני.

טיפול ההורמונלי בתכשירי אסטרוגן או אסטרוגן-פרוגסטין או אסטרוגן-אנדרוגן הוא הטיפול היעיל ביותר בתסמיני גיל המעבר,ובתחלואה אורוגניטלית, הקשורה לחסר אסטרוגן.

עור

הטיפול ההורמונלי משפיע משמעותית על השינויים החלים בהזדקנות העור שקשורים לחסר אסטרוגני. הטבה בפרמטרים שונים של העור כמו עובי, כמות קולגן, ריכוז נוזלים והופעת קמטים נצפתה באזורים שונים בגוף. נצפה שיפור משמעותי בריפוי פצע בנשים מנופאוזליות שטופלו הורמונלית לעומת נשים לא מטופלות.

Quality of Life איכות חיים

לירידה ברמת הורמוני השחלה אפקט משמעותי על תפקוד רוב מערכות הגוף ועל הופעת סימפטומים אופייניים, כתוצאה מכך נגרמת פגיעה קשה באיכות החיים ובתפקוד המיני. פגיעה מידית או מאוחרת באיכות החיים דורשת התייחסות, תיעוד וטיפול.

נוכחות תסמיני גיל המעבר שמשבשים את מהלך החיים הרגיל, יכולה לשמש כסמן להופעת מחלות כרוניות בעתיד. לטיפול הורמונלי חלק מרכזי בשיפור איכות החיים בתקופה זו. משום כך בכל מצב של ירידה באיכות החיים על רקע תסמיני גיל המעבר מומלץ להתחיל טיפול הורמונלי מתאים.

יש לזכור שמכל הפרמטרים של רפואת גיל המעבר, נושא איכות החיים הוא האינדיווידואלי ביותר, ודורש התייחסות מותאמת.

מיניות

בריאות מינית אצל האישה המנופאוזלית היא מערכת מורכבת שמושפעת מגורמים ביולוגיים, פסיכולוגיים וחברתיים. משתנים כמו קיום בן-זוג, איכות היחסים איתו, וקשיים בתיפקודו המיני חשובים לא פחות מהשינויים ההורמונליים.

לירידה ברמת ההורמונים אפקט ישיר על מבנה ותפקוד הנרתיק. הסימפטומים האופייניים הם דיספראוניה, צריבה ועקצוץ, צריבה במתן שתן, והרגשת יובש נרתיקי. כל אלה יכולים להוסיף לירידה בליבידו. טיפול הורמונלי מקומי יכול לשפר את תפקוד ומצב הנרתיק. [7]

בעיות גופניות נוספות יכולות להשפיע על התפקוד המיני כמו דליפת שתן מכל סוג, ארטריטיס, הופעת מאורע מוחי ולעיתים סרטן השד.

ברור שהטיפול בהפרעות בתפקוד המיני צריך לכלול התייחסות לכל הגורמים. בין הגורמים הרלוונטיים קיימת השפעה חיובית ישירה או עקיפה של הטיפול ההורמונלי. במצבים מתאימים יש מקום לטיפול בתכשירים אנדרוגנייים.

שונות

ההשפעה הטיפולית על תלונות אחרות הקשורות למנופאוזה, כגון הפרעות שינה, תחלואת מפרקים, ושינויים במצב הרוח היא אינדיבידואלית.

לטיפול הורמונלי השפעה חיובית על הסחוס והמפרקים המתבטאת, בין השאר, בהקטנת הסיכון לפתח אוסטאוארטריטיס

הורמוני המין משתתפים באופן משמעותי במטבוליזם הקולגן. לכן, רקמת הסחוס רגישה ביותר לאסטרוגן וטיפול הורמונלי הוא בעל אפקט מגן על הסחוס.

