כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק אסתמה חמורה - טיפולים ביולוגים חדשים - Severe asthma - new biological therapy - 2021
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| אסתמה חמורה - טיפולים ביולוגים חדשים 2021 | ||
|---|---|---|
| Severe asthma - new biological therapy - 2021 | ||
| ||
דוגמא לאאוזינופיל
| ||
| ICD-10 | Chapter J 46. | |
| ICD-9 | 493.01
, 493.91 |
|
| MeSH | D013224 | |
| יוצר הערך | ד"ר אמיר בר- שי | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אסתמה
אסתמה (Asthma) היא מחלה דלקתית כרונית של דרכי האוויר (הסימפונות) אשר מתפתחת עקב גורמים גנטיים וסביבתיים. היא מאופיינת באירועים חוזרים של תסמינים נשימתיים (כגון צפצופים, שיעול, קוצר נשימה, ליחה מרובה ולחץ בחזה) אשר משתנים בתדירות ובעוצמה לאורך זמן, וכן היא מאופיינת במגבלה משתנה בזרימת אוויר בבדיקת תפקודי ריאות. מאפיין חשוב נוסף של אסתמה הוא אירועים של התלקחויות חריפות. התלקחות חריפה מאופיינת בהחמרה חדה של הסימפטומים הנשימתיים וצורך בטיפול דחוף.
אסתמה היא מצב של רגישות יתר של הסימפונות אשר יכולה להופיע בכל גיל ולמעשה איננה חולפת, אם כי בהחלט יכולה להיות לא פעילה כלל למשך שנים רבות. הטיפול באסתמה מוכתב על פי שלושה מישורים: שליטה בתסמיני המחלה, קיומן של התלקחויות חריפות ומצב תפקודי הריאות בבדיקת ספירומטריה. מטרת הטיפול באסתמה היא שליטה בשלושת המישורים הללו, הואיל וחוסר איזון או העדר שליטה בכל אחד מהם מעיד על קיומה של דלקת בדרכי האוויר, אשר עלולה להוביל לנזקים בלתי הפיכים בסימפונות (Remodeling). טיפול נכון בדלקת בסימפונות מוביל לשליטה במחלה ומונע התפתחות פגיעה קבועה לדרכי האוויר. במרבית המקרים הדלקת בסימפונות היא דלקת מסוג 2 (Type 2 Inflammation), והתאים העיקריים הפעילים בדלקת זו הם האאוזינופילים. שמות אחרים לדלקת בסימפונות הם דלקת אאוזינופילית או דלקת אלרגית. לרוב הסובלים מאסתמה דרגת המחלה היא קלה ובינונית והיא ניתנת לשליטה ע"י הטיפולים המקובלים במשאפים המכילים סטרואידים. חמישה עד עשרה אחוזים מחולי האסתמה סובלים מאסתמה חמורה (Severe Asthma), עד לאחרונה לאסתמה חמורה לא היה מענה טיפולי מיטבי וחולים רבים סבלו מאסטמה חמורה שאינה בשליטה ( Severe Uncontrolled Asthma). לאסתמה שאיננה בשליטה יש השלכות אישיות, חברתיות וכלכליות קשות[1]. בסקירה זו מוצג הידע החדש בנושא אסתמה חמורה והאפשרויות הטיפוליות השונות בדגש על הטיפולים הביולוגים השונים.
הגדרת אסתמה חמורה
אסתמה מוגדרת כמחלה חמורה כאשר נדרש טיפול של סטרואידים בשאיפה (Inhaled corticosteroids ,ICS) במינון גבוה ומרחיבי סמפונות ארוכי טווח על מנת להשיג שליטה במחלה, או לחילופין כאשר למרות טיפול זה אין שליטה במחלה[2]. לפני אבחנה סופית של אסתמה חמורה, ראוי לבדוק האם יש גורמים אשר ניתן לשנות ולשפר אשר עשויים להוביל לשליטה במחלה כגון: אי התמדה בטיפול, טכניקת לא נכונה בשימוש המשאפים, חשיפה לאלרגנים, מחלות נלוות שאינן מטופלות (רפלוקס קיבתי ווישטי, נזלת אחורית), או מיצוי לא מקסימלי של הטיפול הסטנדרטי[2][3].
