אגוניסטים לקולטנים ל-1-GLP לטיפול בסוכרת - GLP1R agonists in the treatment of diabetes

הדפס

אנאלוגים של GLP1R לטיפול בסוכרת
GLP1R agonists in the treatment of diabetes
שמות נוספים	חידושים בתחום ה- GLP-1R אגוניסטים
יוצר הערך	ד"ר עדנאן זינה

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אינקרטינים, טיפול תרופתי בסוכרת

ערך זה מעודכן לשנת 2014

סוכרת מסוג 2 היא מחלה מורכבת ובאופן שכיח סובלים חולי סוכרת מסוג 2 ממחלות נלוות, כגון: יתר לחץ דם והשמנה. כידוע, קיימת חשיבות לטפל בהיפרגליקמיה (Hyperglycemia) ובמקביל במחלות הנלוות לצורך הפחתת הסיבוכים ובעיקר אלה הקרדיווסקולאריים.

למרות שקיים מגוון רחב של תרופות לטיפול בסוכרת מסוג 2, חלקן הגדול גורם לעלייה במשקל ולנטייה לאירועי היפוגליקמיה (Hypoglycemia).
האגוניסטים לקולטנים ל-GLP-1‏ (Glucagon-like Peptide-1) מוכרים מזה שנים ומהווים כיום זרוע חשובה בארסנל הטיפולי שעומד לרשות הצוותים המטפלים בחולה הסוכרת מסוג 2.
שתיים מהתרופות הנמצאות בשימוש כיום בארץ הן Exenatide‏ (Byetta, ‏Bydureon) ו-Victoza‏ (Liraglutide).

ב-2012 פותחה פורמולה חדשה של Exenatide הנקראת Bydureon.
מתן Exenatide פעם בשבוע (Bydureon) הוכח כיעיל יותר לעומת Sitagliptin,‏ Pioglitazone ואינסולין בקרב חולי סוכרת מסוג 2 אשר מטופלים ב-Metformin, הן בהורדת ערך המוגלובין A1C (המוגלובין מסוכרר) והן בהורדת משקל. לגבי בחירת מתן Exenatide פעם בשבוע לעומת Victoza פעם ביום, שתי התרופות יעילות בהורדת רמות הסוכר, הורדת משקל ועם מעט מאוד אירועי היפוגליקמיה. יחד עם זאת, יש לקחת בחשבון את ההבדלים ביעילות Victoza פעם ביום לעומת Exenatide פעם בשבוע במינונים שניתנו ותדירות מתן שתי התרופות.

Exenatide

Exenatide היא התרופה הראשונה מקבוצת האגוניסטים לקולטנים ל-1־GLP. השיפור ברמות הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2 נוצר כתוצאה ממספר מנגנוני פעולה הגורמים לכך שהיא מגבירה את הפרשת האינסולין בצורה תלוית רמה סוכר, מפחיתה הפרשת הגלוקגון לאחר הארוחה, מאטה את התרוקנות הקיבה ומגבירה את הרגשת השובע. מתן הזריקה פעמיים ביום משפר את ערכי הסוכר בצום וגם לאחר ארוחות ומוריד את ערכי המוגלובין A1C בין 1.0%‏ ל-1.4% בממוצע. ירידה זו נשמרת לאורך שנים.

השימוש ב-Exenatide מלווה לרוב בירידה במשקל ושיפור בגורמי הסיכון הקרדיווסקולאריים, כולל ירידה בערכי לחץ הדם ושיפור פרופיל השומנים. יתרה מזו, מנגנון הפעולה שהינו תלוי רמת סוכר ממזער בצורה משמעותית את הסיכון לאירועי היפוגליקמיה. בשנים האחרונות, האגודה האמריקאית לסוכרת (ADA‏, American Diabetes Association), האגודה האירופית לחקר הסוכרת (EASD‏, European Association for the Study of Diabetes), האגודה האמריקאית לאנדוקרינולוגיה (AACE‏, American Association of Clinical Endocrinologists) והאגודה הישראלית לסוכרת, ממקמות את מתן התרופות מקבוצת האגוניסטים לקולטנים ל-1־GLP באלגוריתם הטיפולי כקו שני לאחר Metformin, במיוחד בקרב חולי סוכרת מסוג 2 עם השמנה. מתן Exenatide פעמיים ביום, בשעה לפני ארוחות הבוקר והערב, הוא בעל השפעה פרמקודינמית (Pharmacodynamic) על רמות הסוכר, בעיקר לאחר הארוחות.

Bydureon

להבדיל מה-GLP1 האנדוגני וה-Exenatide קצר הפעולה (Byetta) שניתן פעמיים ביום, ל-Bydureon פרופיל פרמקוקינטי ופרמקודינמי התואמים את מתן התרופה לחולי סוכרת מסוג 2 פעם בשבוע.

