כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק בקלופן - Baclofen
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| בקלופן | |
|---|---|
| Baclofen | |
| שמות אחרים | Fleqsuvy, Gablofen, Kemstro, Lioresal, Lyvispah, Ozobax. |
| 250 פיקסלים | |
נוסחת בקלופן
| |
| מעבדה | כימיה בדם וכימיה בשתן |
| תחום | תכשיר המשמש להקל או למנוע עוויתות חמורות של שרירים, הנגרמות על ידי מצבים במוח ובעמוד השדרה. |
 | |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – בקלופן
מטרת הבדיקה
בקלופן הוא תכשיר שגורם להרפיה של שרירי שלד ומונע התכווצויות בלתי רצויות. מטרת הבדיקה היא ניטור של מינוני בקלופן ובחינת יעילות התכשיר במניעת הכיווצים.
כללי
בקלופן הוא מדכא של ה-CNS ונגזרת של γ-Aminobutyric acid (להלן GABA) ומרפה של שרירי שלד. בקלופן הוא אגוניסט פוטנטי של הקולטן GABAB. הוא משמש לטיפול בספסטיות של השריר כתוצאה מנזק לעמוד השדרה או במקרים של טרשת נפוצה. הוא משמש גם לטיפול בשיהוקים או כיווצי שריר בגיל המתקדם, וכטיפול offlabel במפגעי צריכת אלכוהול (Agabio וחב' ב-Cochrane Database System Rev משנת 2023, ו-Ahmadi-Abhari וחב' ב־J Clin Pharm Therapeut משנת 2001), או במקרים של תסמיני גמילה מאופיואידים (Assadi וחב' ב-BMC Psychiatry משנת 2003). בקלופן נלקח פומית או על ידי משאבה intrathecal המחדירה אותו לתוך תעלת השדרה דרך מתקן של משאבת animplantable. לעיתים בקלופן ניתן בהזרקה לתוך העור בשילוב עם gabapentin ו-clonidine (Allen ב־U.S. Pharmacist משנת 2010). משערים שבקלופן פועל על ידי הפחתת רמות של נוירוטרנסמיטורים אחדים. יש להימנע מצריכת בקלופן במצבים של מחלת כליות כרונית או במחלה סופנית של הכליות, כיוון שאפילו מינונים נמוכים שלו עלולים לגרום לטוקסיות (El-Husseini וחב' ב-Am J Nephrol משנת 2011). תופעות לוואי שכיחות כוללות ישנוניות, חולשה, ותחושת טשטוש. תופעות לוואי חמורות כגון פרכוסים ורבדומיוליזיס, עלולות להתרחש אם הצריכה של בקלופן מופסקת בחטף. צריכת התכשיר במהלך היריון אינה ברורה מסיבה בטיחותית, אך צריכתו במהלך הנקה בטוחה, גם בנטילתו שאינה פומית. ההשפעות השליליות והפרופיל הבטיחותי הכרוכים בצריכת בקלופן בהיותו נלקח בשילוב עם תרופות מרגיעות (כגון אלכוהול או benzodiazepines תלויים במינון שלו ובמטופל. אינטראקציה של בקלופן עשויה להגביר את ההשפעות המרגיעות של התכשירים הרלוונטיים, וכיוון שכך צריכתו אינה מומלצת באופן כללי כיוון שבמינונים גבוהים יכולים להתרחש פרכוסים. בקלופן אושר לשימוש בארצות הברית בשנת 1977, והוא זמין כתכשיר גנרי. הוא נמצא ברשימת ה-WHO כתרופה חיונית. בשנת 2023, בקלופן נמצא במקום ה-87 ברשימת תרופות המרשם בארצות הברית עם למעלה מ-7 מיליון מרשמים.