האפקט המניעתי של הטיפול ההורמונלי

אוסטאופורוזיס

טיפול הורמונלי חליפי היא אופציה פרמקולוגית יעילה, אמינה וזולה למניעה וטיפול באוסטאופורוזיס בנשים פוסט-מנופאוזליות. הטיפול אפקטיבי למניעת שברים בכל האתרים – ע"ש, ועצמות אחרות כולל עצם הירך.

טיפול באסטרוגן, מקטין את הסיכויים לנפילה כנראה דרך שיפור שווי המשקל והיציבה, שיפור תפקוד השריר, ושיפור ה-Lean Body Mass.

בהתייחס ליעילות, לסיכון בהתחלת טיפול (בעיקר לפני גיל 60), ניתן לשקול טיפול הורמונלי כבחירה ראשונה בנשים במנופאוזה שנמצאות בסיכון לשברים אוסטאופורוטיים. יש להמליץ במיוחד על טיפול זה לנשים עם מנופאוזה מוקדמת פיזיולוגית או כירורגית.

מחלות לב וכלי דם

לאסטרוגן אפקט משמעותי על מערכת הלב וכלי הדם. חסר אסטרוגן כרוך בהאצת התחלואה הלבבית.

העובדות המצטברות היום גם מחקרי ה- RCT, גם הבנה עמוקה יותר של מחקרי ה WHI וגם מחקרים רבים אחרים (RCTs ותצפיתיים) תומכות בהנחה שהתחלת טיפול הורמונלי בשנים הראשונות לאחר הפסקת הוסת הינה בעלת השפעה מגינה על מערכת הלב וכלי הדם. עבודות אלו הראו ירידה משמעותית במחלות לב אצל נשים שהחלו טיפול הורמונלי מיד עם המעבר למנופאוזה (מניעה ראשונית). ויש להתחשב בכך בתכנון ובהמלצות לגבי מועד התחלת הטיפול. לעומת זאת, תועלת זאת לא נצפתה, ואפילו קיימת עליה במאורעות קרדיאליים, בשימוש במינון סטנדרטי לנשים שהחלו טיפול מספר שנים רב לאחר המנופאוזה. יתכן שהסיבות קשורות לכך שהטיפול ההורמונלי מקטין משמעותית את הסיכוי לפתח סוכרת, משפר את פרופיל הליפידים ובכך מפחית את הסיכון לתסמונת מטבולית, ומשפיע על גורמי סיכון נוספים למחלות קרדיו-וסקולריות כמו טרשת בדפנות כלי הדם, או תפקוד האנדותל של כלי הדם הקורונרים.

תוספת הפרוגסטרון כנראה מקטינה את האפקט ההגנתי של האסטרוגן על כלי הדם והלב. לכל תכשיר פרוגסטטיבי אפקט שונה, וצריך להתחשב בו הן בהערכת תוצאות מחקרים והן בתפירת הטיפול המשולב. [1]

נמצא בבדיקות קלציפיקציה של העורקים הקורונריים שטיפול מוקדם בסמוך להפסקת הוסת באסטרוגן הפחית באופן משמעותי (כ 60%) את שעור שקיעת הסידן בכלי הדם לעומת טיפול בפלצבו. בדיקה זו משקפת בצורה מדויקת ביותר את נוכחות וכמות הפלקים הארטריו-סקלרוטיים בכלי הדם, ואת הסיכון למחלה כלילית

ממצא זה בתוספת לידע על ההשפעה החיובית של טיפול הורמונלי על עובי אינטימה/מדיה של עורקי הקרוטיס, מדגישים את יעילות הטיפול ההורמונלי במניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם.[1], [8] , [9], [10], [11]

שיטיון (דמנסיה) ואלצהיימר

להורמוני המין תפקיד מפתח בתפקוד מערכות שונות במוח. וחסרונם גורם להפרעות תפקודיות. השפעת טיפול הורמונלי על תפקודים שונים היא בעיקרה בשלבי מחקר.

