בחירת הטיפול התרופתי הראשוני באפילפסיה - Starting antiepileptic drug treatment

הדפס

שיקולים בבחירת הטיפול התרופתי הראשוני באפילפסיה
Starting antiepileptic drug treatment
יוצר הערך	ד"ר אילן בלט

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אפילפסיה

בחירת התרופה האנטי-אפילפטית (Antiepileptic) הראשונה במטופל שאך זה אובחן באפילפסיה (Epilepsy, כפיון), היא החלטה מורכבת. מבחר התרופות הקיים היום גדול משהיה בעבר, אך הנתונים המדעיים לגבי היעילות בהתוויה זו הם מוגבלים וההנחיות הטיפוליות (Guidelines) הקיימות עוזרות רק באופן חלקי בהחלטה. בחירת התרופה צריכה להיעשות על בסיס פרטני עבור כל מטופל ומטופל, תוך התחשבות בגילו, בתחלואה הנלווית, בתרופות אחרות שהוא נוטל, ותוך התאמה לצרכיו המיוחדים.

השיקולים המנחים בבחירת התרופה

מערכת שיקולים אחת קשורה לתכונות התרופה עצמה: יעילותה כנגד סוגי התקפים מסוימים או תסמונות אפילפטיות מסוימות; תופעות הלוואי תלויות המינון שלה; תופעות הלוואי הנדירות האידיוסינקרטיות (Idiosyncratic); הרעילות בשימוש כרוני; השפעה טרטוגנית (Teratogenic); תכונות פרמקוקינטיות (Pharmacokinetic); הפוטנציאל (Potential) לתגובות גומלין (Interactions) בין תרופתיות; ומחירה של התרופה.

מערכת שיקולים שנייה קשורה לתכונות המטופל המסוים: הגיל; המגדר; הרקע הגנטי; התחלואה הנלווית שלו; התרופות הנוספות שהוא נוטל; וכן הכיסוי הביטוחי שלו ומצבו הפיננסי.

קבוצת שיקולים שלישית קשורה למדינה בה החולה מתגורר: אילו תרופות זמינות בה; אילו תרופות מאושרות בה לשימוש בהתוויה של מונותרפיה (Monotherapy) כקו ראשון; והגדרות סל הבריאות.

התרופות האנטי-אפילפטיות הרשומות בישראל להתוויה של מונותרפיה כוללות Phenytoin‏ (PHT)‏, Phenobarbital‏ (PB)‏, Carbamazepine‏ (CBZ)‏, Valproic acid‏ (VPA)‏, Lamotrigine‏ (LTG)‏, Topiramate‏ (TPM) (מגיל 7 שנים), Oxcarbazepine‏ (OXC). לא כלולות ברשימה זו Gabapentin‏ (GBP) וLevetiracetam‏ (LEV).

יעילות התרופה

אין ספק, ששיקול חשוב בבחירת התרופה הנו יעילותה כמונותרפיה, אך קשה לומר מתוך המחקרים שנעשו בשאלה זו בעשורים האחרונים כי קיימת תמיד עדיפות ברורה לתרופה מסוימת, בין אם מהדור "הישן" ובין אם מהדור "החדש" (אם כי לגבי תסמונות אפילפטיות ספציפיות מעטות קיים מידע כזה).

מחקר ה-Veterans administration בשנות השמונים של המאה ה-20 היה מחקר מבוקר עם רנדומיזציה (RCT, Randomized controlled trial), אך ללא סמיות (Blindness), שבדק את יעילותן של PHT, PB‏, Primidone‏ (PRM) ו-CBZ כמונותרפיה. עבור חלק מהמשתתפים במחקר זו הייתה התרופה הראשונה שקיבלו, אך היו שקיבלו תרופה קודמת. לא נמצא הבדל בין התרופות ביעילותן לאיזון ההתקפים; נמצא, כי PB ו-PRM הופסקו לעתים קרובות יותר מהתרופות האחרות עקב תופעות לוואי.