שימושים רפואיים
בקלופן משמש בעיקר לטיפול במפגעים של תנועות ספסטיות, בעיקר כתוצאה מנזק לעמוד השדרה או טרשת נפוצה (Ghanavatian ו-Derian ב-StatPearls משנת 2022). הטיפול באלה עם שבץ מוחי, מחלת פרקינסון או cerebral palsy אינו מומלץ. החדרה לתעלת השדרה (intrathecal) משמשת במקרי ספסטיות חמורה ממקור של עמוד השדרה שאינו מגיב למינונים מרביים של תכשירים אנטי-ספסמודיים, או במקרים של תופעות לוואי בלתי נסבלות (Vreugdenhil וחב' ב-Sex Med משנת 2017). בקלופן יכול לשמש off-label כטיפול למפגעי צריכת אלכוהול להפחתת הסיכון של relapse, וכן להגביר את מספר הימים במהלכם המטופל מסוגל להימנע משתיית אלכוהול. בקלופן משמש לעיתים לטיפול בתסמיני גמילה מאופיואידים, ועשוי להיות עדיף על טיפול שכיח יותר עם clonidine, וכן הוא משמש לטיפול בכאבים של זיקפה במהלך שינה (Grenier וחב' ב-Ann Français d'Anesthésie Réanimation משנת 1996). תופעות הלוואי כוללות טשטוש, חולשה, עייפות, כאבי ראש, קשיים להירדם, בחילה והקאות, קשיי ריכוז וזיכרון דמויי שיטיון, אצירת שתן, עצירות ותרדמנות.
תסמונת גמילה
הפסקת השימוש בבקלופן עלולה להיות כרוכה בתסמונת גמילה הדומה לזו שחווים בהפסקת צריכת אלכוהול או בהפסקת צריכת benzodiazepine. תסמיני הגמילה יותר סבירים אם בקלופן ניתן דרך תעלות השדרה או למשך פרקי זמן ארוכים יותר (למעלה מחודשיים) ויכול להינתן במינונים נמוכים או גבוהים (Leo ו-Baer ב-Psychosomatics משנת 2005). החומרה של תסמין הגמילה מבקלופן תלויה בקצב הפסקת טיפול איתו. לפיכך, על מנת להפוך תסמין זה למינימלי, יש להפחית את הטיפול בתכשיר בהדרגה ובאיטיות. גמילה פתאומית גורמת לתסמיני גמילה חמורים. תסמינים אלה יכולים לכלול בלבול, תוסר אוריינטציה, נדודי שינה, בחילה, פגיעה בתשומת הלב, פגיעה בזיכרון, גרד, דאגנות, עלייה בלחץ הדם, היפר-תרמיה, חוסר מנוחה, mania, הפרעות במצב הרוח, חוסר מנוחה, הפרעות בהתנהגות, טכיקרדיה, פרכוסים, רעידות, חום מוגבר, פגיעה בתפקוד האוטונומי, ספסטיות, פגיעה באגו, פגיעה בכושר החשיבה, פסיכוזה, תחושות טשטוש, פלוקטואציות של הכרה, הזיות שמיעתיות, הזיות ראייתיות, הזיות מישושיות, הפרעות פרספטואליות, טרוף הדעת, דמיון שווא, התרגשות ונוקשות שרירים חריפה (Agabio וחב' ב-Eur Addict Res משנת 2013).
שימוש לרעה בחומרים אסורים
בקלופן במינונים סטנדרטיים, אינו מכיל תכונות של התמכרות, ואינו כרוך בכל דרגה של כמיהה לתרופות או לסמים (van Nieuwenhuijzen וחב' ב-Neuroscience משנת 2009). אופוריה מופיעה כתופעת לוואי מאוד שכיחה של בקלופן בניסוי BNF 75 (Murphy וחב' ב-Neurocritical Care משנת 2021). ישנם מספר קטן מאוד של abuse של בקלופן מסיבות שונות מניסיונות התאבדות. בניגוד לבקלופן, אגוניסט אחר של הקולטן ל-GABAB שהוא הקולטן GHB נכרך עם אאופוריה, abuse והתמכרות (Perryet וחב' ב-Pediatrics משנת 1998). השפעות אלו מתווכות לא על ידי שפעול של הקולטן GABAB, אלא על ידי הקולטן GHB. לבקלופן ישנן תכונות הרגעה וגם תכונות אנקסיוליטיות.