חלק מהמחקרים מדגימים ירידה משמעותית במחלת אלצהיימר אצל נשים שהחלו טיפול הורמונלי מיד עם המעבר למנופאוזה, עד לסיכון דומה לסיכון הקיים לגברים בגילים אלה. לעומת זאת, אותם מחקרים הראו שטיפול הורמונלי אינו יעיל למניעה או טיפול בדמנסיה בנשים שנים רבות לאחר הפסקת הוסת – (מעל 65). לא נצפה אפקט חיובי של טיפול הורמונלי על נשים חולות בשיטיון. ( [12] , [13]

סרטן המעי

קיימים מספר רב של דיווחים על ירידה בשכיחות סרטן המעי אצל נשים שנוטלות טיפול הורמונלי. [14]

סוכרת

טיפול הורמונלי מקטין את גורמי הסיכון לתסמונת מטבולית. השמנה ביטנית (אנדרוגנית), תנגודת לאינסולין, לחץ דם, והסיכון להופעה של סוכרת מסוג 2 . [15] , [16]

תמותה

טיפול הורמונלי הניתן לנשים מקדם עם הופעת המנופאוזה ( מתחת לגיל 60 ) גורם לירידה משמעותית בתמותה מכל הסיבות. טיפול הניתן מאוחר ( מעל גיל 60 ) אינו משפיע על התמותה. [17]

הסיכונים הכרוכים בטיפול ההורמונלי

סרטן השד

הקשר בין הטיפול ההורמונלי לסרטן השד אינו קשר פשוט. העלייה או הירידה שמדווחת היא קטנה , השכיחות שונה במדינות שונות, גורמי סיכון רבים מעורבים והקשר הביולוגי – גנטי – הורמונלי מסובך.

כנראה קיימת עלייה מסוימת בשכיחות סרטן השד לאחר כ 5 שנים של טיפול הורמונלי של אסטרוגן בשילוב פרוגסטרון. הסיכון האבסולוטי נמוך יחסית ואינו יותר גדול מהעלייה בסיכון הקיימת במצבי סיכון כגון מנרך מוקדם (לפני גיל 12), מנופאוזה מאוחרת (מעל גיל 54), היריון ראשון מעל גיל 30, חוסר לידות (נוליפרה), השמנת יתר בנשים מנופאוזליות וצריכת אלכוהול בינונית.

אין נתונים מספיקים לגבי ההבדלים בהשפעת התכשירים השונים – אסטרוגנים, פרוגסטטינים, טיבולון, ואנדרוגנים לגבי סרטן השד

טיפול באסטרוגן בלבד כנראה אינו כרוך בעליה בסיכון. [18]

הסיכון לעליה בשכיחות סרטן השד עקב טיפול הורמונלי נעלם מספר שנים לאחר הפסקת הטיפול. בהתייחסות לביולוגיה של סרטן השד, המעבר מתא בריא לסרטני לוקח כ 8-11 שנים. מכאן שממצא של עליה בשכיחות במחקרים שנמשכו לא יותר מ 5 שנים הדגימה כנראה האצה של התהליך הממאיר ((Propagation ולא התחלתו (Initiation).

במקרים מסוימים קיימת בעקבות טיפול הורמונלי, בעיקר בטיפול משולב עליה בצפיפות השד שיכולה לפגום בדיוק הממוגרפיה. אין לעליה זו קשר לעליה בשכיחות המחלה.

רוב המחקרים לא מצאו עלייה בתמותה מסרטן השד, אלא פרוגנוזה טובה יותר בנשים שחלו תוך כדי טיפול הורמונלי ותמותה נמוכה יותר. [19] , [20] , [21] , [22]

סרטן הרחם

טיפול אסטרוגני בלבד לנשים עם רחם יכול לגרום להיפרפלזיה של האנדומטריום עד הופעת סרטן האנדומטריום בתלות במינון.

תוספת תכשיר פרוגסטטיבי מונעת את שגשוג האנדומטריום.

