האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6834 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6834 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

אוסטאופורוזיס הטיפול ההורמונלי שלאחר הווסת - Osteoporosis hormone therapy after menopause

מתוך ויקירפואה


אוסטאופורוזיס - הטיפול ההורמונלי בתקופה שלאחר הווסת
Osteoporosis hormone therapy after menopause
יוצר הערך פרופ' ברי קפלן
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אוסטאופורוזיס, גיל המעבר, טיפול הורמונאלי חליפי

בעבר נהוג היה לרשום טיפול ארוך טווח ליותר מחמש שנים באסטרוגן או בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטין כדרך שגרה לטיפול באוסטאופורוזיס ובמחלות לב כליליות, על סמך מידע תצפיתי שהוכיח השפעת הגנה על העצם המונעת ספיגה מחודשת של אסטרוגן והשפעה חיובית על הלב. אולם, חלק מנתונים עדכניים ממחקרים קליניים וביניהם המחקר ‏Women's Health Initiative‏ (WHI) אינם מאשרים כי אסטרוגן מונע או מעכב מחלות לב וכלי דם. נהפוך הוא, ממחקר WHI ומניסויים אחרים עולה כי שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון איננו מגן על הלב, והוא עלול להגביר מעט את הסיכון כאשר הוא משמש למניעה ראשונית או משנית של מחלת לב כלילית.

יתרה מזאת, טיפול משולב מגדיל סכנות לאירוע מוחי, פקקת וסרטן השד, ואילו טיפול באסטרוגן בלבד עלול להגדיל את הסכנה לאירוע מוחי ולפקקת, אבל לא את הסכנה למחלת לב כלילית או לסרטן שד. מניתוחי המשך עולה שנשים מבוגרות יחסית בתקופה שלאחר הפסקת הווסת נתונות בסכנה יתרה למחלת לב כלילית, אבל לגבי נשים צעירות יחסית אין הדבר כך.

לנוכח המידע ממחקר WHI ויעילותן של תרופות אחרות למניעת ספיגה מחודשת, כולל ביספוספונטים וRaloxifene, אין להשתמש עוד בטיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון שמטרתו היחידה מניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו. בין היוצאות מן הכלל נשים שתסמיני גיל המעבר שלהן נמשכים זמן ממושך ואלה שאינן יכולות לקבל את התרופות האחרות.

יעילות הטיפול באסטרוגן במניעת אוסטאופורוזיס

מספר רב של מחקרים אקראיים, מבוקרי אינבו, כולל מחקר ‏WHI ‏ וניסוי ‏Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions‏ (PEPI 2), הצביעו על כך שטיפול באסטרוגן מקל את ההפחתה בצפיפות עצם אחרי הפסקת הווסת, ומפחית את סכנת השברים.

טיפול באסטרוגן מונע אוסטאופורוזיס ומטפל בו ביעילות בד-בבד. במחקר אחד, לדוגמה, הוקצו באופן אקראי 43 נשים בתקופה שאחרי הפסקת הווסת לטיפול באסטרוגן, בסידן או באינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן נערכו מדידות רציפות של צפיפות עצם על ידי Dual photon absorptiometry. הטיפול באסטרוגן מנע דלדול עצם באמה ובגוף כולו, והגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה. השפעתו הייתה גדולה במידה מובהקת בהשוואה לסידן או לאינבו. התוצאות היו זהות במחקר מבוקר אינבו שנערך על 120 נשים לאחר הפסקת הווסת בעלות צפיפות עצם נמוכה שהוקצו אקראית לטיפול בפעילות גופנית בתוספת אינבו, סידן או אסטרוגן. לנשים אלה נערכה לאחר מכן מדידה רציפה של צפיפות עצם באמה. תוספת סידן אומנם הפחיתה את דלדול העצם בקצה האמה בהשוואה לאינבו, אבל הטיפול באסטרוגן היה בעל השפעה גדולה בהרבה במניעת דלדול צפיפות עצם בשני קצות האמה ובמרכזה בהשוואה לטיפולים האחרים.