צריכת-יתר
דיווחים על צריכת-יתר מעידים על כך שבקלופן עלול לגרום לתסמינים כגון הקאות, חולשה כללית, אי-ספיקה נשימתית, פרכוסים, תחושת טשטוש, כאבי ראש, גרד, היפו-תרמיה, ברדיקרדיה, פעילות חשמלית לבבית שגויה, יתר לחץ-דם, היפו-רפלקסיה, שיכוך (sedation) ותרדמת הדומה לעיתים למוות מוחי. מינון יתר עשוי לחייב אינטובציה, ומשך ההנשמה המכנית הנדרש עשוי להיות כרוך עם רמות בקלופן בנסיוב לאחר נטילתו הפומית. התסמינים יכולים להימשך אפילו לאחר הנקודה בה רמות בקלופן בנסיוב אינן ניתנות לזיהוי (Carter וחב' ב-Pharmacol Therapeut משנת 2009).
פרמקודינמיקה
בקלופן מייצר את השפעותיו על ידי שפעול סלקטיבי של הקולטן GABAB. משערים שבקלופן חוסם את הרפלקסים המונו- והפוליסינפטיים על ידי פעולתו כליגנד מעכב, שבפעולה זו מונע את השחרור של נוירוטרנסמיטורים גריינים. לבקלופן אין זיקה משמעותית לקולטן GHB, ולפיכך אין לו פוטנציאל ידוע של abuse (Zvejniece וחב' ב-Pharmacol Biochem Behavior משנת 2015). אגוניזם של קולטני GABAB נחשב להיות אחראי לטווח הפעילויות התרפויטיות הרחב של בקלופן, שכן עכברי knockout לגבי GABAB, אינם מגיבים להשפעות הנוירו-ביולוגיות של בקלופן (Froestl ב-GABAB Receptor Pharmacology משנת 2010). בדומה ל-phenibut (להלן β-isobutyl-GABA), וכן בדומה ל-pregabalin, שהם אנלוגים קרובים של בקלופן, שמבנהו β-(4-chlorophenyl)-GABA שנמצא חוסם את תת-היחידה α2δ של תעלות הסידן. בקלופן הוא מקורב חלש יותר של phenibut (Ki = 23 and 39 μM for R- and S-phenibut 156 μM for baclofen). יתרה מכך, בקלופן הוא בטווח הגדול פי-100 יותר פוטנטי כאגוניסט של קולטן GABAB בהשוואה ל-phenibut, ובהתאם, ניתן לשימוש במינונים הרבה יותר נמוכים. בתחום ההתמכרות, מנגנון הפעולה של בקלופן הוא דרך השפעתו על המסלול המזולימבי של דופמין, בעיקר זה המוביל להפחתה בהפרשת דופמין הכרוכה באלכוהול. השפעול של הקולטן GABAB עשוי להפחית או לעכב את היכולת של אלכוהול לשפעל נוירונים דופאמינרגיים לאחר חשיפה לאלכוהול. המנגנון של פעילות בקלופן המשמש לטיפול במפגע של צריכת אלכוהול, אינו מתווך על ידי פעילות הרפיית השרירים שלו, אם כי יש עדות לכך שהשפעול של הקולטן GABAB בלימבוס יכולה אף היא להפחית את תחושות הדאגנות של אלה עם מפגע צריכת אלכוהול.
פרמקוקינטיקה
בקלופן נספג במהירות לאחר נטילה פומית ומתפזר בהרחבה בגוף.
ביו-טרנספורמציה נמוכה: התכשיר מופרש בעיקר על ידי הכליות ללא שינוי בהרכבו. תקופת מחצית החיים של בקלופן היא 2–4 שעות, אם כי מחקר אחד מציע תקופת מחצית חיים של 6.8 שעות תוך שימוש בחישוב יותר מורכב העושה שימוש בנתונים של נסיוב ושל שתן.
כימיה של בקלופן
בקלופן מופיע כאבקה לבנה חסרת ריח בעלת מבנה גבישי. המשקל המולקולרי שלו 213.66 דלטון, והוא נמס היטב במים, אך רק מעט במתנול, ואינו נמס כלל בכלורופורם. הוא מוגדר כתרופה גאבא-פנטנואידית.