התרופה פותחה על פי טכנולוגית שחרור של מיקרוספרות (Microspheres), במטרה להביא ל:

• איזון טוב יותר של רמות סוכר בצום ולאחר ארוחות
• הפחתת מספר ההזרקות
• הגברת הסבילות על ידי הצטברות הדרגתית של ריכוז ה-Exenatide בפלזמה
• הפחתת השינויים בריכוז התרופה בנקודות השיא והשפל

מדובר במיקרוספרות שהינן פולימרים המתכלים ביולוגית ומשחררים מים ופחמן דו-חמצני. המיקרוספרות משחררות כמות אחידה של Exenatide לאחר מתן זריקה חד שבועית. לרוב, נדרשים שבועיים עד שרמת ה-Exenatide מגיעה לרמה טיפולית. ריכוז יציב של התרופה דורש מספר שבועות (ראו איור 1).

התרופה מאושרת בארץ לטיפול בחולי סוכרת מסוג 2 לא מאוזנים תחת טיפול ב-Metformin, ‏Sulfonylurea‏, בנפרד או בשילוב. המינון המומלץ, 2 מ"ג (מיליגרם) פעם בשבוע, מביא לריכוז טיפולי בפלזמה תוך שבועיים מתחילת הטיפול, ולאחר 6 שבועות מתחילת הטיפול ריכוז התרופה מתייצב. במעבר מ-Byetta פעמיים ביום ל-Bydureon פעם בשבוע, נצפית לרוב עלייה קלה וחולפת ברמות הסוכר בצום בשבועיים הראשונים. רצוי להבהיר בפני המטופל עובדה זו בטרם התחלת הטיפול. לגבי המטופלים ב-Metformin בלבד, אין כל צורך בשינוי מינון התרופה. לעומת זאת, במטופלים שמקבלים תרופה מקבוצת ה-Sulfonylurea בלבד או בשילוב עם Metformin, יש לבחון הפחתת מינון ה-Sulfonylurea מחמת היפוגליקמיה.

מתן Bydureon פעם בשבוע מהווה יתרון עצום בהשוואה לתרופות אחרות מאותה קבוצה. בנוסף, ניתן לתת את הזריקה בכל שעות היום ללא קשר לארוחות, אך מומלץ מאוד להקפיד על מתן הזריקה באותו יום בשבוע באופן עקבי. יתרה מזו אין צורך בניטור עצמי אינטנסיבי כפי שנהוג בעת מתן תרופה חדשה, למעט במטופלים המקבלים Sulfonylurea.

יעילות קלינית

ישנן עבודות קליניות ארוכות טווח על Bydureon, אשר כללו כ-1,628 חולים מהם 804 מטופלים ב-Bydureon, ‏ 54% מהם גברים ו-46% נשים. 281 מהמטופלים היו בגיל ≥ 65 שנים כאשר מחציתם היו מטופלים ב-Bydureon.

שתי עבודות השוואתיות (5 ,1-DURATION) בדקו מתן Bydureon‏ 2 מ"ג פעם בשבוע לעומת Byetta פעמיים ביום. האחת נערכה במשך 24 שבועות וכללה 252 מטופלים והשנייה ארכה 52 שבועות, בחלוקה לשתי תקופות: בתקופה הראשונה השתתפו 295 מטופלים במשך 30 שבועות, ובפרק ההמשך, אשר נמשך 22 שבועות, עברו 243 מטופלים לטיפול ב-Bydureon פעם בשבוע. בשתי העבודות נצפתה ירידה ברורה בשתי הקבוצות ברמת ההמוגלובין A1C, החל מהתקופה הראשונה של המחקרים (שבוע 4 או 6). בקבוצה שקיבלה Bydureon הירידה ברמת ההמוגלובין A1C הייתה משמעותית יותר מאשר בקבוצה שקיבלה Byetta פעמיים ביום (1.6 ± 0.1% לעומת 0.9 ± 0.1%). כמו כן, שיעור המטופלים בקבוצה שקיבלה Bydureon והגיעו לערכי המוגלובין A1C ≤ ‏7% היה גדול יותר בהשוואה לקבוצה שקיבלה Byetta פעמיים ביום. התוצאות היו עם מובהקות סטטיסטית. מבחינה הירידה במשקל לא היה הבדל משמעותי בשתי הקבוצות. קבוצת המטופלים שעברו מטיפול פעמיים ביום לטיפול ב-Bydureon פעם בשבוע השיגה אותו שיפור בערכי ההמוגלובין A1C (ירידה של 2%) בתום תקופה ההארכה של 22 שבועות, כמו הקבוצה שקיבלה הטיפול ב-Bydureon במשך 52 שבועות.