על פי ההערכות, 10-5 אחוזים מתוך חולי האסתמה סובלים מאסתמה חמורה[1]. מתוכם, שיעור החולים שמחלתם איננה בשליטה הוא בין 30 ל- 50% במדינות שונות. בישראל שיעור חולי האסתמה החמורה נמצא 4.65% מכלל חולי האסתמה, מתוכם 2/3 עם מחלה נשלטת ו-1/3 עם אסתמה שאיננה בשליטה [4]. אסתמה חמורה איננה מחלה אחידה וסמנים ביולוגיים (Biomarkers) שונים מסייעים לזיהוי הטיפול היעיל ביותר לכל מטופל. הסמנים הביולוגיים כוללים: אאוזינופילים בדם; ספירת אאוזינופילים בכיח; רמות IgE; תבחיני אלרגיה; רמת NO באוויר ננשף (FeNO); קיום מחלות נילוות (פוליפים נזאליים, סינוסיטיס כרונית, Atopic Dermatitis) [3].
פתוגנזה של אסתמה חמורה
בשל העובדה שחולים הסובלים מאסתמה חמורה סובלים מאד בתפקוד ברמה היומיומית, בשל תסמיני המחלה, סיבוכיה ותופעות הלוואי של התרופות אותן הם מקבלים, מנגנוני פעילות תאי מערכת החיסון בתהליך הפתוגני של אסתמה חמורה זכו להתעניינות רבה. הדלקת הנוצרת בסימפונות במחלת האסתמה מערבת תאים רבים וכן ציטוקינים (מולקולות בעלות פעילות דלקתית, מתווכי דלקת) רבים. בין התאים הפעילים ביותר הוא האאוזינופיל, אך גם לתאי האפיתל של הסימפונות וכן לתאי מאסט ולימפוציטים תפקיד רב בתהליך המורכב המתרחש בסימפונות. מתווכי הדלקת הפעילים באסתמה הם TSLP, IL-5, IL-4, IL-13, IgE, IL-33 . מולקולות אלו מופרשות מלימפוציטים Th2 או 2־Type 2 Innate Lymphoid Cells) ILC), מתאי האפיתל או מתאי פלזמה, ומשפעלות את תאי מערכת החיסון, בעיקר אאוזינופילים, וגורמות לדלקת בסימפונות. דלקת ממושכת בסימפונות מובילה לרגישות יתר של דרכי האוויר, לנזק לתאי האפיתל העוטפים אותן ולשינוי מבני (Remodeling) שלהן [5].
דלקת אאוזינופילית של דרכי האוויר יכולה להיות קשורה הן לאסתמה אלרגית והן לאסתמה שאינה אלרגית. באסתמה אלרגית עם דלקת אאוזינופילית, האלרגנים הם שמובילים לשיעתוק ציטוקינים ולביטוי מוגבר של קולטנים כימוקינים בתאי Th2. כמו כן קיימת הפעלה של תאי פלזמה לייצור והפרשה של נוגדני IgE אשר משפעלים תאי מאסט המחמירים את התהליך הדלקתי. לעומת זאת, באסתמה אאוזינופילית שאינה אלרגית, מזהמים, חלקיקים נשאפים, חיידקים או גליקוליפידים משפעלים את האאוזינופילים דרך ציטוקינים אחרים דרך הפעלת תאי 2־ILC (תמונה 1). שפעול האאוזינופילים מוביל לתהליך דלקתי הרסני של המרכיבים השונים של הסימפונות וכולל נזק לתאי האפיתל, יצירת ריר מוגברת, הפעלת יתר של השריר החלק העוטף את הסימפונות, עיבוי השריר החלק של הסימפונות, התעבות והרחבה של שכבת המוקוזה והיצרות של החלל של דרכי האויר (תמונה 2).
אסתמה אאוזינופילית מוגדרת כאשר יש עליה בכמות האאוזינופילים בכיח (מעל 3% מכלל תאי הדלקת בכיח), ברם, ספירת התאים בכיח היא בדיקה לא שגרתית הדורשת מיומנות וציוד מיוחד. לכן, הבדיקה החלופית היא ספירת תאי האאוזינופילים בדם הפריפרי. בדיקה זו היא ספירת דם, בדיקה קלה, שגרתית וזמינה, אולם אינה ספציפית לאסתמה אאוזינופילית. אסתמה אאוזינופילית חמורה מוגדרת כאשר יש מעל 300 אאוזינופילים למיקרוליטר בספירת הדם של מטופל עם עדות קלינית ותפקודית של אסתמה חמורה[6]. אך קיימת קבוצה לא מבוטלת של חולים הסובלים מאסתמה חמורה אשר בספירת הדם שלהם רמת האאוזינופילים אינה גבוהה. בחולים אלו יתכן ורמת האאוזינופילים בכיח תהיה גבוהה, או לחילופין שהתהליך הדלקתי בסימפונות שלהם חמור, מאופיין בדלקת מסוג 2, אך האאוזינופילים אינם השחקן היחיד או המוביל. כמו כן במקרים רבים ישנה חפיפה בין התהליכים השונים של הדלקת הסימפונית. הבנת התהליך הפתולוגי בדרכי האוויר הוא שיכול להוביל להתאמת הטיפול הביולוגי האופטימלי לסובלים מאסתמה חמורה.
התרופות הביולוגיות לטיפול באסתמה חמורה
- רקע כללי לטיפולים ביולוגיים
לאור העובדה שטיפול ביולוגי מותווה רק בחולים עם אסתמה חמורה שאיננה בשליטה, כל הטיפולים הביולוגיים ניתנים כתוספת לטיפול הסטנדרטי. הטיפולים ניתנים בהזרקה (תת עורית או תוך ורידית) ומחייבים מעקב של פולמונולוג (רופא ריאות) או רופא מומחה באלרגיה/אימונולוגיה.
- Omalizumab - נוגדן אנושי חד שבטי (IgG 1, kappa (Immunoglobulin G)) הוא הטיפול הביולוגי הראשון שאושר על ידי ה- FDA לטיפול באסתמה חמורה. הנוגדן נקשר לנוגדן ה-IgE בדם המטופל ומונע את קישורו לרצפטור שלו בתאי המטרה (תאי מאסט). הטיפול מתאים לחולי אסתמה בעלי מרכיב אלרגי (הוכחה של אלרגיה בתבחיני עור או בבדיקות IgE ספציפי בדם) ורמת IgE מעל 30 בבדיקת דם. Omalizumab הוא בולם ניתן בהזרקה תת-עורית (Sub-Cutaneous, SC) במינון הנקבע בהתאם לרמת ה-IgE ומשקל המטופל. בשנת 2005 פורסם המחקר שהדגים את יעילות התרופה בחולי אסתמה קשה הסובלים מהתלקחויות חוזרות[7]. מחקר זה ומחקרים רבים אחריו הראו כי טיפול באומליזומאב הוביל להפחתה משמעותית בתדירות ההתלקחויות החריפות, הורדת תדירות האישפוזים בשל התקפי אסתמה, הורדת מינוני הסטרואידים הסיסטמיים ושיפור בתפקודי הריאות. עוד נמצא כי האפקטיביות של הטיפול אינה תלויה ברמת האאוזינופילים בדם או ברמת ה-FeNO[8][9][10].
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 Chung, K. F et. al. "International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma." Eur. Respir. J 2014 ;43(2): 343-373.
- ↑ 2.0 2.1 GINA. (2016). "Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2016." www.ginasthma.org ;
- ↑ 3.0 3.1 Gauthier, M, et al Am J Respir Crit Care Med 2015;192 (6): 660-668.
- ↑ Versano S et al. Respir Med 2017:131-139
- ↑ Patterson, M. et al .J Asthma Allergy 2015; 8: 125-134 :
- ↑ Fowler S et al J All Clin Immunol 2015 822-824
- ↑ Allergy 2005:60:309-316
- ↑ Am J Respir Crit Care Med 2013 Apr 15;187(8):804-11
- ↑ Eur Respir J 2018; 51: 1702523
- ↑ J Asthma Allergy. 2018; 11: 53–61