לכל התכשירים הפרוגסטטיבים הקיימים פעילות הגנתית על האנדומטריום. מאחר וקיימים הבדלים בתופעות הלוואי. יש צורך להתאים את התכשיר והמינון לכל מטופלת.

טיפול במינון נמוך ביותר של אסטרוגן ופרוגסטרון גורם להפחתת ההשפעה על האנדומטריום ולפחות דימומים[23]

ניתן להציע שימוש בהתקן תוך רחמי המכיל פרוגסטין בשילוב עם טיפול באסטרוגן סיסטמי. לא נמצאה עליה בהיפרפלזיה או סרטן האנדומטריום בטיפול זה.

דמם לא סדיר תוך טיפול הורמונלי דורש ברור.

הפרוגנוזה של סרטן רירית הרחם שמופיע כתוצאה מטיפול אסטרוגני טובה לעין ערוך מזו של סרטן רירית הרחם שמופיע ספונטנית. (תמותה של 1:10000 לעומת 1:400).

אין מניעה לתת טיפול הורמונלי לנשים אחרי סרטן רירית הרחם STAGE 1.

טרומבואמבוליזם ומאורעות קרדיו-וסקולרים

קיימת עלייה ב VTE בטיפול הורמונלי בעיקר בשנה הראשונה לטיפול, אך הסיכון עדיין קטן. יש הבדל בסיכון בין התכשירים השונים, מינון וצורת מתן התרופה. הסיכון עולה עם הגיל (מינימלי מתחת לגיל 60), וקשור להשמנה וטרומבופיליה. מסתמן שטיפול דרך העור אינו מעלה תופעות טרומבואמבוליות גם בנשים בסיכון. [24]

תכשירים נוספים לטיפול בתחלואה המלווה את גיל המעבר

Raloxifene

Raloxifene שייכת למשפחת הSERMs‏ (selective estrogen receptor modulators). התרופות ממשפחה זו פועלות דרך הרצפטור לאסטרוגן על אתרים שונים בגוף בהתאם לריכוז קולטנים לאסטרוגן מסוג אלפא או בטא ומכאן השפעתן השונה בין הרקמות השונות בגוף: אויסטה פועלת בעצם בדומה לאסטרוגן, אולם בשד וברחם ההשפעה מנוגדת לאסטרוגן, ולכן לעיתים מחמיר גלי חום ( SERM's -RALOXIFENE) יעיל במניעה וטיפול באוסטאופורוזיס, הוכח כמונע שברים בעמוד השדרה, לא הוכחה מניעת שברים לגבי העצמות הארוכות. מפחית סיכון לסרטן השד בנשים.

ביספוספנטים

מעכבי ספיגת עצם מקבוצת הביספוספונאטים נמצאים בשימוש נרחב לטיפול באוסטיאופורוזיס ומניעתה הודות ליעילותם המוכחת בהפחתת היארעות שברים אוסטיאופורוטיים בעמוד השדרה וצואר הירך ועצירת תהליך דלדול העצם. הביספוספונאטים זמינים בגרסותיהם השונות יותר מעשור. לחשיפה ארוכת טווח (למשך 7-10 שנים) לביספוספונאטים פומיים אין השפעה שלילית על איכות העצם, והחששות שנבעו משיקולים תיאורטיים אינם נתמכים על ידי תוצאות מחקרים בחולי אוסטיאופורוזיס. יעילותם של תכשירים אלה בהאטת קצב דלדול העצם נשמרת במידה חלקית לאחר הפסקתם. – יעילים במניעה וטיפול באוסטאופרוזיס, ומונעים שברים בעמוד השדרה וצוואר הירך. קיים דיון עכשווי לגבי משך הטיפול המומלץ ולגבי שילוב עם טיפול הורמונלי.