בעבודה נוספת (2-DURATION) נצפתה ירידה ברמת ההמוגלובין A1C ‏(1.6% ± 0.1%) וברמת הסוכר בצום [32 ± 5 מ"ג/ד"ל (דציליטר)] יותר בקבוצה שקיבלה Bydureon, לעומת הקבוצה שקיבלה מינון מקסימלי של Sitagliptin או Pioglitazone בתוספת ל-Metformin בתום תקופה של 52 שבועות. כמו כן, בשתי הקבוצות שטופלו ב-Sitagliptin ו-Pioglitazone בוצע מעבר ל-Bydureon פעם בשבוע לאחר 26 שבועות. בתום 26 שבועות נוספים, בקבוצה שעברה מ-Sitagliptin נצפתה ירידה נוספת של 0.4% בממוצע ברמת ההמוגלובין A1C, ובקבוצה שעברה מ-Pioglitazone ל-Exenatide פעם בשבוע נצפתה ירידה של 1.6% ברמת המוגלובין A1C, במקביל לירידה ממוצעת של 30 מ"ג/ד"ל ברמת הסוכר בצום וירידה במשקל של 3 ± 0.3 ק"ג (קילוגרם).

במהלך המחקר נצפה שמתן Exenatide פעם בשבוע נסבל טוב, למעט בחילה שהופיעה ב-5% מהמקרים שקיבלו את התרופה מתחילת המחקר ובמשך 52 שבועות וב-10% במטופלים שעברו מ-Sitagliptin/‏Pioglitazone. לא נצפו אירועי היפוגליקמיה קשים לאורך כל המחקר.

בעבודה השוואתית נוספה, 3-DURATION, שכללה 456 מטופלים, מתן Exenatide פעם בשבוע לעומת Lantus‏ (Insulin glargine) בחולי סוכרת לא מאוזנים עם טיפול ב-Metformin או טיפול ב-Metformin ו-Sulfonylurea, הראה ירידה ברמת המוגלובין A1C יותר בקבוצה שקיבלה Exenatide פעם בשבוע (1.6% לעומת 1.3%).

אחת העבודות ההשוואתיות החשובות והחלוצות, 6-DURATION, השוותה מתן Victoza לעומת Exenatide פעם בשבוע במשך 26 שבועות. בעבודה נכללו 912 חולים אשר חולקו לשתי קבוצות. האחת קיבלה 1.8 מ"ג Victoza ביום והשנייה Exenatide‏ 2 מ"ג בשבוע. בשתי הקבוצות נצפתה ירידה בערכי ההמוגלובין A1C אך הירידה הורגשה יותר בקבוצה שקיבלה Victoza לעומת Exenatide פעם בשבוע. כמו כן, בקבוצה שקיבלה Victoza הגיעו 60% לרמת A1C מתחת ל-7% לעומת 53% בקבוצה שקיבלה Exenatide פעם בשבוע, אך יש לקחת בחשבון ש-Victoza ניתנה במינון מקסימלי - מינון פחות שימושי בפרקטיקה היום-יומית, כאשר מרבית החולים מקבלים 1.2 מ"ג ליום.

בשתי הקבוצות נצפתה ירידה במשקל אם כי הייתה ירידה גדולה יותר בקבוצה שקיבלה Victoza. כמו כן, נצפתה ירידה זהה בשתי הקבוצות בערכי לחץ הדם ושיפור בסמנים הקרדיווסקולאריים כגון פרופיל שומנים בדם, CRP ‏(C-Reactive Protein), ו-‏BNP ‏(Brain Natriuretic Peptide).

תופעות הלוואי במערכת העיכול (בחילה, הקאה ושלשול) הורגשו יותר בקבוצה ה-Victoza לעומת הקבוצה שקיבלה Exenatide.‏
5% מהחולים שקיבלו Victoza הפסיקו טיפול, לעומת 3% בקבוצה המקבילה.

בטיחות התרופה

תופעות הלוואי השכיחות ביותר, ≥5%, הינן התופעות במערכת העיכול (בחילה, הקאה, שלשול ועצירות). בחילה היא תופעת הלוואי השכיחה ביותר, בעיקר עם התחלת הטיפול. תופעות במקום ההזרקה כגון גירוד, אודם או הופעת קשרית (גבשושיות) פחות שכיחות. אירועי היפוגליקמיה אינם שכיחים ולרוב מופיעים במטופלים המקבלים טיפול משולב ב-Sulfonylurea.

בחולי סוכרת עם אי ספיקת כליות קלה, עם פינוי קראטינין 50-80 מ"ל (מיליליטר)/דקה, אין צורך בהתאמת מינון התרופה. הניסיון לגבי חולי אי ספיקת כליות בינונית מוגבל ועל כן לא מומלץ להשתמש בתרופה בחולים עם פינוי קראטינין של 30-50 מ"ל/דקה. אין להשתמש בתרופה באי ספיקה כליות מתקדמת עם פינוי קראטינין מתחת ל-30 מ"ל/דקה.

מחקר ה-EXSCEL הבודק את נושא הבטיחות הקרדיווסקולארית של Exenatide פעם בשבוע נמצא כעת בשלב גיוס המטופלים, והצפי לקבלת תוצאות הנו לקראת 2017.

קישורים חיצוניים

• חידושים בתחום ה- GLP-1R אגוניסטים,‏ TheMEDICAL

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עדנאן זינה, מומחה לאנדוקרינולוגיה סוכרת ומטבוליזם, מרכז רפואי זבולון, שירותי בריאות כללית

פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014‏, TheMEDICAL