האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

איפילימומאב לטיפול בחולי סרטן - Ipilimumab treatment in cancer patients

מתוך ויקירפואה


איפילימומאב
Ipilimumab
Ipilimumab 5TRU.png
שמות נוספים אימונותרפיה פורצת דרך בסרטן
יוצר הערך ד"ר גל מרקל
Themedical.png
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – איפילימומאב, סרטן

ראו גם מרכיב פעיל Ipilimumab בויקיתרופות.

תחום האימונו-אונקולוגיה (Immuno-oncology) עבר תמורות רבות ביותר במהלך 120 שנות מחקר. תגובה אנטי-גידולית על ידי מערכת החיסון הוצעה כבר בסוף המאה ה-19 על ידי Paul Ehrlich‏[1]‏ William Coley עשה שימוש ברעלנים בקטריאליים על מנת לחולל תגובה חיסונית-דלקתית כטיפול בגידולים סולידיים[2]. בשנה 1957, שיערו Thomas ו-Burnet שתאי סרק מעוררים תגובה חיסונית (Immunogenic) וצרו את התשתית לתיאורה שמערכת החיסון מנטרת התפתחות תאים ממאירים באופן מתמיד (Cancer immune surveillance) ‏[3]. גילויים אלו סייעו בפיתוח מסודר של טיפולים הרותמים באופן בלתי ספציפי את מערכה החיסון, כמו BCG‏ (Bacillus Calmette–Guérin) בגידולים שטחיים של כיס השתן[4]. אולם, העדר תובנות עמוקות ברמה מולקולרית ותאית, כמו גם פערים טכנולוגיים, לא אפשרו המשך בסיס פיתוחי של גישות אימונולוגיות לטיפול בסרטן. בשנת 2001 עבודה פורצת דרך של Schreiber הוכיחה אמפירית את תיאורית Cancer immune surveillance ‏[5] ואף הרחיבה אותה בכך שהוכיחה שמערכת החיסון הנרכשת מסוגלת לשמר סרטן במצב תת-קליני יציב[6]. ההנחה המקובלת היא שעל סרטן לפתח מנגנוני התחמקות ממערכת החיסון על מנת להגיע לכדי ביטוי קליני[7].

עם זאת האסטרטגיה לאימונותרפיה של סרטן גרסה בעיקר במתן ציטוקינים משפעלים (Activated Cytokins), כ-Interferon alfa ב-Melanoma במתאר אדג'וונטי (Adjuvant) ו-Interleukin-2 ל-Melanoma גרורתית או לסרטן כליה גרורתי. טיפולים אלו הביאו להצלחות חלקיות בלבד[8] ולאכזבה ארוכת שנים מהגישה האימונו-אונקולוגית.

גישה מודרנית לאימונותרפיה

יצירת תגובה חיסונית ספציפית של תאי T מצריכה הצגה של אנטיגנים (Antigens) על ידי תאים מציגי אנטיגן בבלוטות הלימפה באמצעות מולקולות סיווג הרקמות מסוג I או מסוג II. היכרות ספציפית זו מתניעה את תא ה-T, אולם להבשלתו לקראת פעילות אנטי-גידולית נדרש אות משפעל שני. האות השני מתקבל על פי רוב על ידי אינטראקציה בין חלבון משפעל כגון CD28 על פני תא ה-T ובין הליגנדים שלו, B7-2/B7-1 על פני התאים מציגי האנטיגן (תרשים 1). בעקבות השפעול, תאי ה-T מבטאים באופן טבעי גם חלבונים מעכבים כגון 4-CTLA‏ (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated protein 4) אשר נקשר אף הוא לליגנדים B7 (תרשים 1). בסופו של דבר ההיזון החוזר על ידי החלבונים המעכבים משתלט, מביא לריסון התגובה החיסונית וחזרתה ל-Homeostasis‏[9][10],

תרשים 1

אפיון מולקולות המפתח בתהליכים אלו מהווה את הבסיס לפיתוח טכנולוגיות הרותמות את מערכת החיסון כנגד תאי הסרטן. ההנתה השלטת היא שהתגברות על מנגנוני ההתחמקות של הגידולים תאפשר תגובות קליניות ממושכות, בשל יצירת תגובת זיכרון חיסוני מתמשך. מנגנוני ההיזון החוזר נקראים נקודות בקרה חיסוניות (immune checkpoints) והתערבות טכנולוגית בתהליכי הבקרה של התגובה החיסונית נקראת אימונו-מודולציה (Immunomodulation). אי לכך, רתימת מערכה החיסון נעשית מתוך הבנה בסיסית של תהליכים ביולוגיים. שינוי הפרדיגמה משפיע על אופן הערכת התגובה לטיפול, יעדים קליניים, פרופיל תופעות לוואי וניהולן ומשלבים תרופתיים[11].

4-CTLA כמטרה טיפולית

מחקרים פרה-קליניים בתרביות תאים ובעכברים בשנות ה-90 הדגימו את תפקידו של החלבון 4-CTLA כנקודת בקרה חיסונית מרכזית של פעילות תאי T. נמצא ש-4-CTLA עולה אחרי שפעול תאי ה-T וכי הוא בעל אפיניות גבוהה בהרבה ל-B7 בהשוואה ל־CD28‏[9][12][13]. הזיהוי של 4-CTLA את B7 גורם להעברה פעילה של אותות מעכבים אל תוך תא ה- T על ידי 4-CTLA וגם מקטין את כמות האותות המשפעלים המועברים על ידי CD28, משום שהאחרון נדחק ונקשר פחות אל ה-B7 (תרשים 1). אליסון טען כי חסימה של חלבון זה תביא להגברת הפעילות האנטי-גידולית של מערכת החיסון. בסדרה של עבודות פרה-קליניות במגוון מודלים עכבריים הוא הוכיח באמצעות נוגדן חד-שבטי חוסם כנגד 4-CTLA שניתן לגרום לדחייה של גידולים מבוססים על ידי מערכת החיסון של החיה. הדבר הודגם במודלים של סרטן המעי הגס, סרטן הערמונית ו-Melanoma‏[14][15][16].

זו הייתה הוכחת ההיתכנות לקונספט האימונו-מודולציה כטיפול בסרטן. יתרונות גישה זו:

  1. אין הגבלה להתוויה מסוימת, משום שההתערבות מתרחשת באופן כוללני בתהליך הצגת אנטיגנים
  2. פרופיל בטיחות צפוי טוב יותר בהשוואה לתרופות שמשפעלות בכוח את מערכת החיסון וגורמות לרעילות גבוהה. הסיבה לכך היא שהגברת הפעילות תתרחש רק בתנאים של זיהוי אנטיגני מלכתחילה, כלומר היא נסמכת על הספציפיות הטבעית של מערכת החיסון.

חברת Medarex יצרה נוגדן חד-שבטי אנושי כנגד 4-CTLA אנושי (כונה 010-MDX) והוכיחה בניסויי קופים כי בזמן שהוגברה פעילותו של תרכיב חיסוני שניתן במקביל, לא נגרמו תופעות אוטואימוניות[17]. נוגדן זה קיבל בהמשך את השם Ipilimumab‏[18].

הפיתוח הקליני של Ipilimumab

ניסויים קליניים מוקדמים עם מינונים עולים של Ipilimumab שבוצעו בחולי Melanoma גרורתית וסרטן הערמונית, הדגימו פרופיל תופעות לוואי דלקתיות, אשר יוחס למנגנון הפעולה של התרופה, כמו גם מספר מקרים של תגובה קלינית אובייקטיבית.

סדרת מחקרי פאזה שנייה בדקה את Ipilimumab ביותר מ-500 חולי מלנומה גרורתית[19][20][21]. במחקרים אלו נבחנו יעילות ובטיחות במתאר קו ראשון, שני או יותר. בכולם כלל הפרוטוקול 4 טיפולים במרווח של 3 שבועות. חלק מהחולים קיבלו בהמשך טיפול אחזקתי פעם ב-3 חודשים. מחקרים אלו הדגימו מספר נקודות חשובות:

  1. פרופיל תופעות הלוואי המרכזי הוא דלקתי ומתווך על ידי מערכת החיסון כפי שהוכח היסטולוגית (Immune-Related Adverse Events; irAEs)
  2. תופעות הלוואי הפיכות ונשלטות בקלות יחסית במרבית המקרים
  3. קינטיקה (Kinetics) ייחודית של התגובה, אשר לעיתים מופיע לאחר 6 חודשים מסיום הטיפול, או אפילו החמרה ראשונית בהדמיה, אשר מייצגות את משך הזמן שלוקח לגוף לפתח תגובה אנטי-גידולית
  4. ייצוב מחלה לפרקי זמן ממושכים אשר עשוי להביא ליתרון בהישרדות

על בסיס תובנות אלו בוצעו שני מחקרים פאזה שלישית. הראשון השווה Ipilimumab בלבד, חיסון כנגד glycoprotein) gp100) בלבד, ו-Ipilimumab בשילוב עם חיסון כנגד gp100. החולים שקיבלו Ipilimumab הדגימו אחוז הישרדות כפול בהשוואה לזרוע החיסון בלבד[22]. כמו כן, טיפול קודם באימונותרפיה אחרת כ-2-IL לא פגע בסיכוי להרוויח מטיפול ב-Ipilimumab[22]. המחקר השני השווה Ipilimumab עם כימותרפיה (Dacarbazine) מול פלצבו עם כימותרפיה. גם במחקר זה הודגם יתרון מובהק להישרדות בזרוע שכללה את Ipilimumab (28.8 אחוזים מול 17.8 אחוזים הישרדות לשנתיים)[23].

באותה התקופה לא היה טיפול סטנדרטי מקובל למלנומה גרורתית, למעט Dacarbazine שאושר על ידי ה-FDA‏ (Food and Drug Administration) לטיפול בהתוויה זו ב-1975. על בסיס תוצאות מחקרים אלו אושר Ipilimumab במרץ 2011 על ידי ה-FDA לטיפול ב-Melanoma גרורתית, גם כקו ראשון[24]. התרופה משווקת תחת שם המותג Yervoy.

שימוש קליני ב-Ipilimumab

משטר הטיפול ב-Ipilimumab המאושר לשימוש הוא במינון 3 מיליגרמים לקילוגרם (מ"ג/ק"ג), כל 3 שבועות, למשך ארבעה טיפולים. בארצות הברית ובישראל הטיפול מאושר כקו ראשון במלנומה גרורתית. באירופה הטיפול מאושר לשימוש כקו שני. ב-2013 התרופה הוגשה להכללה בסל התרופות בישראל.

תבנית התגובה

למנגנון הפעולה הייחודי של Ipilimumab השלכה ברורה על תבנית התגובה לתרופה. בשונה מתרופות ציטוטוקסיות (Cytotoxic), המשפיעות ישירות על הגידול, השראת תגובה חיסונית אנטי-גידולית על ידי Ipilimumab עשויה לארוך זמן רב יותר, במהלכו המחלה עלולה להתקדם[25]. הוגדרו ארבע תבניות תגובה (תרשים 2)‏[26]:

  1. נסיגת מחלה ללא נגעים חדשים
  2. מחלה יציבה ונסיגה איטית
  3. הגובה מושהית לאחר עליה ראשונית בנפח הנגעים הקיימים
  4. תגובה ונסיגת עומס מחלה למרוח הופעה נגעים חדשים

תבניות תגובה ב-ד אינן מוכרות בתכשירים ציטוטוקסיים ונושאות ככל הנראה סיכויי הישרדות משופרים[26]. אכן, בניסויי הפאזה השלישית פתיחת ההבדלים בעקומות ההישרדות החלה רק 3 חודשים לאחר הטיפול, כשעד אותה נקודה לא היה הבדל בין זרועות הניסוי[22][23],

תרשים 2. סוגי תגובה שונים ל-Ipilimumab.
התרשים מדגים את 4 סוגי המגיבים ל-Ipilimumab. בציר ה-Y עומס מחלה באחוזים. בציר ה-X משך הזמן מתחילת הטיפול. חיצים מייצגים מתן Ipilimumab. בכחול- תגובה "קלאסית"; באדום- מחלה יציבה שמביאה לנסיגה איטית; בירוק- תגובה מושהית לאחר עלייה ראשונית בנפח המחלה הקיימת. בסגול- הופעת נגעים חדשים אך נסיגה ביתר הנגעים "מקזזת" את עומס המחלה