קלציטונין - חלמון סינתטי הניתן בהזרקה או בתרסיס לאף. לטיפול ממושך בקלציטונין השפעה חיובית על צפיפות העצם בחוליות, ובמידה פחותה בירך. כנראה עוזר בהפחתת כאבי גב, השפעה זו נופלת בעוצמתה מזו הנצפית לאחר טיפול עם ביספוספונאטים או הורמוני מין ונגזרותיהם. נטילת התרופה בתרסיס עלולה לגרום לגירוי באף.

Teriparatide

Teriparatide ‏(rPTH) היא התרופה היחידה בעלת פעילות בונה עצם, בעלת השפעה טובה גם על שברים מחוץ לעמוד השידרה, (אין מספיק נתונים לגבי הירך), יעילה בנשים עם סיכון גבוה לשברים. ובאוסטיאופורוזיס קשה שלא הגיבה לטיפולים אחרים המונעים ספיגת עצם. משך הטיפול מוגבל. [25]

Tibolone

Tibolone הוא הורמון הפועל בצורה סלקטיבית ברקמות השונות. התוויות הנגד זהות לתכשירים ההורמונליים משולבים. יעיל בשיפור תסמיני מנופאוזה (כולל ירידה בחימוד, ליבידו) ישנן עדויות כי יעיל גם במניעת ירידה בצפיפות העצם. השימוש בטיבולון כמעט אינו מעלה את סמיכות השד בבדיקות ממוגרפיה. בדומה לטיפול המשולב באסטרוגן ופרוגסטין גם בשימוש בטיבולון קיימים סיכונים לסרטן שד, רחם ושבץ מוחי.

סידן

צריכת הסידן צריכה להיות בתקופה זו של חיי האישה כ1,500-1,000- מ"ג סידן ליום. לא ניתן להשיג רמה זו במזון רגיל ולכן בנוסף להקפדה על צריכת סידן במזון, יש ליטול תוספת סידן בכדורים במינון של לא פחות מ500- מ"ג סידן ליום. [26]

ויטמין D

תוספת ויטמין D - בזכות קרני השמש מקבל הגוף גם ויטמין D החשוב לבניית העצם. מאחר והאוכלוסייה בעיקר המבוגרת נמנעת מסיבות מובנות מהחשיפה הרבה לשמש, יש מקום לצרוך גם תוספת ויטמין D 800-400 יחידות בינלאומיות (רוב תכשירי הסידן המצויים בשוק מכילים גם תוספת זו), שהוכחה בטיפול ובמניעת אוסטיאופורוזיס ויש לנטלה בכל מקרה, ללא קשר לסוג הטיפול אותו נוטלים.

תחליפים תרופתיים

ישנם תחליפים תרופתיים (כגון קלונידין, תכשירי SNRI, SSRI גאבאפנטין) אשר נמצאו יעילים בדרגות שונות בהקלת התסמינים הוזומוטוריים.

תוספי מזון

יש דיווחים סותרים באשר ליעילותם של תוספי מזון שונים (בעיקר איזופלאבונים ותמצית קוהוש-שחור) בשיפור תסמיני גיל-המעבר. ישנן עדויות כי תזונה עשירה בתכשירי סויה משפרת פרופיל שומני הדם ותורמת לבריאות העצם.[27] , [28] , [29]

Bio-identical

התכשירים המשווקים כ "bio-identical" לא נבדקו לניקיון, יעילות וסיכונים. מדידת רמות הורמוני המין השונים ברוק, שעל פיה נרשמים "הורמונים" אלה, אינה אמינה ולא יכולה לשמש בסיס לתכנון טיפול.

צוות הכנת נייר העמדה

  • פרופ' ברי קפלן
  • פרופ' אמנון בז'זינסקי
  • ד"ר גדעון קופרניק
  • ד"ר מיכאל הירש
  • ד"ר עמוס בר
  • ד"ר משה זלוצובר
  • ד"ר רוית נחום

תוספת 1 - עידכון טיפול הורמונלי WHI 2007

הגישה הנוכחית לגבי הטיפול ההורמונלי מבוססת על אינטרפרטציה ראשונית וחלקית של תוצאות מחקר ה WHI שפורסם ב 2002 פרסום מסקנות המחקרים גרם להיווצרות ספקות, פחדים ובעיקר בלבול בקרב נשים והמטפלים בהן. בשל השפעתן המכריעה של המחקרים על הגישה לטיפול ההורמונלי, יש צורך להבהיר את המגבלות ואת המסקנות שהתבררו מניתוחים נוספים של מחקר ה-WHI וממחקרים נוספים שהתפרסמו לאחרונה.