היסטוריה
בקלופן תוכנן כתרופה לטיפול באפילפסיה, וסונתז לראשונה ב-Ciba-Geigy על ידי הכימאי השווייצרי Heinrich Keberle בשנת 1962 (Yogeeswari וחב' ב-Recent Patents CNS Drug Discovery משנת 2006, ו-Romito וחב' ב-SAGE Open Med משנת 2021). השפעתו על אפילפסיה לא נמצאה ראויה, אך עם זאת הסתבר שבמספר מטופלים הופחתה הספסטיות, ולכן אושר לשימוש בארצות הברית על ידי ה-FDA בשנת 1977 (Ochs ב-SAGE Open Med משנת 1993). החדרה של בקלופן לתעלת השדרה החלה לראשונה בשנת 1984 לצורך טיפול בספסטיות חמורה של השדרה. טיפול זה נועד למנוע תופעות לוואי סופרה-ספינליות (Sallerin ו-Lazorthes ב-Neuro-Chirurgie משנת 2003, ו-Enserink ב-Science משנת 2011). בספרו משנת 2008, Le Dernier Verre, הקרדיולוג הצרפתי-אמריקני Olivier Ameisen, תיאר כיצד הוא טיפל באלכוהוליזם שלו עם בקלופן. בהשראת ספר זה, תרם נדבן אנונימי סכום של 750,000 דולר לאוניברסיטת אמסטרדם על מנת שיתחילו בניסוי קליני עם בקלופן במינון גבוה (Beraha וחב' ב-Eur Neuropsychopharmacol משנת 2016). המחקר לא מצא כל יתרונות בטיפול עם בקלופן במינונים שונים במטופלים עם מחלת AD.
צורת הטיפול בבקלופן
בקלופן יכול להינתן פומית, או דרך תעלות עמוד השדרה, על ידי משאבה התקועה מתחת לעור, או באופן טרנס-דרמלי כחלק מהפוגה בכאב או על ידי קרם הניתן באופן טופיקלי להרפיית שרירים (Liu ו-Wang ב־Cochrane Database System Rev משנת 2019). משאבות המחדירות בקלופן ישירות לתעלות השדרה יעילות יותר מצריכה פומית בה עובר החומר דרל מערכת העיכול וכלי הדם, ולפיכך המינון נמוך יותר. ריכוז של התכשיר ב-CSF גדול פי-10 מזה הניתן פומית, כאשר באותה עת ריכוז בקלופן בדם כמעט ואינו ניתן לגילוי, וכך תופעות הלוואי מינימליות. מלבד אלה עם ספסטיות, החדרת בקלופן ישירות לתעלות השדרה מקובלת באלה עם טרשת נפוצה או עם cerebral palsy הסובלים מעוויתות מכאיבות, ואינם נהנים מנטילת התכשיר פומית. המשאבה המזריקה את התכשיר ישירות לשדרה, צריכה להיות מוחלפת אחת ל-5-7 שנים. מחקר על יעילות בקלופן מתבצע בשילוב עם naltrexone או עם sorbitol מקרים של מחלת Charcot–Marie–Tooth, שהיא מחלה תורשתית הגורמת לנוירופתיה היקפית. מחקר מתנהל גם במקרים של התמכרות לקוקאין, או במקרי שיהוקים כרוניים. בשנים 2014–2017 נחקרו השפעות בקלופן במקרי אובדנות בקרב מבוגרים בארצות הברית.
הוראות לביצוע הבדיקה
כמיה בדם
יש ליטול דם במבחנה כימית (פקק אדום אתמש במבחנת ג'ל. לאחר סרכוז יש לשלוח למעבדה את הנסיוב במבחנת פלסטיק ללא חומר שימור. הדגימה יכולה להישלח מקוררת (מועדפת) ואז היא יציבה למשך 14 יום, או בטמפרטורת החדר עם 14 ימי יציבות. כאשר הדגימה קפואה, היא יציבה למשך 142 יום.
שיטת הבדיקה: HPLC--LC-MS.
כימיה בשתן
דגימת שתן חד פעמית אקראית ללא חומרים משמרים.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)