אשר לתרופות מהדור החדש, יעילותן וסבילותן כטיפול ראשוני באפילפסיה הוערכו על ידי ועדות מטעם האקדמיה האמריקנית לנוירולוגיה (AAN, American Academy of Neurology) ואיגוד האפילפסיה האמריקני (AES, American Epilepsy Society), והתוצאות פורסמו בדו"ח בשנת 2004. השוואת התרופות הייתה בעייתית מסיבות מתודולוגיות (Methodology): מחקרים נבדלו בבחירת משתנה התוצאה הראשי (Primary outcome variable), שהיה פרק הזמן עד ההתקף הראשון, או אחוז החולים שנותרו חופשיים מהתקפים, או פרק הזמן עד היציאה מהמחקר. בעיה מתודולוגית נוספת הייתה שמחקרים הנועדים להראות אקוויולנטיות (Equivalence studies) אינם בעלי כוח סטטיסטי (Statistical power) מספיק כדי לגלות הבדלים קטנים (למשל קטנים מ- 20 אחוזים) ביעילות התרופות אותן הם משווים. תרופות מהדור החדש לגביהן הייתה עדות מספקת לביסוס המלצה מדרגה א' (Level A recommendation) כטיפול ראשוני כמונותרפיה בהתקפים מוקדיים או מוקדיים וטוניים קלוניים (Tonic-clonic) היו: GBP, LTG, TPM ו- OXC. התרופה היחידה מהדור החדש לגביה ניתן היה לבסס המלצה מדרגה א' כטיפול ראשוני בהתקפי אבסנס (Absence) הייתה LTG.

במחקרי אקוויולנטיות נמצא כי OXC אקוויולנטי ל-CBZ ו-PHT ביעילותו; OXC נסבל טוב יותר מ-CBZ ו-TPM .PHT אקוויולנטי ביעילותו וסבילותו ל-CBZ ו-LTG .VPA אקוויולנטי ל-PHT ,CBZ מבחינת יעילותו, אך סבילותו טובה יותר מאשר GBP .CBZ אקוויולנטי ל-CBZ ביעילותו, אך סבילותו טובה יותר משל CBZ.

קיימות הסתייגויות ממסקנות אלו, כיוון שבחלק מהמחקרים נבחרו מינונים לא מקבילים של התרופות שנבדקו, או שנבחר תכשיר של שחרור מיידי ולא שחרור מושהה שעשוי היה לשפר את סבילות התרופה. מסקנות "כוח המשימה" של ה-ֿAAN וה-AES היו, כי בחולים שאך זה אובחנו כלוקים באפילפסיה ממקור מוקדי ניתן להתחיל טיפול באחת התרופות מהדור הישן (CBZ, PHT, VPA, PB) או באחת מהבאות מהדור החדש: LTG, GBP, OXC, TPM. כטיפול ראשוני ב- Absence epilepsy ניתן להכליל LTG בין אפשרויות הטיפול.

בשנת 2006 התפרסמו ההנחיות הטיפוליות של הליגה הבינלאומית נגד אפילפסיה (ILAE, International League Against Epilepsy) לטיפול ראשון במונותרפיה לחולי אפילפסיה שאך אובחנו. המטרה המקורית הייתה לבדוק לגבי אילו תרופות קיימת העדות המבוססת ביותר להמלצה לשימוש בהתוויה זו.

החוקרים נוכחו כי לא קיימים מחקרים המאפשרים השוואה כמותית של תופעות הלוואי בין התרופות השונות, והמדדים שניתן להשוות הנם מדדי יעילות (יכולתה של התרופה למנוע התקפים) ואפקטיביות (Effectiveness) (שיעור הנותרים במחקר, המהווה מדד משולב של יעילות וסבילות).

החוקרים נוכחו גם, כי האוכלוסיות שנבדקו במחקרי המונותרפיה כללו "חולים שאך זה אובחנו או שלא טופלו קודם", כך שהאוכלוסייה אינה הומוגנית (Homogeneous) ועשויה לכלול גם חולים שהתקפיהם החלו שנים קודם לכן אך טרם טופלו. נמצאו מחקרים מעטים הניתנים לסיווג כ"דרגה 1" (RCT שנמשכו לפחות 48 שבועות וענו על מספר מאפיינים נוספים): במבוגרים עם התקפים מוקדיים (Focal), למשל, נמצאו רק שני מחקרים כאלה לגבי CBZ, אחד לגבי PHT, PB‏, Vigabatrin‏ (VGB) ו-PRM, ואף אחד לגבי VPA, LTG, TPM, OXC, GBP. באוכלוסיית הילדים המצב נראה עגום עוד יותר: מחקרים שסווגו כ"דרגה 1" בילדים עם התקפים ממקור מוקדי נמצאו רק לגבי PHT ו- OXC (מחקר אחד לכל תרופה). בהתאם לדירוג המחקרים נקבעו המלצות ב"רמה א'" (Level A), הגבוהה ביותר, או רמה ב' או ג'.

במבוגרים עם התקפים ממקור מוקדי, הוכחות ב"רמה א" נמצאו רק לגבי CBZ, PHT; ברמה ב' לגבי VPA; ברמה ג' לגבי GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB. בילדים עם התקפים ממקור מוקדי, הוכחות ב"רמה א" נמצאו רק לגבי OXC, ברמה ב' לגבי אף תרופה, וברמה ג' לגבי CBZ, PB, PHT, TPM, VPA. בקשישים עם התקפים ממקור מוקדי, הוכחות ב"רמה א" נמצאו לגבי GBP, LTG, וברמה ג' לגבי CBZ. במבוגרים או בילדים עם התקפים טוניים קלוניים כלליים (GTCS, Generalized Tonic Clonic Seizures) ובילדים עם התקפי Absence לא נמצאה אף תרופה ברמה א' או ב'.

קיימים מספר מחקרים שהתפרסמו לאחר מכן ועשויים לעזור בבחירת התרופה הראשונה. שני מחקרי SANAD‏ (Standard and New Antiepileptic Drugs) היו מחקרי RCT ללא סמיות, שהשוו מספר תרופות כמונותרפיה באוכלוסייה שכללה לא רק חולים שאך זה אובחנו.

מחקר אחד נערך במטופלים שהיו מועמדים לטיפול ב-CBZ, והשווה CBZ עם GBP, LTG, OXC ו-TPM. לא נמצא הבדל משמעותי בין היעילות של CBZ, OXC, LTG ו-TPM בחולים אלה, ויעילות GBP נמצאה נמוכה יותר. מדד האפקטיביות של LTG היה גבוה יותר מזה של CBZ, GBP ו- TPM. המחקר השני נערך במטופלים שהיו מועמדים לטיפול ב- VPA, והשווה VPA עם LTG ו-TPM. יעילות VPA נמצאה גבוהה יותר מ- LTG (אך לא מ-TPM), והאפקטיביות של VPA נמצאה גבוהה יותר גם מזו של LTG וגם של TPM. במחקר שבדק את היעילות והאפקטיביות של LEV לעומת CBZ כמונותרפיה יעילות שתי התרופות נמצאה דומה, עם נטייה לסבילות טובה יותר ל-LEV.

הנתונים ההשוואתיים לגבי יעילות תרופות שונות כטיפול ראשוני באפילפסיה לוקים בחסר וההנחיות הטיפוליות אינן חד משמעיות. במצב זה יש להתחשב במספר שיקולים נוספים בבחירת התרופה.

סוג ההתקפים או התסמונת האפילפטית

אם סוג ההתקפים או סוג התסמונת האפילפטית עדיין אינם ברורים, מוטב להתחיל בתרופה בעלת טווח פעולה רחב: VPA ,LTG ,TPM ו-LEV הנן תרופות כאלה. אם קיימת אבחנה ברורה של אפילפסיה ממקור מוקדי, ניתן להתחיל טיפול גם באחת התרופות בעלות טווח פעולה צר יותר. תרופות כאלה הן CBZ, OXC, PHT, GBP. כאשר מסתמן כי אין הבדלים גדולים מבחינת יעילות בין התרופות השונות, ישנה חשיבות מיוחדת לשיקולי תופעות הלוואי ופרופיל הבטיחות של התרופה. כ-50 אחוזים מהמטופלים יהיו מאוזנים היטב עם התרופה הראשונה שיקבלו וימשיכו ליטול תרופה זו במשך מספר שנים לפחות. משום כך חשוב לבחור תרופה בעלת הפוטנציאל הקטן ביותר לגרום נזק למטופל.