ה WHI הוא מחקר RCT שתוכנן בין השאר לבדוק את היחס תועלת/נזק של טיפול הורמונלי לאחר המנופאוזה, בעיקר בקשר למניעת מחלות לב, הזדקנות מוחית וסיכון לסרטן השד, אבל נבדקה גם השפעת הטיפול על הסיכון לאוסטאופורוזיס, סרטן המעי, סכרת,והסיכון לתופעות טרומבואמבוליות. החלק ההורמונלי של המחקר כלל זרוע של טיפול משולב אסטרוגן+פרוגטרון, וזרוע של אסטרוגן בלבד (נשים לאחר היסטרקטומיה). התוצאות הוערכו ב Global index . הטיפול כלל פרמרין 0.625 וארגסט 2.5 מ"ג רצוף מול פלצבו. הנשירה היתה 42% במטופלות ו 38% בקבוצת הפלצבו. הזרוע אסטרוגן+פרוגסטרון הופסקה לאחר 5.2 שנים בשל Global index שהראה שהסיכון גדול מהתועלת. נמצאה עליה בסיכון למחלות לב וכלי דם ועליה בסיכון לחלות בסרטן השד. הזרוע של האסטרוגן בלבד הופסקה ב 2004 לאחר 7.1 שנים.

המגבלות העיקריות של המחקרים

  • שני מחקרי ה- WHI בדקו את האפקט של טיפול הורמונלי על נשים בטווח הגילים שבין 50 ל-79. כאשר בגיל הממוצע היה 63 , והמטופלות היו בממוצע 18 שנה לאחר המנופאוזה. בשני המחקרים כמעט לא היה ייצוג לקבוצת הגיל הקריטית, של השנים הראשונות שלאחרמכאן, ברור שנשים סימפטומטיות כמעט שלא נכללו במחקר. המשמעות של עובדה זו נחקרה במחקרים נוספים, וכן בקבוצת הגיל המתאימה במחקר ה- WHI עצמו, והתוצאות שונות לחלוטין.
רק לאחרונה פורסמו הנתונים של אותו מחקר ה WHI עם התייחסות לגיל המשתתפות והמרחק שלהן מהמנופאוזה. ומסתבר שהסיכון לחלות במחלת לב בגילים 50-59 או עד 10 שנות מנופאוזה היה נמוך מקבוצת הפלצבו. רק בקבוצת הנשים שהחלו טיפול הורמונלי אחרי גיל 70-79 הייתה עליה קלה בסיכון. בנוסף דווחו החוקרים על ירידה משמעותית סטטיסטית בתמותה בנשים שהחלו טיפול מוקדם יחסית לקבוצת הפלצבו.
  • תיקון התוצאות נעשה גם לגבי סרטן השד, ומאמר נוסף מאותו מחקר הראה שבזרוע E+P העלייה בשכיחות סרטן השד הייתה לא משמעותית סטטיסטית ולא הייתה כלל בנשים שלא טופלו הורמונלית לפני גיוסם למחקר. בנוסף- תוצאות הזרוע של האסטרוגן בלבד לא זכו לאותה תהודה של הזרוע E+P . הפחד הגדול מסרטן השד שתואר בזרוע של E+P לא נמצא בזרוע E בלבד. ולהיפך, נמצאה ירידה משמעותית בסרטן השד מסוג Ductal בקבוצת הטיפול לעומת הפלצבו. כלומר אסטרוגן בלבד נמצא מגן מפני סרטן השד לאחר 7.1 שנות טיפול.
