ברביטורטים - Barbiturates

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
ברביטורטים
Barbiturates
מעבדה	כימיה בדם וכימיה בשתן
תחום	מדידת חומרים המשמשים במערכת העצבים המרכזית.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

ברביטורטים (Barbiturates) מהווים קבוצת תרופות הנגזרת מחומצה ברביטורית (Edward וחב' ב- J Pharmaceut Sci משנת 2006) והם פועלים לדיכוי מערכת העצבים המרכזית ולגרום לספקטרום רחב של תגובות. חומצה ברביטורית היא המבנה ההורה של כל הברביטורטים. יעילותם בשימוש רפואי למטרות היפנוטיקה, כנוגדי פרכוסים וכסם המפחית חרדה ומרגיע. יחד עם זאת, יש להם פוטנציאל של התמכרות פיזית ופסיכולוגית כאשר הם בשימוש יתר. השימוש בהם למטרות בִּילּוּי בשל תכונות האנטי-דאגניות שלהם, גורם להיותם מפוקחות ברוב הארצות. ברביטורטים הפועלים באופן ממוצע מפחיתים את משך הזמן שלוקח להירדם, מאריכים את משך השינה ומקצרים את משך שינת REM. בין השאר ברביטורט כגון phenobarbital משמש לטיפול באפילפסיה, למניעת עוויתות, ליצירת היפנוזה, לצורך הרגעה והרדמה. ברביטורטים הוחלפו על ידי בנזודיאזפינים או על ידי תרופות אנטי-פסיכוטיות, למשל בנדודי שינה ובחרדה, בגין העובדה שהסכנה בנטילת מנת-יתר של בנזודיאזפינים נמוכה יותר, וכן בגלל החסר של אנטידוט למצבים של מנת-יתר של של ברביטורטים. אך ברביטורטים משמשים בהיקף מצומצם, כחומרי הרדמה כללית, לטיפול באפילפסיה וכתרופה למיגרנה חריפה. כן משמשים ברביטורטים במקרים של סיום חיים בכבוד או בהוצאות להורג.

מנגנון הפעולה

ברביטורטים פועלים כמאפננים אלוסטריים חיוביים ובמינונים גבוהים הם פועלים כאגוניסטים של הקולטן של GABAA (Löscher ו-Rogawski ב-Epilepsia משנת 2012). GABA הוא הניורוטרנסמיטור המעכב העיקרי ב-CNS של יונקים. ברביטורטים נקשרים לקולטן של GABA במספר ניכר של "כיסים" טרנס-ממברנליים (Chiara וחב' ב-J Biol Chem משנת 2013), השונים מנקודות הקישור של בנזדיאזפין. בדומה לבנזדיאזפינים, ברביטורטים מחזקים את ההשפעה של GABA בקולטן זה. בנוסף להשפעה GABAergic זו, ברביטורטים חוסמים את הקולטנים של AMPA ושל kainate, שהם תת-סוגים של הקולטן של גלוטמאט יונוטרופי. גלוטמאט הוא הנוירוטרנסמיטור המגרה העיקרי ב-CNS של יונקים. הממצא שברביטורטים מחזקים את הקולטנים של המעכב GABAA ומעכבים את הקולטנים של המגרה AMPA, יכול להסביר את ההשפעות העדיפות של ברביטורטים ב-CNS, בהשוואה לאלה של תכשירים חלופיים כגון בנזודיאזפינים ו-quinazolinones. בריכוזים גבוהים יותר, ברביטורטים מעכבים את השחרור התלוי ב-Ca+2 של נוירוטרנסמיטורים כגון גלוטמאט בהשפעת P/Q-type voltage-dependent calcium channels (Brunton וחב' ב-Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics משנת 2005). ברביטורטים מייצרים את השפעותיהם הפרמקולוגיים על ידי הגברת השפעת תעלות יוני כלוריד בקולטן של GABAA ובכך הגברת יעילות GABA, בעוד שבנזודיאזפינים מגבירים את התדירות של פתיחת תעלות יוני כלוריד בקולטן של GABAA ובכך מגבירים את הפוטנטיות של GABA. הפתיחה הישירה של תעלות יוני כלוריד היא הסיבה לטוקסיות המוגברת של ברביטורטים בהשוואה לבנזודיאזפינים במינון-יתר (Harrison וחב' ב-Neuropsychopharmacol משנת 2000, ו-Siegel וחב' ב-Basic Neurochemistry Molecular Cellular and Medical Aspects משנת 1999). יתרה מכך, ברביטורטים הם תרכובות לא-בררניות יחסית, הנקשרים לכל משפחת העל של תעלות היונים, בהם מייצגת תעלת היונים של הקולטן של GABAA רק אחת ממספר נציגים. משפחת-על זו של קולטני Cys-loop, כוללת את תעלת הקולטן הנוירונלי nAch , את תעלת הקולטן 5-HT3 וכן את תעלת הקולטן לגליצין. עם זאת, בה בשעה שפעולת הקולטן של GABAA מתגברת על ידי ברביטורטים, תעלות יונים החדירות בעיקר על ידי יונים קטיוניים, נחסמות על ידי ברביטורטים. לדוגמה, תעלות של הקולטן הנוירונלי AChR נחסמות על ידי ריכוזים רלוונטיים קלינית של thiopental ו-pentobarbital (Weber וחב' ב-Br J Pharmacol משנת 2005). ממצאים אלה קושרים את הברביטורטים לתופעות הלוואי שלהם (Franks ו-Lieb ב-Toxicol Lett משנת 1998).