יעילות הטיפול בהפחתת שברים

בהשוואה להשפעות של ביספוספונטים ושל תרופות בררניות (סלקטיביות) בהשפעתן על קולטני אסטרוגן (Selective estrogen receptor modulator - SERM) על הפחתת שברים, הנתונים על שברים הקשורים בטיפול באסטרוגן היו מעטים בעבר. במחקר WHI, הן אסטרוגן לבדו והן שילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון הפחיתו את סכנת השברים. במחקר הזה, שבר בירך היה תוצאה משנית, ונשים לא נבחרו על סמך היסטוריה של אוסטאופורוזיס או גורמי סיכון. אומנם צפיפות העצם לא נמדדה, אבל הטיפול בשילוב של אסטרוגן ופרוגסטרון היה מקושר להפחתות ניכרות של המצבים הבאים:

  • שבר בירך: יחס סיכון (Hazard ratio)‏ 0.7, עם רווח סמך לא מתוקנן של 95%, 0.4-1.0‏; הפחתה של 5 שברים בירך ל-10,000 שנות אדם.
  • שברים בחוליות ושברים אוסטאופורוטיים אחרים: יחס סיכון ‏0.7, עם רווח סמך לא מתוקנן של 95%, 0.4-1.0; ויחס סיכון 0.9, עם רווח סמך לא מתוקנן של 95%, 0.7-1.0, בהתאמה.

הפחתות דומות בסיכון נראו בענף הטיפול באסטרוגן בלבד של מחקר WHI לשבר בירך (יחס סיכון 0.61, עם רווח סמך של 95%, 0.41-0.91)‏ ושברי חוליות‏ (יחס סיכון 0.62, עם רווח סמך של 95%, 0.42-0.93)‏ (8).

במחקר WHI צפיפות עצם לא הייתה קריטריון לחלוקה האקראית, ויכלה להיות שונה בשתי הקבוצות מלכתחילה. מסיבה זאת התוצאות אינן חד-משמעיות. עם זאת, הרוב יסכימו שמחקר WHI מספק את ההוכחה הטובה ביותר עד כה לעובדה שאסטרוגן מפחית סכנת שברים, והראה שכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת מעניקים יתרונות. במחקר עקבה פרוספקטיבי שכלל יותר ממיליון נשים (מחקר מיליון הנשים) למשתמשות נוכחיות בטיפול הורמונלי לאחר הפסקת הווסת היה סיכון נמוך במידה ניכרת לשבר כלשהו יחסית ללא משתמשות (סיכון יחסי (Relative risk)‏ 0.62, עם רווח סמך של 95%, 0.58-0.66)‏. השפעת ההגנה נצפתה בכל סוגי הטיפול ההורמונלי לאחר הפסקת הווסת: אסטרוגן בלבד, שילוב אסטרוגן ופרוגסטין, נוסחאות שונות של אסטרוגן ופרוגסטין, דרכי נטילה שונות - דרך הפה ודרך העור ובתבניות נטילה שונות - מחזורית ומתמשכת.

מתן בו-זמני של פרוגסטין למניעת היפרפלזיה של רירית הרחם איננו סותר את ההשפעה המועילה של האסטרוגן על העצם, אם בטיפול מחזורי ואם בטיפול מתמשך.

השפעת תזמון ומשך הטיפול

נראה שההגנה המרבית על צפיפות העצם מתקיימת כאשר מתחילים בטיפול באסטרוגן זמן קצר אחרי הפסקת הווסת ואז ממשיכים בו לתקופה בלתי מוגבלת. כדוגמה, מידע בחתך רוחב ממחקר רנצ'ו ברנרדו (The Rancho Bernardo Study) גילה שנשים שלקחו אסטרוגן בעבר ולאחר מכן הפסיקו את נטילתו היו בעלות צפיפות עצם גבוהה מעט יותר משל נשים שמעולם לא לקחו אסטרוגן, אבל צפיפות העצם שלהן הייתה נמוכה במידה ניכרת מזאת של נשים שלקחו אסטרוגן בתקופת הבדיקה. בקרב הנשים המטופלות באופן פעיל, השפעת האסטרוגן הייתה טובה כמעט בה-במידה ולא נבדלת סטטיסטית כאשר הטיפול החל בגיל 60, בהשוואה להתחלת הטיפול עם הפסקת הווסת. מחקרים אחרים ציינו ממצאים דומים: צפיפות עצם גבוהה יותר אצל נשים בתקופת לקיחת האסטרוגן ואצל מי שטופלו לטווח ארוך.