המשמעות המרכזית של תבניות התגובה הייחודיות באה לדי ביטוי בתזמון הערכת המחלה ופרשנותה. אם אין רמז קליני ברור להתקדמות מחלה, אין משמעות לביצוע בדיקת הדמיה לפני שבוע 12. כמו כן, בחולים אסימפטומטיים יש לוודא התקדמות מחלה לפני מעבר לקו הטיפולי הבא. על מנת לאפשר שקלול תגובה מאוחרת בהערכת המחלה, פותחו קריטריונים רדיולוגיים חדשים המאפשרים החמרת עומס מחלה זמנית או הופעת נגעים חדשים ומכונים irRC‏ (Immune-related response criteria). קריטריונים אלו נבחנים בימים אלו באופן פרוספקטיבי.

יעילות

מחקרי הפאזה השלישית הראו לראשונה ב-Melanoma גרורתית יתרון במחקר אקראי ומבוקר יתרון בהישרדות חציונית שמגיע ל-4 חודשים, שעל פיו אושרה התרופה[22][23], מעקב ארוך טווח עדכני יותר מראה שיתרון ההישרדות בחולים אלו נשמר גם אחד 4 שנים, תוך התייצבות של עקומת Kaplan–Meier‏ (20 אחוזים מול 10 אחוזים בביקורת). מעקב ארוך טווח אחר החולים שהשתתפו במחקרי הפאזה השנייה מעלה שיעורי הישרדות דומים לתקופה של 5 שנים (טבלה 1). חלק ניכר מהחולים ששרדו פרקי זמן ממושכים כלל לא הדגימו נסיגת מחלה רדיולוגית[27]. איפילימומאב הדגים יעילות דומה בקרב חולים עם גרורות מוחיות[28][29], כמו גם ללא קשר לסטטוס המוטציה ב- BRAF‏[30].

טבלה 1 . מעקב ארוך טווח אחר חולים ממחקרי פאזה שנייה
5y survival

(%)

4y survival rate (%) 3y survival rate (%) Median OS (m)
C A-184-007
32 32 34 19.3 Ipi 10mg/kg + placebo (n=57)
36 36 39 17.7 Ipi 10mg/kg + budesomde(n=58)
CA184-008
18 20 23 10.2 Ipi lOmg/kg (n=15S)
CA184-022
12 14 14 8.6 Ipi0.3mg/kg (n=73)
17 18 20 8.7 Ipi 3mg/kg (n=72)
22 22 25 11.4 Ipi10mg/kg(n=72)

Ipi=Ipilimumab

mg/kg=milligrams to kilograms

m=months

y=years

OS=overall survival

%=percent

לסיכום: Ipilimumab מקנה יתרון בהישרדות לחולים עם תוחלת חיים גדולה יותר מ־3 חודשים; ייצוב המחלה מקנה רווח קליני בהישרדות; עקומת הישרדות מתייצבת אחרי 3 שנים סביב 20 אחוזים, כשמרבית החולים הללו גם מגיעים לתוחלת חיים של 5 שנים; Ipilimumab משרה פעילות אנטי-גידולית גם כנגד גרורות מוחיות ואינו תלוי בסטטוס המוטציה ב- BRAF.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי המרכזיות של איפילימומאב נובעות ממנגנון הפעולה שלו, קרי: הפעלה אוטואימונית כנגד איברים שונים. האיברים המרכזיים שעשויים להיפגע הם מערכת העיכול (שלשול/Colitis) והעור (פריחה וגרד). באופן נדיר יותר יכולה להיות פגיעה בכבד, שעיקרה הפרעה מעבדתית, או אנדוקרינופתיות. בהתאם למנגנון הפעולה, גם תופעות הלוואי לא מופיעות לפני הקורס השלישי (תרשים 3).

תרשים 3. תופעות לוואי של Ipilimumab.
התרשים מדנים את 4 קבוצות תופעות הלוואי המרכזיות של Ipilimumab. בציר ה-Y עוצמת תופעות לוואי (Arbitrary). בציר ה-X משך הזמן מתחילת הטיפול. בכחול - תגובה עורית (גרד, פריחה); באדום-מערכת עיכול (Colitis, שלשולים); בירוק כבד; בסנול - אנדוקרינופתיות ובעיקר Hypophysitis

תופעות לוואי בדרגה נמוכה מטופלות סימפטומטית. בדרגה גבוהה יותר מבוצעת השהיית טיפול ו/או הפחתת תדירות הטיפול. במקרים של תופעות לוואי מסכנות חיים ניתן לטפל באמצעות סטרואידים במינון גבוה (Prednisone במינון 1 מ"ג/ק"ג) וירידה הדרגתית במינונם. במקרים נדירים בהם יש עמידות לסטרואידים ניתן לעשות שימוש בתרופות מדכאות חיסון אחרות, למשל נוגדי TNFα ‏(Tumor necrosis factor alpha)‏[31].

המשך פיתוח ב-Melanoma ובהתוויות אחרות

לאור רושם במחקר פאזה שנייה CA184-022 ליעילות גבוהה יותר של טיפול במינון של 10 מ"ג/ק"ג מול מינון של 3 מ"ג לק"ג (טבלה 1), אפשרות זו נבדקה בחולי Melanoma גרורתית במחקר פאזה שלישית CA184-169, אשר סיים לגייס בסוף 2012. אין עדיין תוצאות. כיוון נוסף הוא מתאר של טיפול משלים בחולים בשלב III של המחלה, לאחר כירורגיה דפניטיבית. שני מחקרי פאזה שלישית מתנהלים באירופה (Ipilimumab‏ 10 מ"ג לק"ג מול פלצבו) ובארצות הברית (3 או 10 מ"ג לק"ג מול Inrerferon במינון גבוה).

השפעת Ipilimumab נחקרת במגוון ממאירויות, בעיקר Non-small cell lung cancer, ‏Extensive small cell lung cancer ‏ וסרטן ערמונית.

מלהיבה במיוחד האפשרות הטיפולית באמצעות אימונותרפיה בממאירות ריאה, אשר מעולם לא נחשבו רגישות למערכה החיסון[32]. עם זאת, הרציונאל הוא שהימצאות לימפוציטים בתוך גידולי ריאה היא סמן פרוגנוסטי טוב[32]. מחקרי פאזה שנייה בחולי cancer Non-small cell lung‏[33] ובחולי cancer extensive small cell lung‏[34] בחנו Ipilimumab בשילוב כימותרפיה (Carboplatin ו-Paclitaxel) מול כימותרפיה בלבד, הדגימו יתרון ב-Progression Free Survival לתוספת Ipilimumab. מחקר נוסף Extensive smalls ceil lung cancer מגייס כעת ומשווה Ipilimumab בתוספת לכימותרפיה (Carboplatin עם Etoposide) מול כימותרפיה בלבד. תוצאות מעודדות התקבלו גם בחולי סרטן הערמונית שטופלו ב-Ipilimumab עם או בלי מנת קרינה[35]. מחקרים נוספים גם פעילים כעת בסרטן שחלות ובסרטן קיבה.

המלצות

בהמלצות מאוגוסט 2013, המליץ פאנל החברה לאימונותרפיה של סרטן לעשות שימוש ב-Ipilimumab כקו ראשון או שני בכל מתארי המחלה הגרורתית, זולת חולים סימפטומטיים במצב תפקודי ירוד שנושאים את המוטציה ב-BRAF‏[11]. הסיבה העיקרית לכך היא האפשרות להגיע לרווח קליני משמעותי מבחינת הישרדות בשל תגובה ממושכת. המלצות אלו עולות בקנה אחד עם NCCN (National Comprehensive Cancer Network) guidelines.

סיכום

Ipilimumab החזיר את האימונותרפיה למרכז הקונצנזוס של הטיפול בסרטן. ניתן לטפל באמצעותו כמעט בכל חולי ה-Melanoma הגרורתית, כולל חולים עם גרורות מוחיות. חשיבותו אינה רק בטיפול במלנומה גרורתית, אלא בכל הנראה במגוון נרחב של התוויות גידולים סולידיים גרורתיים. ההישג המרכזי ש-Ipilimumab מדגים הוא תוספת בהישרדות, כשגם ייצוב מחלה הוא בעל משמעות קלינית אמיתית. כמו כן, חלק לא מבוטל של החולים מרוויח הישרדות לפרקי זמן ממושכים, הנמדדים בשנים, גם בקרב כאלו שלא השיגו נסיגה רדיולוגית של הגידול כלל. ההמלצה כעם היא להתחיל טיפול בחולי Melamona גרורתית עם אימונותרפיה (Interleukin או Ipilimumab), למעט חולים עם מחלה סימפטומטית דוהרת הנושאת את המוטציה ב-BRAF.

Ipilimumab היווה את הטריגר המרכזי לפיתוח תרופות נוספות מסוג האימונו-מודולטורים (Immunomodulators), כ-1-Anti-PD. בכך יתאפשרו גם משלבים תרופתיים אשר ככל הנראה יהיו בעלי אפקט אדיטיבי או אפילו סינרגיסטי. תופעות הלוואי של Ipilimumab נגזרות ממנגנון הפעולה שלו, והבנת הביולוגיה מאפשרת ניהול אחראי ופשוט ברב המכריע של המקרים. מדובר בתרופה פורצת דרך, אשר מובילה את המהפכה בתחום באימונו-אונקולוגיה.

משרד הבריאות בישראל אישר שימוש ב-Ipilimumab כקו טיפול ראשון, אך בסל התרופה מאושרת כקו טיפול שני בלבד.