  • קבוצת המחקר הייתה שונה במהותה מהאישה הרגילה הפונה לקבלת טיפול הורמונלי בעיקר בגורמי הסיכון למחלות לב וכלי דם: מעל 70% היו בקטגוריה של השמנה או השמנת יתר לפי ה BMI שתואר, וסבלו משכיחות רבה של יתר לחץ דם עורקי לפני התחלת הטיפול. לפי נתוני הבסיס לרובם היו גורם או גורמי סיכון. ואפשר להניח על נוכחות רובד טרשתי על הקורונרים או כלי הדם הצרברליים עוד לפני התחלת המחקר.
  • מכיוון שהמחקר תוכנן לבדוק מחלות כרוניות, וקיימים הבדלים פטופיזיולוגיים בין נשים סימפטומטיות במנופאוזה לבין א-סימפטומטיות. מול פלצבו ,המגויסות למחקר היו חופשיות מסימפטומים קלימקטריים. מכאן קשה להסיק מקבוצה אחת על השניה.
  • במחקר השתמשו בתרופה אחת וצרוף אחד של אסטרוגן ופרוגסטרון. כיום ידועים הבדלים עקרוניים בין התכשירים השונים, המינונים השונים והצרופים בניהם.
  • הצגת תוצאות המחקר כ "סיכון יחסי" (RR) היא מטעה ומבלבלת. לדוגמא, הסיכון היחסי לחלות בסרטן השד היה כ 30% בקבוצת הטיפול E+P . במקרה זה מדובר בעליה מ 30 מקרים ל 10.000 מטופלות ל 38 מקרים ל 10.000 מטופלות לשנה. כלומר הסיכון האמיתי הוא בעצם 8 מקרים ל 10.000 מטופלות. התייחסות פשוטה לסיכון האבסולוטי נותנת אפשרות טובה יותר למטפל ולמטופל לקבוע דעה לגבי הטיפול.
התייחסות כזו לתוצאות מתאימה לממצאים של מחקרי תצפית (observational), כמו מחקר האחיות שבדקו נשים בתקופת המעבר.

מאז 2002 פורסמו מספר מאמרים שבדקו את תוצאות המחקרים בהסתכלות יותר מדוקדקת. האחרון שבהם בדק את הקשר בין כל הפרמטרים שנבדקו לגיל המטופלת.

מה שנמצא בעיון מחדש בתוצאות ה WHI לגבי נשים צעירות (מתחילות טיפול לפני גיל 60) הוא:

  • יחסית לפלצבו, CE מפחית CHD ב 37% (11 מאורעות פחות ל 10.000 נשים לשנה.)
  • Stroke ב 11% (2 מקרים פחות ל 10.000 נשים לשנה.)
  • New onset DM ב 12% (14 מקרים פחות ל 10.000 נשים לשנה.)
  • שברי עצמות ב 30% (56 מקרים פחות ל 10.000 נשים לשנה.)
  • סרטן השד ב 18% (8 מקרים פחות ל 10.000 נשים לשנה.)
  • ס"ה תמותה ב 29% (11 מקרים פחות ל 10.000 נשים לשנה.)

הירידה המשמעותית ביותר בשכיחות סרטן השד הייתה אצל נשים שהיו יותר מ 80% הענות בזמן המחקר(< 80% compliance) .

כלומר ה WHI מאשש 40 שנות מחקר תצפיתי ואחר שהדגים את אפקט ההגנה הראשוני של טיפול הורמונלי על מחלות לב ותמותה. בנוסף הוא הראה שאסטרוגן מפחית את שכיחות סרטן השד. הסיכון בגיל זה זניח, ולא יותר גדול מכל טיפול אחר למניעת מחלות לב שקיים היום.

מסתמן מכך שהנשים המנופאוזליות מגיבות באופן שונה מהותית ל E+P מאשר ל E בלבד. אצל שטופלו באסטרוגן ללא תוספת פרוגסטרון נמצא פחות MI ו VTE , פחות סרטן שד, קצת יותר סרטן הקולון יחסית למטופלות ב E+P .בכל שאר הפרמטרים לא היה הבדל: שברים, CVA ותמותה. מחקר אנגלי על כ 10% מתושבי אנגליה (111000) עשה סימולציה ל WHI וגם הוא מצא שנשים אחרי היסטרקטומיה שונות מאלה שלא נותחו, בדומה ל WHI .

תוספת 2 - המלצות למתן טיפול הורמונלי פרטני

  • שיפור איכות החיים היא המטרה
  • לפני מתן תרופתי יש להמליץ על אורח חיים בריא עם הדגשה על פעילות גופנית.
  • מינון הנמוך ביותר האפקטיבי.
  • להמעיט ככל האפשר במינון פרוגסטרון לנשים עם רחם.
  • להתחיל קרוב ככל האפשר להפסקת הוסת.
  • במקרים של סיכון לתופעות טרומבואמבוליות ובנשים מעשנות, להעדיף טיפול דרך העור.
  • במקרים של ירידה ב"אנרגיה" ובליבידו לשקול תוספת תכשיר אנדרוגני.
  • במקרים של סימפטומטולוגיה עמידה באופן חלקי או מלא לברר DD ולשקול תוספת SSRI.
  • להמעיט בכריתת שחלות פרופילקטית אצל נשים פרה-מנופאוזליות.
  • לנשים עם צפיפות עצם נמוכה >2.5 T-score או שלא עוצרות את הירידה בצפיפות העצם עם אסטרוגן ניתן להוסיף תכשירים מסוגים אחרים.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1782-1787
  2. ↑ N Engl J Med 2007;356:2591-2602
  3. ↑ Human reproduction 2007 ;22:1769-1777
  4. ↑ Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2003 Dec 10;46 Suppl 1:S7-S16.
  5. ↑ The Cochrane collaboration 2005 ,Issue 4
  6. ↑ Latest IMS Recommendations on Post menopausal hormone therapy, Climacteric 2007;10:1-14
  7. ↑ The role of local vaginal estrogen for treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women: 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2007 May-Jun;14(3 Pt 1):355-69; quiz 370-1.
  8. ↑ JAMA. 2007;297:1465-1477
  9. ↑ Arch Intern Med. 2006;166:357-365.
  10. ↑ circulation 2003; 108e
  11. ↑ J of women Health 2006;15(1):35-44.
  12. ↑ Neuroscience. 2006;138(3):1031-9. Epub 2005 Nov 28. Review.
  13. ↑ Bagger YZ menopause 2005;12(1):12-7
  14. ↑ JAMA 2002 :288:321-333
  15. ↑ Diabetes, Obesity and Metabolism 8 2006 538-554 SR
  16. ↑ JAMA 2002 :288:321-333)
  17. ↑ J Gen Intern Med 2004;19:791-804
  18. ↑ JAMA 2006;295:1647-1657
  19. ↑ Trudy Bush et al,Obstet Gyncol, 2001, Sept, 98;3:498-508
  20. ↑ Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the women's health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
  21. ↑ JAMA 2004;291:1701-12.
  22. ↑ Am J Obstet Gynecol 2007;196:342e1-e
  23. ↑ Climacteric 2007;10:181-194
  24. ↑ Circulation 2007;115;820-822
  25. ↑ The position of the International Osteoporosis Foundation (PDF, 193.7 KB). Osteoporos Int (2005) 16:1-5.
  26. ↑ Int J Nurs Pract 2006;12:21-27.
  27. ↑ Menopause. 2007: 14(3 Pt 1):347-9.
  28. ↑ JAMA. 2006;295:2057-2071.
  29. ↑ Ann. Intern. Med. 2006 Dec 19;145(12):924-5