רגישות לתרופות

תופעות הלוואי של תרופות אנטי-אפילפטיות הנן מגוונות ומערבות אברים ומערכות שונים. מטופלים עם מאפיינים מסוימים רגישים יותר לחלק מתופעות לוואי אלה: בחולים שידועה אצלם רגישות יתר לתרופות אחרות מרובות, הגיוני להעדיף תרופות אנטי-אפילפטיות שגורמות לתגובה כזו באופן נדיר מאד (כגון GBP) על פני תרופות הנוטות יותר לגרום לתגובות כאלה (כגון LTG, PHT, CBZ).

מחלות נלוות

הפרעות בתפקודי כבד
בחולים עם הפרעות בתפקודי כבד כדאי להעדיף תרופות שאינן עוברות מטבוליזם כבדי (Hepatic metabolism).

אי ספיקת כליות
בחולים עם אי ספיקת כליות ישנה העדפה תלרופות שרמתן תלויה פחות בפינוי הכלייתי על פני תרופות כגון GBP, LEV או TPM.

אבנים בדרכי השתן
בחולים עם היסטוריה של אבנים בדרכי השתן לא ייבחרו בתרופות המעכבות Carbonic anhydrase, כמו TPM.

משקל הגוף
במטופלים עם עודף משקל תהייה העדפה לא להשתמש בתרופות העלולות לגרום לעלייה במשקל (כגון VPA), ובמטופלים עם תת-משקל תהייה המנעות מתרופות העלולות לגרום לירידה נוספת במשקל (כמו TPM).

הפרעות התנהגותיות או תחלואה פסיכיאטרית
בחולים עם הפרעות התנהגותיות או תחלואה פסיכיאטרית נלווית נשתדל לא לבחור תרופות העלולות לגרום לבעיות בתחום זה (כגון TPM, LEV).

מצבים נוספים
בנשים בגיל הפריון העשויות להרות נעדיף תרופות עם נתוני בטיחות טובים יותר בהריון (LTG , CBZ) על תרופות בעלי פוטנציאל טרטוגני גבוה (VPA).

במטופלים הרגישים יותר לתופעות לוואי קוגניטיבית (Cognitive) נעדיף תרופות עם כמה שפחות תופעות לוואי כאלו, כמו LTG, OXC, על תרופות בהן הסיכון להפרעה קוגניטיבית גבוה יותר כגון TPM.

במטופל הסובל מנדודי שינה (Insomnia) נעדיף לא לבחור בתרופה כגון LTG, ובמטופל עם ישנוניות יתר לא נבחר בתרופה סדטיבית (Sedative) (כגון PB).

בחולים הנמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח היפונתרמיה (Hyponatremia) נעדיף לא לבחור ב- OXC או CBZ, ובחולים עם מחלה מיטוכונדריאלית (Mitochondrial) לא נבחר ב- VPA. במטופלים עם Osteoporosis נעדיף לא לבחור תרופות העלולות לפגוע לרעה בבריאות העצם (כגון PHT ,PB ,CBZ ,VPA).

אינטראקציה בין תרופות

בבחירת התרופה האנטי-אפילפטית ראוי להתחשב גם בתרופות אחרות אותן נוטל המטופל ולבחור תרופה אנטי-אפילפטית שאין לה תגובות גומלין עם תרופות אלה, ובמיוחד עם Coumadin‏, גלולות למניעת הריון, חוסמי סידן, תרופות כימותרפיות (Chemotherapy) לטיפול בסרטן ותרופות פסיכיאטריות. למשל, עבור נשים הנוטלות גלולות למניעת הריון נעדיף VPA, LTG, TPM (במינון נמוך מ-200 מיליגרם ליום), GBP או LEV, שאינן גורמות לפגיעה ביעילות הגלולה.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אילן בלט, סגן בכיר למנהל המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר; מתבסס על סקירה מ"נוירולוגיה" – כתב העת של האיגוד הנוירולוגי