לברביטורטים יש אינטראקציה עם מספר תרופות כגון: אלכוהול, אופיואידים, בנזודיאזפינים, אנטי-קואגולנטים, אנטי-היסטמינים, atazanavir, גלולות למניעת היריון ו-buceprevir.

תופעות לוואי

תופעות מנת יתר הן פגיעה בקואורדינציה, קושי בחשיבה, דיבור איטי, שיקול דעת לקוי, עייפות, נשימה רדודה ובמקרים קשים אף תרדמת או מוות. המנה הקטלנית משתנה באופן משמעותי מאדם לאדם ובין סוגים שונים של הסם. אפילו בעת טיפול רפואי מוסדר וצריכה מפוקחת של הסם, יכולה להתפתח תלות בו, ותופעות הגמילה ממנו הן לא נעימות ואף מסוכנות. עמידות לסם היא תופעה מוכרת גם היא, כאשר מרבית החולים מפתחים עמידות להשפעות המרגיעות ונוגדות החרדה של הסם, ולאחר מכן להשפעותיו הגופניות. תופעת לוואי נדירה היא התפתחות של תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, אשר משפיעה על העור ועל הרקמה הרירית. תופעות לוואי שכיחות הן תחושת טשטוש, פריחה, תת לחץ-דם, בחילה וכאבי ראש. תופעות לוואי חמורות מתבטאות בבלבול, הזיות, התעלפויות, נשימה איטית, ותרדמת. תופעות לוואי נדירות יותר הן אגרנולוציטוזיס, פגיעה בכבד, אנמיה מגלובלסטית. מנת יתר עלולה לגרום למגושמוּת, קשיי קואורדינציה, קשיי חשיבה, דיבור איטי, תחושת אשמה, נשימה שטחית, התנמנמות, זעזוע, ומקרים חמורים אף תרדמת ומוות. המינון הקטלני משתנה מאוד בין סוגי הברביטורטים השונים, עם קטלנים פוטנטיים במיוחד כגון penobarbital שעלול לגרום מוות במינונים נמוכים יותר מאשר butalbital.

מנת-יתר של ברביטורטים הנלקחת עם מדכאים נוספים של ה-CNS כאלכוהול, אופייאטים, ובנזודיאזפינים, היא אפילו מסוכנת יותר בגלל ההשפעות על ה-CNS ועל מערכת הנשימה. אם בנזודיאזפין מגביר את התדירות של פתיחת תעלות ב-300%, וברביטורטים הם בעלי השפעה דומה, כי אז נטילה סימולטנית של שני תכשירים אלה מגבירה פי-900 את פעילות התעלות. ברביטורטים בעלי טווח פעילות ארוך עם תקופת מחצית חיים של יום או יותר, עלולים לגרום להצטברות מוגזמת של החומר במערכת העצבים, כמו גם להעלאת רמתו בדם. צורכי אלכוהול אף לאחר ירידה בפעילות הברביטורטים עלולים לסבול מידידה בפעילותם העצבית עד כדי תמותה. ברביטורטים משרים פעילותם של מספר אנזימים בכבד כגון CYP2C9 , CYP2C19 ו-CYP3A4. פעילות זו עלולה להיות קטלנית כתוצאה ממינון מופרז של תרופות כ-codeine ,tramadol ו-carisoprodol שהופכים להרבה יותר פעילים לאחר שהם עוברים מטבוליזם על ידי אנזימי CYP. שניים מהברביטורטים, phenobarbital ו-secobarbital, הם המשרים הפוטנטיים ביותר של אנזימי CYP. מספר ידוענים כגון סטפן צוויג, הזמרת דלידה, השחקנית Jean Seberg התאבדו על ידי צריכת מנת יתר של ברביטורטים. אחרים שמתו מצריכת יתר של ברביטורטים היו ג'ודי גרלנד, מרלין מונרו, הגיטריסט ג'ימי הנדריקס, ודיאנה וושינגטון. הוריית נגד לצריכת ברביטורטים מכוונת לאלה עם variegate porpyria בגלל השריית אנזימים החיוניים לסינתזה של פורפירינים על ידי ברביטורטים, ואלה עם אסתמה בגלל הדיכוי של מערכת הנשימה על ידי התכשיר.

ישנן מספר סכנות שיש להתייחס אליהן לגבי שימוש בברביטורטים על ידי אנשים מבוגרים או על ידי נשים בהיריון. בהתבגרות של אנשים מעל גיל 65 שנה, הגוף נוטה פחות להתנקות מברביטורטים, ולפיכך מתרבה אצלם הסכנה של התמכרות לתכשירים אלה או למגעים כתוצאה ממינון יתר (Nau וחב' ב-Clin Phrmacokinet משנת 1982). כאשר ברביטורטים נצרכים במהלך היריון, התכשיר עובר דרך השלייה לעובר. לאחר הלידה, היילוד עלול לחוות תסמיני גמילה הכוללים בעיות נשימה. בנוסף, אימהות מניקות עלולות להעביר את התכשיר לעוללים בחלב האם. בצריכה רגילה של ברביטורטים עלולה להתפתח עמידות, ובדומה לתכשירים GABAergic הגמילה מברביטורטים עלולה לגרום להשפעות קטלניות כגון פרכוסים באופן המזכיר tremens delirium ואף חמורות יותר מגמילה מאלכוהול. בדומה לבנזודיאזפינים, הברביטורטים בעלי משך פעילות ארוך יותר, מייצרים תסמיני גמילה קלים יותר, בהשוואה לברביטורטים בעלי משך פעילות קר או אולטרה-קצר. הטיפול הפרמקולוגי לצורך גמילה מברביטורטים הוא תהליך ממושך המורכב מהעברת המטופל לבנזודיאזפין בעל פעילות ממושכת כגון valium, תוך הפחתה הדרגתית של התכשיר. הכמיהה המנטלית לברביטורטים עלולה להימשך חודשים או אף שנים. ניסיון להיגמל בחדות מהתכשיר עלול לגרום לנזק נוירולוגי, להתכווצויות ואף למוות. פנטוברביטל וסקוברביטל. הסמים נלקחים בדרך כלל בצורה של גלולות, השפעתם מתחילה לאחר חמש עשרה עד ארבעים דקות, והיא נמשכת בין חמש לשש שעות.

בשנת 1988, פורסמה הסינתזה וחקר התקשרות של ברביטורטים לקולטן מלאכותי על ידי 6 קשרי מימן. מאז פרסום זה סוגים שונים של קולטנים תוכננו, כמו גם ברביטורטים שונים ו-cyanurates, על מנת שישמשו בכימיה סופרה-מולקולרית. השם המועדף על ידי IUPAC של חומצה ברביטורית הוא-1,3 diazinane-2,4,6-tione. ברביטורטים שונים מכילים שיירים שונים במבניהם הבסיסיים, בעיקר בעמדה 5 של הטבעת (Kuhlmann ב-Buffer Solutions משנת 2006). סודיום ברביטל וברביטל משמשים כ-pH buffers במחקר ביולוגי, כמו לדוגמה באימונו-אלקטרופורזה או בתמיסות לקיבוע (fixation) (Steven ב-Oxford Univ Press משנת 1999). ברביטורטים מסווגים על פי משך פעילותם (Skibiski ו-Abdijadid ב-StatPearls משנת 2021):

• ברביטורטים בעלי פעילות אולטרה-קצרה (30 דקות) כגון thiopentone ו-methoexitone
• ברביטורטים בעלי פעילות קצרה (2 שעות) כגון hexobarbitone ,cyclobarbitone ,pentobarbitone ו-secobarbitone
• ברביטורטים בעלי פעילות ממוצעת בזמן (3-6 שעות) כגון amobarbitone ו-butabarbitone
• ברביטורטים בעלי משך פעילות ארוך (6 שעות) כגון phenoarbitone

היסטוריה

חומצה ברביטורית סונתזה לראשונה על ידי הכימאי הגרמני Adolf von Baeyer ב-1864. הדבר נעשה על ידי דחיסה של אוראה יחד עם דיאתיל מלונט. הראשונים שגילו השפעה של החומר היו צמד הכימאים שעבדו בחברת Bayer, Emil Fischer ו-Joseph von Mering, שמצאו שיש לחומר השפעה מרדימה על כלבים. לאחר הגילוי, חברת באייר, החלה לשווק את החומר כסם מרדים תחת השם ורונל. ההשפעות הפסיכואקטיביות של ברביטורט התגלו בשנות ה-50 (Galanter ו-Kleber ב-Am Psychiatr Pub Textbook משנת 2009).

רק בשנות ה-50 של המאה ה-20 הכירו בפוטנציאל של התלות הפיזית ובהפרעות ההתנהגויות של ברביטורטים. לחומצה ברביטורית עצמה אין כל השפעה על ה-CNS וכימאים יצרו למעלה מ-2,500 נגזרות שלה כדי ללמוד על תכונות הפעילות הפרמקולוגית שלהם. הברביטורטים בעלי טווח הפעילות האולטרה-קצרה משמשים בעיקר להרדמה בגלל פעילותם קצרת המועד שעשוייה להתפוגג לאחר פרוצדורה כירורגית. הברביטורטים בעלי טווח הפעילות הקצר והממוצע, נרשמים במצבי דאגנות ונדודי שינה, בגלל החשש מפני השפעה ארוכת טווח של ברביטורטים הם הוחלפו על ידי בנזודיאזפינים ו-Z-drug כגון zolpidem ,zaleplon ו-eszopiclone לצורך הרדמה. הברביטורטים ארוכי טווח הפעילות כגון phenobarbital שיש לו זמן מחצית חיים של 92 שעות, ומשמשים באופן אקסקלוסיבי כנוגדי פרכוסים, ברביטורטים יכולים לשמש כחומצה חופשית או כמלחי סודיום, סידן, אשלגן, מגנזיום, ליתיום ועוד. מלחי חומצה ברביטורית כגון codeine ומלחים מבוססי dionine פותחו, ובשנת 1912 חברת Bayer פיתחה נגזרת נוספת של חומצה ברביטורית, phenobarbital תחת שם המותג Luminal כחומר מרגיע והיפנוטי.

הטיפולים הללו הוחלפו על ידי benzodiazepines כיוון שהאחרונים פחות טוקסיים במצבים של מינוני-יתר של התרופה (Jones ב-Drugs משנת 1975). עם זאת, ברביטורטים ממשיכים לשמש כנוגדי התכווצויות (פנורביטל ופרימידון), וכן כחומרי הרדמה כללית (sodium thiopental). ברביטורטים במינון גבוה משמשים כעזר למוות מרצון, ובשילוב עם מרפי שרירים למוות מתוך רחמים ובהוצאה להורג (Engber ב-State Magazine משנת 2006, ו-Brown ב-Washington Post מאותה שנה). Sodium thiopental הוא ברביטורט בעלמ פעילות מאוד קצרה הנמכר תחת שם המותג סודיום פנטוטל. לעתים טועים בינו לבין sodium amytal שהוא ברביטורט בעל טווח פעילות ממוצע המשמש להרגעה ולטיפול בנדודי שינה, אך גם למטרות תחקור. השקר מעט יותר מורכב מאמירת אמת, במיוחד תחת השפעת תכשיר זה (Stocks ב-Social Work משנת 1998). ההשפעות הפוגעות בזיכרון ובקוגניציה המושרות על ידי sodium thiopental נחשבות ככאלה המפחיתות את יכולת האדם להמציא או לזכור שקרים. לכן תכשיר זה אינו מאושר מבחינה משפטית בבתי משפט, אך עם זאת, הוא משמש במצבים מסוימים על ידי ההגנה כחלופה מפני עינוי גופני כאשר הנחקר מכיל מידע החיוני למשפט (Chang וחב' ב-J Am Chemical Soc משנת 1988).