היעילות המוגבלת של לקיחת אסטרוגן בעבר עשויה לשקף דלדול עצם ש"הדביק את הקצב", אם כי הנתונים היו סותרים:

  • במחקר אחד אצל נשים לאחר הפסקת הווסת גילו החוקרים שמי שלא טופלו באסטרוגן אחרי כריתת שחלות, איבדו בתחילה עצם בקצב של 2.6 אחוז לשנה, שירד בהמשך ל-0.8 אחוז בשנה. מי שטופלו באסטרוגן במשך ארבע שנים, לא איבדו עצם, אבל לאחר הפסקת הטיפול באסטרוגן איבדו עצם בקצב של 2.5 אחוז בשנה במשך ארבע השנים הבאות. לא היה הבדל מובהק באובדן עצם אצל שתי הקבוצות לאחר שמונה שנים.
  • במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת הווסת לאחר כריתת רחם, הנשים הוקצו אקראית לקבלת Alendronate, אסטרוגן, טיפול משולב או אינבו במשך שנתיים, ולאחר מכן חולקו שוב אקראית לקבלת המשך טיפול תרופתי או אינבו בשנה השלישית. צפיפות העצם פחתה בשנה השלישית אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן (4.5, 1.8‏ ו- 2.4 אחוז בעמוד השדרה, בכל הירך ובצוואר עצם הירך, בהתאמה), אבל לא אחרי הפסקת נטילת אלנדרונט או טיפול משולב באלנדרונט ואסטרוגן.
  • לעומת זאת, במחקר PEPI הגדול בהרבה, נשים אחרי הפסקת הווסת שהפסיקו נטילת אסטרוגן, לא איבדו עצם בקצב מהיר במידה חריגה. מחקר זה כלל 495 נשים שעברו מדידות צפיפות עצם במשך שלוש שנים בממוצע וכן ארבע שנים אחרי המחקר. מן התוצאות עולה כי השיעורים השנתיים של אובדן צפיפות עצם אצל הנשים שלקחו אסטרוגן ואז הפסיקו את נטילתו ואצל אלה שמעולם לא לקחו אסטרוגן היו זהים, כאחוז אחד בשנה.

הנתונים על אובדן עצם מואץ אחרי הפסקת טיפול באסטרוגן אינם עקביים.

הטיפול באוסטאופורוזיס קיים

אומנם טיפול באסטרוגן מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות של ארה"ב למניעה, אבל לא לטיפול באוסטאופורוזיס. בכל זאת, מן הנתונים עולה כי אסטרוגן יעיל אצל נשים אחרי הפסקת הווסת הלוקות באוסטאופורוזיס קיים ושברים בחוליות. במחקר אחד הוקצו 75 נשים כאלה אקראית לטיפול באסטרדיול הניתן דרך העור, או באינבו. תוספי סידן ניתנו לשתי הקבוצות. אסטרוגן קשור לעלייה בצפיפות עצם בעמוד השדרה ובירך הפרוקסימלית, ולא היה שינוי בצפיפות עצם באמצע האמה. הוא גם הפחית את הסיכון לשברי חוליות ביותר מ-50 אחוז, 23 לעומת 58 שברים לכל 100 שנות מטופלת.

נראה שאסטרוגן בעל השפעה אפילו כאשר הטיפול בו מתחיל אחרי גיל 75. כדוגמה, אצל 67 נשים בנות 75 ומעלה, מתן אסטרוגן במשך תשעה חודשים הגדיל את צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני ובירך בהשוואה לאינבו (4.1 לעומת 0.4 אחוז בעמוד השדרה, 1.7 לעומת פחות מ- 0.1 אחוז בירך).

טיפול באסטרוגן במינון נמוך

בעבר נחשב מינון של 0.625 מ"ג אסטרוגנים כמינון האסטרוגן הנדרש למניעת דלדול עצם או שווה ערך. אבל, בקרב נשים אחרי הפסקת הווסת שלא לקחו אסטרוגן, לנשים עם ריכוזי אסטרדיול נמוך אך ניתן לאיתור בסרום הייתה צפיפות עצם גבוהה יותר מאשר לאלה שאצלן הריכוזים היו כאלה שלא ניתן להבחין בהם.

על סמך נתונים אלה, נבדקו מינונים נמוכים של אסטרוגן כאסטרטגיה למניעת דלדול עצם תוך הפחתה למינימום של השפעות לוואי וסכנת סרטן השד. ממחקרים עוקבים שעשו שימוש ב‏Dual-emission X-ray absorptiometry‏ (DEXA) למדידת צפיפות עצם, עולה שמינונים נמוכים של אסטרוגן הם בעלי השפעה הגנתית על העצם אצל נשים אחרי הפסקת הווסת, אבל לא באותה המידה כמו מינון סטנדרטי של אסטרוגנים (0.625 מ"ג ליום).