בנוסף, סל הבריאות מאפשר לחולה לקבל רק טיפול אחד משני הטיפולים החדשים ל-Melanoma‏: Ipilimumab או (Vemurafenib), שהוא מעכב מולקולרי של BRAF מוטנטי (Mutant). משמעות הדבר היא שבחולים הנושאים את המוטציה ב-BRAF ויכולים להתאים לשני הטיפולים, אץ אפשרות לבצע Sequencing של הטיפול. החולים הסימפטומטיים שנושאים את המוטציה נהנים מטיפול יעיל במעכבי BRAF, אולם עם חזרת המחלה אין אפשרות לטיפול נוסף. רב החולים שמתקדמים על מעכבי BRAF מציגים על פי רב מחלה סוערת מאוד ותוחלת חיים קצרה. אולם, כרבע-שליש מהחולים הללו בכל זאת מציגים תמונה פחות סוערת ועשויים להרוויח מטיפול ב-Ipilimumab כקו טיפולי נוסף. מעבר לכך, בעיה דומה צפויה עם חולים הנושאים את המוטציה ומקבלים Ipilimumab כקו טיפול ראשון. חולים אלו אינם יכולים לקבל במסגרת הסל את Vemurafenib, היות שהסל אינו מאפשר נכון להיום מתן שני הטיפולים ברצף. ב-2013 הוגשה בקשה לסל לבטל את מגבלת מתן טיפול אחד בלבד (Ipilimumab או ומוראפניב) לחולים המתאימים, שנושאים את המוטציה ב-BRAF.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Ehrlich, P. 1956. On immunity with special reference to cell life:Croonian lecture.. London: Pergamrnon.
  2. ↑ Coley, W. 1896. Further observations Upon the treatment of malignant tumors with the toxins of erysipelas and bacillus prodigious with a report of 160 cases. Johns Hopkins Hasp. Bull. 7:157-162.
  3. ↑ Brunett, F.M. 1970. The concept of immunological surveillance. Prog. Exp. Tumor Res. 13:1-27.
  4. ↑ Lockyer, C.R.,andGillatt, D.A. 2001.BCG immunotherapy for superficial bladder cancer. Journal of the Royal Society of Medicine 94:119-123.
  5. ↑ Shankaran, V., Ikeda, H" Bruce, AT., White, J.M., Swanson, P.E., Old, L.J.,and Schreiber, R.D. 2001. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour develop-mentand shape tumour immunogenicity. Nature 410:1107-1111.
  6. ↑ Koebel, CM., Vermi, W" Swann, J.B., Zerafa, N" Rodig, S.J., Old, L.J., Smyth, M.J., and Schreiber, R.D. 2007. Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilib¬rium state. Nature450:903-907.
  7. ↑ Hanahan, D., and Weinberg, R.A. 2011. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144:646-674.
  8. ↑ Rosenberg, S.A. 2012. Raising the bar: the curative potential of human cancer im-munotherapy. Science translational medicine 4:127p5128.
  9. ↑ 9.0 9.1 Allison, J.P., and Krummel, M.F. 1995. The Yin and Yang ofTcellcostimulation. Science 270:932-933
  10. ↑ Krummel, M.F., and Allison, J.P. 1996. CTLA-4 engagement inhibits IL-2accumula־ tion and cell cycle progression upon activation of resting T cells. The Journal of experimental medicine 183:2533-2540.
  11. ↑ 11.0 11.1 Kaufman, HI., KirkwoodJ.M., Hodi, F.S., Agarwala, S., Amatruda, T.r Bines, S.D., Clark, J.I., Curti, B., Ernstoff, M.S., Gajewski,!, etal. 2013. The Society for Immuno-therapy of Cancer consensus statement on tumour immunotherapy for the treat¬ment of cutaneous melanoma. Nature reviews. Clinical oncology.
  12. ↑ Krummel, M.F., and Allison, J.P. 1995. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. The Journal of experimental medicine 182:459-465.
  13. ↑ Tivol, E.A., Borriello, F., Schweitzer, A.N., Lynch, W.P., Bluestone, J.A., and Sharpe, A.H. 1995. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity 3:541-547.
  14. ↑ Peggs, K.S., Quezada, S.A., Korman, A.J., and Allison, J.P. 2006. Principles and use of anti־CTLA4 antibody in human cancer immunotherapy. Current opinion in immunology 18:206-213.
  15. ↑ Leach, D.R., Krummel, M.F., and Allison, J.P. 1996. Enhancement of antitumor im¬munity by CTLA-4 blockade. Science 271:1734-1736.
  16. ↑ van Elsas, A., Hurwitz, A.A., and Allison, J.P. 1999. Combination immunotherapy of B16 melanoma using anti-cytotoxicT lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4! and granulocyte/macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)-producing vac¬cines induces rejection of subcutaneous and metastatic tumors accompanied by autoimmune depigmentation. The Journal of experimental medicine 190:355-366.
  17. ↑ Keler, T., Halk, E., Vitale, L, O'Neill, T., Blanset, D., Lee, S" Srinivasan, M., Graziano, R.F., Davis,!, Lonberg, N., et al. 2003. Activity and safety of CTLA-4 blockade com¬bined with vaccines in cynomolgus macaques. Journal of immunology 171:6251¬6259.
  18. ↑ Hoos, A., Ibrahim, R., Korman, A., Abdallah, K., Berman, D., Shahabi, V., Chin, K., Canetta, R., and Humphrey, R. 2010. Development of ipilimumab: contribution to a new paradigm for cancer immunotherapy. Seminars in oncology 37:533-546.
  19. ↑ Weber, J., Thompson, J.A., Hamid, 0., Minor, D., Amin, A., Ron, I., Ridolfi, R., Assi, H" Maraveyas, A., Berman, D., etal.2009. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study comparing the tolerability and efficacy of ipilimumab ad¬ministered with or without prophylactic budesonidein patients with unresectable stage III or IV melanoma. Clinical cancer research :an official journal of the American Association for Ca ncer Research 15:5591 5598־.
  20. ↑ Day, S.J., Maio, M., Chiarion-Sileni, V., Gajewski, T.F., Pehamberger, H., Bond-arenko, I.N., Queirolo, P., Lundgren, L., Mikhailov, S., Roman, L., et al. 2010. Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced mela¬noma: a multicenter single-arm phase II study. Annals of oncology :official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 21:1712-1717.
  21. ↑ Wolchok, J.D., Neyns, B., Linette, G., Negrier, S., Lutzky, J., Thomas, L., Waterfield, W., Schadendorf, D" Smylie, M., Guthrie, T., Jr., et al. 2010. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multi-centre, phase 2, dose-ranging study. The lancet oncology 11:155-164.
  22. ↑ 22.0 22.1 22.2 22.3 Hodi, F.S., O'Day, S.J., McDermott, D.F., Weber, R.W., Sosman, J.A., Haanen, J.B., Gonzalez, R., Robert, C, Schadendorf, D., HasselJ.C, et al. 2010. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. The New England journal of medicine363:711-723.
  23. ↑ 23.0 23.1 23.2 Robert, C, Thomas, L, Bondarenko, I., O'Day, S., M, D.J., Garbe, C, Lebbe, C, Baurain, J.F.,Testori, A., Grab, J.J., etal. 2011. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. The New England journal of medicine 364:2517-2526.
  24. ↑ Ledford, H. 2011. Melanoma drug wins US approval. Nature 471:561.
  25. ↑ Pennock, G.K., Waterfield, W., and Wolchok, J.D. 2012. Patient responses to ipilimumab, a novel immunopotentiator for metastatic melanoma: how different are these from conventional treatment responses? American journal of clinical oncology 35:606-611.
  26. ↑ 26.0 26.1 Wolchok, J.D., H005, A., O'Day, 5., Weber, J.5., Hamid, 0., Lebbe, C, Maio, M" Binder, M., Bohnsack, O., Nichol, G., etal. 2009. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 15:7412-7420.
  27. ↑ Prieto, P.A., Yang, J.C., Sherry, R.M., Hughes, M.S., Kammula, U.S., White, D.E., Levy, C. L., Rosenberg, S.A., and Phan, G.Q. 2012. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 18:2039-2047.
  28. ↑ Margolin, K., Ernstoff, M.S., Hamid, O., Lawrence, D" McDermott, D., Puzanov, I., Wolchok, J.D" Clark, J.I., Sznol, M" Logan,T.F., etal. 2012. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. The lancet oncology 13:459-465.
  29. ↑ DiGiacomo, A.M., Ascierto, P.A., Pilla, L., Santinami, M., Ferrucci, P.F., Giannarelli, D. , Marasco, A" Rivoltini, L., Simeone, E., Nicoletti, S.V., etal. 2012. Ipilimumab and fotemustine in patients with advanced melanoma (NIBIT-M1): an open-label, single-arm phase 2 trial. The lancet oncology 13:879-886.
  30. ↑ Shahabi, V., Whitney, G., Hamid, O., Schmidt, H., Chasalow, S.D., Alaparthy, S., and Jackson, J.R. 2012. Assessment of association between BRAF-V600E mutation status in melanomas and clinical response to ipilimumab. Cancer immunology, immuno-therapy :CM61:733-737.
  31. ↑ Weber, J.S., Kahler, K.C.,and Hauschild, A. 2012. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. Journal of clinical oncol¬ogy: official journal of the American Society of Clinical Oncology 30:2691-2697.
  32. ↑ 32.0 32.1 Murala, S., Alii, V" Kreisel, D., Gelman, A.E., and Krupnick, A.S. 2010. Current status of immunotherapy for the treatment of lung cancer. Journal of thoracic disease 2:237-244.
  33. ↑ Lynch, T.J., Bondarenko, I., Luft, A., Serwatowski, P., Barlesi, F., Chacko, R" Sebas¬tian, M., Neal, J., Lu, H., Cuillerot, J.M., et al. 2012. Ipilimumab in combination with paclitaxeland carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IVnon-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study. Journal of clinical oncology :official journal of the American Society of Clinical Oncology 30:2046-2054.
  34. ↑ Reck, M., Bondarenko, I., Luft, A., Serwatowski, P., Barlesi, F., Chacko, R., Sebastian, M" Lu, H" Cuillerot, J.M., and Lynch, T.J. 2013. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO 24:75-83.
  35. ↑ Slovin, S.F., Higano, C.S., Hamid, 0.,Tejwani,S" Harzstark, A" Alumkal, J.J., Scher, H.I., Chin, K" Gagnier, P., McHenry, M.B., et al. 2013. Ipilimumab alone or in combina¬tion with radiotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: results from an open-label, multicenter phase l/ll study. Annals of oncology :official journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO 24:1813-1821.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גל מרקל, מנהל מעבדות המחקר, מכון אלה לטיפול ומחקר במלנומה וסרטן העור, מרכז רפואי שיבא


פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014‏, TheMEDICAL