הנתונים הטובים ביותר מגיעים מניסוי מבוקר אינבו שהשווה מינון נמוך של אסטרוגנים (0.3 או 0.45 מ"ג ביום) לטיפול במינון סטנדרטי (0.625 מ"ג), עם או בלי פרוגסטין (Medroxyprogesterone‏ 1.5 או 2.5 מ"ג ליום), במשך שנתיים אצל 822 נשים בריאות לאחר הפסקת הווסת (26). צפיפות העצם בעמוד השדרה ובירך גדלה באופן תלוי מינון אצל כל הקבוצות שטופלו בהורמונים, אבל לא אצל קבוצת האינבו.

במחקר אחר הוקצו 406 נשים אקראית זמן קצר לאחר הפסקת הווסת לקבלת אסטרוגן Unopposed Esterified באחד משלושה מינונים (0.3, 0.625 ו- 1.25 מ"ג ליום) או אינבו (27). כל שלושת המינונים מנעו דלדול עצם, ואילו היפרפלזיה של רירית הרחם הופיעה רק אצל שני המינונים הגבוהים יחסית. קיימות ראיות לכך שאפילו מינונים נמוכים במיוחד של אסטרוגן (שווה ערך פחות או יותר ל- 0.15 מ"ג ביום של אסטרוגנים) סיפקו הגנה נגד דלדול עצם. גם מדבקה של 0.014 מ"ג אסטרדיול דרך העור וגם אסטרדיול בבליעה (0.25 מ"ג ביום) ביום מנעו, ככל הנראה, דלדול עצם (29,28).

לסיכום, כמעט מכל המחקרים עולה שמינונים נמוכים יחסית של אסטרוגן מונעים דלדול עצם, בעיקר בהינתן אספקה נאותה של ויטמין D וסידן. עם זאת, רוב המומחים אינם ממליצים עוד על אסטרוגן כאסטרטגיה ראשונית למניעת אוסטאופורוזיס או טיפול בו, בהתחשב בתוצאות מחקר WHI. עבור נשים המשתמשות בטיפול הורמונלי להקלה תסמינית, יש לתת את המינון הנמוך ביותר למשך הזמן הקצר ביותר.

אסטרוגן לעומת טיפול בביספוספונטים

אסטרוגן עם Medroxyprogesterone‏ היה זהה ביעילותו לטיפול בAlendronate למניעת דלדול עצם במחקר אחד על נשים בנות 59-45 (30), ובמחקר על נשים בגיל מתקדם (31), ואילו Alendronate הראה תוצאות טובות יותר משילוב תחליפי הורמונים במחקר אחד על נשים אחרי הפסקת ווסת בגיל מתקדם (בנות 65 עד 90) (32). דלדול עצם עלול להיות רב יותר אחרי הפסקת נטילת אסטרוגן מאשר אחרי הפסקת נטילת Alendronate‏ (19).

טיפול משולב (אסטרוגן וביספוספונטים) היה יעיל יותר מאשר כל אחד מהחומרים לבדו (32,29) בחלק מן המחקרים (32,29), אבל לא בכולם (31). עם זאת, מכיוון שהטיפול המשולב מדכא שחלוף עצם (Bone turnover), ישנו היסוס במתן שילוב זה בשל האפשרות לדיכוי מוגזם של שחלוף עצם, העלול להגביר את הסיכון לשברים בשל עצם אדינמית או "קפואה" (28).

טיפול בפרוגסטין

אצל בעלי חיים יכול פרוגסטרון לגרום בעצם שינויים שאינם תלויים באלה הקשורים לאסטרוגן (33). אצל בני אדם מגביל פרוגסטרון ספיגה מחודשת בעצם, ויש לו כמה השפעות מועילות על צפיפות עצם כאשר הוא ניתן לנשים שיש להן חוסר באסטרוגן (35,34). אבל ההשפעות המועילות של פרוגסטרון על צפיפות עצם קטנות בהשוואה לאלה של אסטרוגן. כדוגמה, במחקר אחד על נשים לאחר הפסקת הווסת שלקחו אסטרוגנים מצומדים (0.625 מ"ג ליום), מינונים גבוהים של Medroxyprogesterone‏ (20 מ"ג ליום) או אינבו, צפיפות העצם בעמוד השדרה ירדה ב- 7 אחוזים אצל המטופלות באינבו, אבל ירדה ב- 5 אחוזים בלבד אצל נשים שקיבלו Medroxyprogesterone‏ (10). לעומת זאת, צפיפות העצם גדלה ב- 2 אחוזים אצל נשים שלקחו אסטרוגנים מצומדים.

טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטין איננו מגדיל את יעילותו של אסטרוגן לבדו לגבי העצם (6,2). ההתמודדות הטובה ביותר עם הנושא הייתה במחקר PEPI שבו 875 נשים הוקצו אקראית לקבלת אינבו או אחד מארבעה סוגי טיפול שהיו אסטרוגניים (0.625 מ"ג ליום) לבדם או עם Medroxyprogesterone מחזורי או מתמשך או פרוגסטרון מיקרוני מחזורי (200 מ"ג ליום למשך 12 ימים בחודש) (2). לאחר שלוש שנים גדלה צפיפות העצם באופן דומה אצל כל קבוצות הטיפול ב- 3.5 עד 5.0 אחוזים בעמוד השדרה וב- 1.7 אחוזים בירך. לעומת זאת, צפיפות העצם ירדה במקומות אלה ב- 1.8 וב- 1.7 אחוזים, בהתאמה, בקבוצת האינבו.

המלצות

אסטרוגן הוא אפשרות למניעת אוסטאופורוזיס אצל נשים בתקופת גיל המעבר, אבל לא רואים בו עוד טיפול ראשוני, בהתחשב בנתונים ממחקר WHI שמהם עולה כי טיפול אסטרוגן-פרוגסטין מפחית את סכנת השברים במחיר שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד, מחלות לב כליליות, אירוע מוחי ופקקת (1), או של עלייה בסכנה לאירוע מוחי ופקקת (אבל לא מחלת לב כלילית או סרטן שד) במקרה של אסטרוגן בלבד (8). כתוצאה מכך, מומלץ שימוש בביספוספונטים או Raloxifene כתרופות ראשוניות למניעה ועל ביספוספונטים לטיפול באוסטאופורוזיס קיים.

ביבליוגרפיה

  1. Rossouw, JE, Anderson, GL, Prentice, RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321
  2. Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389
  3. Riis B, Thomsen K, Christiansen C. Does Calcium supplementation prevent postmenopausal bone loss? A double-blind, controlled clinical study. NEJM 1987;316:173
  4. Prince RL, Smith M, Dick IM, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. A comparative study of exercise, Calcium supplementation, and hormone-replacement therapy. NEJM 1991;325:1189
  5. Aloia JF, Vaswani A, Yeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann Intern Med 1994;120:97
  6. Munk-Jensen N, Pors Nielsen S, Obel EB, et al. Reversal of postmenopausal vertebral bone loss by oestrogen and progestogen: A double blind placebo controlled study. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1150
  7. Field CS, Ory SJ, Wahner HW, et al. Preventive effects of transdermal 17 beta-estradiol on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1993;168:114
  8. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701
  9. Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291:2212
  10. Gallagher JC, Kable WT, Goldgar D. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med 1991;90:171
  11. Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density. The Rancho Bernardo Study. JAMA 1997;277:543
  12. Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9
  13. Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, et al. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5700
  14. Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. NEJM 1993;329:1141
  15. Michalsson K, Baron JA, Farahmand BY, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. The Swedish Hip Fracture Study Group. BMJ 1998;316:1858
  16. Lindsay, R, Hart, DM, MacLean, A, et al. Bone response to termination of oestrogen treatment. Lancet 1978; 1:1325.
  17. Christiansen C, Christensen MS, Transbl I. Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/gestagen replacement therapy. Lancet 1981;1:459
  18. Greendale GA, Espeland M, Slone S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665
  19. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875
  20. Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992;117:1
  21. Villareal DT, Binder EF, Williams DB, et al. Bone mineral density response to estrogen replacement in frail elderly women: a randomized controlled trial. JAMA 2001;286:815
  22. Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dosage micronized 17 beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479
  23. Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990;336:265
  24. Speroff L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:1397
  25. Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, et al. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239
  26. Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper, M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668
  27. Genant HK, Lucas J, Weiss S, et al. Low-dose esterified estrogen therapy: effects on bone, plasma estradiol concentrations, endometrium, and lipid levels. Estratab/Osteoporosis Study Group. Arch Intern Med 1997;157:2609
  28. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of Alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294
  29. Wimalawansa SJ. A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1998;104:219
  30. Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:935
  31. Evi S, Tiitinen A, Laitinen K, et al. Effects of Alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:626
  32. Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. Combination therapy with hormone replacement and Alendronate for prevention of bone loss in elderly women: A randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2525
  33. Prior JC. Progesterone as a bone-trophic hormone. Endocr Rev 1990;11:386
  34. Horowitz M, Wishart J, Need AG, et al. Treatment of postmenopausal hyperparathyroidism with norethindrone. Effects on biochemistry and forearm mineral density. Arch Intern Med 1987;147:681 35. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, et al. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985;66

קישורים חיצוניים



המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' ברי קפלן, היחידה למחלות עצם, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה


פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה