גורם נוירוטרופי מוחי - Brain-derived neurotrophic factor

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
גורם נוירוטרופי מוחי
Brain-derived neurotrophic factor
שמות אחרים	BDNF
מעבדה	כימיה בדם, אימונולוגיה בדם
תחום	מדד למפגעים מוחיים
טווח ערכים תקין	4.7±23.4 ננוגרם/מ"ל
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

המקור של BDNF

BDNF הוא חבר במשפחת הנוירוטרופינים של גורמי הגדילה, ביחד עם גורם הגדילה העצבי NGF, עם נוירוטרופין-3 (להלן NT-3) וכן עם NT4/5 ו-NT-6. החלבון BDNF מסונתז ברטיקולום האנדופלזמי כחלבון קודמן (pro-BDNF) בעל משקל מולקולרי של 32–35 קילודלטון, ומשם הוא עובר דרך מערכת Golgi למערכת trans-Golgi. בנוכחות של CPE או carboxypeptidase E, המקטלז את הסרת שיירי ליזין או ארגינין מהקצה ה-C טרמינלי של חלבונים, pro-BDNF עובר טרנספורט על ידי דנדריטים בתר-סינפטיים, זאת לאחר שהמקטע הטרמינלי שלו מבוקע על יחדי convertase ליצירת BDNF הבשל והפעיל ביולוגית שגודלו 13 קילוגלטון (clien וחב' ב-Cell משנת 1991).

brain-derived neurotrophic factor (להלן BDNF), הוא אחד הגורמים הנוירו-טרופיים התומכים בהתמיינות (Binder ו-Scharfman ב-Growth Factors משנת 2004), בשלות (Acheson וחב' ב-Nature משנת 1995), הישרדות של נוירונים במערכת העצבים (Huang ו-Reichardt ב-Ann Rev Neurosci משנת 2001, ויש לו תפקיד הגנתי בתנאים מַזִּיקים, כגון גירוי גלוטמטרגי, איסכמיה צרבראלית, היפוגליקמיה, ונירוטוקסיות (Maisonpierre וחב' ב-Genomics משנת 1991). BDNF מעודד ומווסת צמיחה של נוירונים חדשים מתאי גזע נוירליים (Zigova וחב' ב-Mol Cell Neurosci משנת 1998, ו-Benraiss וחב' ב-J Neurosci משנת 2001). החלבון BDNF וה-mRNA שלו נמצאו ברוב אזורי המוח, כולל קליפת המוח, היפותלמוס, קדמת המוח הבּזלית, מזנצפלון, היפּוקמפּוס, גזע המוח, עמוד השדרה וב"פקעת ההרחה" (Olfactory bulb). רמות BDNF פוחתות במחלות נוירו-ניווניות רבות כגון פרקינסון (Scalzo וחב' ב-J Neurol משנת 2010), טרשת נפוצה (Sohrabji ו-Lewis ב-Front Neuroendocrinol משנת 2006), ומחלת Huntington (על פי Mughal וחב' ב-Human Mol Genet משנת 2011). מלבד השפעתו ההגנתית, BDNF משחק תפקיד חשוב בהומאוסטאזיס של האנרגיה. הזרקה היקפית של BDNF או החדרה תוך-צרברו-ונטריקולרית שלו מדכאים רווח אנרגטי ומפחיתים את משקל הגוף (Bothwell ב-Ann Rev Neurosci משנת 1995). נראה אם כן ש-BDNF קשור לפעילויות ביולוגיות רבות כגון קשר לקולטן של NMDA, ייצוב הסינפסה, ופעילות דופאמנרגית, כולינרגית, סרוטונרגית, ואיתות GABAergy, וכן משתתף בסינפטוגנזה ובדנדריטוגנזה.

המבנה של BDNF

ל-BDNF יש הומולוגיה קרובה למבנה של NGF, ויש לו זהות של בערך 50% בהרכב חומצות האמינו שלו עם NT-3, NGF ו-NT-4/5. כל נוירוטרופין מורכב מהומודימרים המחוברים ביניהם בקשר לא קו-ולנטי, כשבכל אחד משני ההומודימרים אתר לשרשרת צדדית גליקוזידית הקשורה לפפטיד בקשר N-inkage. הגן BDNF ממוקם על כרומוזום 11 בעמדה 11p14.1. כל ה-exons בגן BDNF מופיעים גם באדם וכן במכרסמים, פרט לאקסונים VIIB ו-VIII.

הגורם הנירוטרופי ממקור מוחי הוא חלבון המקודד באדם על ידי הגן BDNF ‏(Binder ו-Scharfman ב-Growth Factors משנת 2004, Jones ו-Reichardt ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 1990, ו-Maisonpierre וחב' ב-Genomics משנת 1991). BDNF הוא חבר במשפחת ה-neurotrophin של גורמי הגדילה, בה נכלל גם nerve growth factor. גורמים נירוטרופיים נמצאות במוח ובמערכת העצבים ההיקפית. BDNF בודד לראשונה על ידי Barde ו-Thoenen ממוח חזיר בשנת 1989 (Kowiański וחב' ב- Cellular and Molecular Neurobiology משנת 2018). BDNF אינו מוגבל רק ל-CNS, אלא מסונתז גם על ידי טסיות-דם, תאי T, מונוציטים ומקרופאגים גם באופן קונסטיטוטיבי אך גם כתגובה לאיתות של TNF ושל IL-6.

תפקוד ה-BDNF

BDNF פועל בנירונים מסוימים של ה-CNS ושל המערכת ההיקפית, לסייע בהישרדות של תאי-עצב קיימים, וכן לסייע לשגשוג ולהתמיינות של נוירונים חדשים ולתת תמיכה דומה לסינפסות (Huang ו-Reichardt ב- Ann Rev Neurosci משנת 2001, ו-Acheson וחב' ב-Nature משנת 1995). במוח, BDNF פעיל בהיפוקמפוס, בקליפת המוח, ובקדמת המוח הבזלית, אזורי מוח החיוניים ללמידה, לזיכרון ולחשיבה גבוהה יותר (Yamada ו-Nebeshima ב- J Pharm Sci משנת 2003). BDNF מבוטא גם ברשתית העין, בכליות, ברוק, בנירונים מוטוריים ובשריר שלד (Mandel וחב' ב-Arch Oral Biol משנת 2009, ו-Delezie ו-Handschin ב-Front Neurol משנת 2018). BDNF חשוב לזיכרון לטווח ארוך (Bekinschtein וחב' ב-Proc Natl Acad Dci USA משנת 2008). למרות שהרוב הגדול של נוירונים במוחות של יונקים נוצרים בעובר לפני הלידה, חלקים במוח הבוגר שומרים כל היכולת לגדל נוירונים חדשים מתאי גזע נויראלים בתהליך הנוירוגנזה. נראה ש-BDNF הוא אחד הנוירו-טרופינים הפעילים ביותר (Zigova וחב' ב- Mol Cell Neurosc משנת 1998, Benraiss וחב' ב- J Neurosc משנת 2001, ו-Pencea וחב' באותו כתב עת מאותה שנה). עכברים שנולדו ללא היכולת לסנתז BDNF, סובלים מפגמים התפתחותיים במוח ובמערכת העצבית התחושתית, וברך כלל מתים מיד לאחר לידתם, מה שמצביע על חשיבות BDNF בהתפתחות העצבית (Ernfors וחב' ב- Int J Develop Biol משנת 1995).

BDNF ו-dendritogenesis

אינטראקציה מקומית של BDNF עם הקולטן TrkB על מקטע דנדריטי יחיד, מסוגלת לעודד הגברה בתנועה של PSD-95 או post-synaptic density protein-95 (לדנדריטים אחרים, או לסינפסות שבין נוירונים סמוכים (Zhong וחב' ב-Neurol Res משנת 2009). החלבון PSD-95 מקבע את GTPase, כמו גם את Rac ו-Rho, לסינפסות על ידי התקשרות של מקטע ה-PDZ ל-kalirin (על פי Penzes וחב' ב-Neuron משנת 2001). החלבון kalirin מגיב huntingtin-associated protein 1, ומשחק תפקיד חשוב בהתפתחות של נוירונים ואקסונים. לפיכך, נראה שפעילות BDNF בהנעת PSD-95 לדנדריטים, מעודדת את ה-remodeling של אקטין, וגורמת לשגשוג דנדריטים בתגובה ל-BDNF.

הקולטנים של BDNF

TrkB: קולטן זה מקודד על ידי הגן NTRK2 והוא חבר במשפחת הקולטנים הקשורים לטירוזין קינאזה הכוללת את TrkA ואת TrkC. האוטו-פוספורילציה של TrkB תלוי בקשרים הספציפיים של BDNF עם הליגנד המווסת את הגמישות העצבית, אך אינו מסוגל לווסת תכונה עצבית זו, בעת פגיעה היפוקסית. השפעול של מסלול BDNF-TrkB חשוב להתפתחות של זיכרון לטווח קצר ושגשוג הנוירונים.

LNGFR: התפקיד של p75, הקולטן השני של BDNF, פחות ברור. בעוד ש-BDNF מגיב עם הקולטן TrkB בסגנון של ליגנד-ספציפי, כל הנוירו-טרופינים יכולים להגיב עם הקולטן p75 ‏(Bartkowska ב-Development משנת 2007). כאשר הקולטן p75, משופעל, מוביל הדבר לשפעול של הקולטן NFkB. לכן, איתות נוירו-טרופי יכול לאתחל תהליך של אפופטוזיס, ולאו דווקא תהליך של הישרדות בתאים המבטאים את הקולטן p75 בהיעדר קולטני Trk.

הפונקציות של BDNF

נוירוגנזה - אחד התפקידים המוקדמים ביותר in vivo של BDNF הוא תפקידו לעודד את ההישרדות של נוירונים תחושתים היקפיים, בעת התפתחות המוח. דווח שהזרקה אקסוגנית של BDNF הביא להארכת דנדריטים, ולהגדלת המורכבוּת של נוירונים פירמידליים בקורטקס הראייתי באופן שכבתי, מה שמראה ש-BDNF אינו רק מגביר צמיחה נוירונלית, אלא גם אחראי למתווה גידולם של נוירונים. במודל של טראומה ל-CNS תוך שימוש בתאי גנגליון של הרשתית בחולדות בוגרות, אובחן שהזרקה in vivo של BDNF אקסוגני, הגבירה את הישרדותם של נוירונים על ידי שפעול של מסלולי TrkB, MAPK ו-P13K-PKB, ועכבה תהליכי אפופטוזיס מושרים על ידי caspase-3. נוירוגנזה בהיפותלמוס התעצמה על ידי הזרקה רציפה של BDNF למשך 12 יום.

מנגנון הפעולה של BDNF

BDNF נקשר לפחות ל-2 קולטנים על פני תאים, המסוגלים להגיב לגורם גדילה זה, TrkB ו-LNGFR (או low affinity nerve growth factor recepor, הידוע גם כ-p75) (על פי Patapoutian ו-Reichardt ב-Curr Opin Neurobiol משנת 2001). כמו כן BDNF יכול לגרום למודולציה של פעילות קולטנים לנוירו-טרנסמיטורים אחרים, כולל הקולטן ל- α-7 nicotine (על פי Fernandes וחב' ב-J Neurosc משנת 2008). נמצא גם ש-BDNF יכול להגיב עם השרשרת המאותת של reelin (על פי Fatemi ו-Hossein משנת 2008). הביטוי של reelin על ידי תאי Cajal-Retzius פוחת במהלך ההתפתחות של זיכרון לטווח קצר וצמיחת נוירונים.

SNPs שכיחים בגן BDNF

ל-BDNF יש מספר single nucleotide polymorphisms כגון rs6265 (על פי Baj וחב' ב-Front Neurosc משנת 2013). מוטציה נקודתית זו ברצף המקודד, בה מתרחש שחלוף בין guanine ל-adenine בעמדה 196, גורם לשחלוף מ-valine ל-methionine בקודון 66 הידוע כ-Val66Met, שהוא ה-prodomain של BDNF (על פי Bath ו-Lee ב-Cognitive, Affective & Behavuoral Neurosc משנת 2006). מתברר ש-Val66Met ייחודי לאדם. מוטציה זו מפריעה לתרגום נורמלי ולנדידה התוך-תאית של BDNF mRNA, כיוון שהיא פוגע ביציבות של mRNA ומגדילה את סיכויי הפירוק של האחרון. החלבונים הנובעים מ-mRNA שאינו ניתן לתרגום, אינם נודדים בתא ומופרשים באופן נורמלי, כיוון שהשינוי בחומצת האמינו מתרחש בקטע של ה-prodomain אליו נקשר sortilin האחראי לנדידת החלבון בתא (Cunha וחב' ב-Front Mol Neurosc משנת 2010). מוטציית Val66Met גורמת להקטנה ברקמת ההיפוקמפוס, והיא תוארה במספר רב של אלה הסובלים ממפגעי זיכרון ולמידה, ממפגעי דאגנות (Dincheva וחב' ב-Depression & Anxiety משנת 2010), וכן אלה עם מחלות נוירו-ניווניות כפרקינסון ואלצהיימר (Lu וחב' ב-Nat Rev Neurosc משנת 2013).

אנטגוניזם של פעילות BDNF

חסימה של קולטני גלוטמאט, או עידוד של מערכת GABA, הביאה להפחתה של BDNF mRNA בהיפוקמפוס (Zafra וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 1991). גם Bozzi וחב' ב-Neuroscience משנת 1995, הראו שעלייה או ירידה בפעילות הנוירונים, יכולה לעודד או להפחית את הביטוי של BDNF. באופן התואם ממצאים אלה, פעילות פיזיולוגית המושרית על ידי חשיפה לאור, עודדה את ביטוי BDNF mRNA בקליפת המוח הראייתית (visual cortex), וכאשר מבצעים פעולה של monoocular depriation (דהיינו מכסים את אחת העיניים), מתקבלת ירידה בולטת של BDNF mRNA ב-visual cortex הסמוך לעין המכוסה.

הקשר של BDNF לתחלואה

מחקרים שונים הצביעו על קשר בין BDNF לבין מצבים אחדים כדיכאון (Dwivedi ב-Neuropsyc Diseadse & Treatment משנת 2009, ו-Brunoni וחב' ב-Int J of Neuropsychopharmacol משנת 2008), סכיזופרניה (Xiu וחב' ב-Prog-Neuropsychopharmacol & Biol Psy משנת 2009), מפגע אובססיבי-כפייתי (OCD) על פי Maina וחב' ב-J Affect Disorders משנת 2010, מחלת אלצהיימר (Zuccato ו-Cattaneo ב-Nat Rev Neurol משנת 2009), מחלת Huntington (על פי Zajac וחב' ב-Hippocampus משנת 2010), תסמונת Rett (על פי Zeev וחב' ב-Neurology משנת 2009), שיטיון (Arancio ו-Chao ב-Curr Opin Neurobiol משנת 2007), אנורקסיה נרבוזה (Mercader וחב' ב-Neuropsycobiol משנת 2007) ו-בולימיה נרבוזה (Kaplan וחב' ב-Int J Eating Disorders משנת 2008). רמות מוגברות של BDNF יכולות להשרות שינוי בתגובת ה- Opiate-dependent reward כאשר הגברת רמת BDNF מתרחשת באזור ה-ventral tegmental בחולדות (Vargas-Perez ב-Science משנת 2009). עד שנת 2002 כל הניסויים בהם הוחדר BDNF ל-CNS באנשים עם מחלות נוירו-ניווניות נכשלו כולם (Thoenen ו-Sendtner ב-Nat Neurosc משנת 2002).

BDNF ומפגעים נוירולוגיים

ל-BDNF יש יכולת להגביר נוירוגנזה (Bus וחב' ב-Psychneuroendocrinology משנת 2011, Hoffer ו-Barde ב-Nature משנת 1988, McAllister וחב' ב-Neuron משנת 1995, Clocker וחב' ב-Neurosci משנת 2000, ו-Lee וחב' ב- J Neurochem משנת 2002), ולשפר את הפלסטיות של הסינפסה (Kumar וחב' ב-Neurosci Res משנת 2009, Pencea וחב' באותו כתב עת משנת 2001, Ito וחב' ב-J Neurosci Res משנת 2003, Bramham וחב' ב-Prog Neurobiol משנת 2005, Walz וחב' ב-J Neurophysiol משנת 2006, Kramar וחב' ב-Neurobiol Aging משנת 2010, ו-Caldeira וחב' ב-Mol Cell Neurosci משנת 2007), משמעותם היא של-BDNF יש משמעות במספר מפגעים נוירולוגיים דומת אלצהיימר, שיטיון ואוטיזם. לדוגמה, הוצע שרמות נמוכות של BDNF בנסיוב יכולות להשפיע על הפתופיזיולוגיה של חסכים קוגניטיביים, שמוצאים באלה עם סוכרת type 2 (על פי Zhen וחב' ב-Psychoharmacology משנת 2010). רמות BDNF היו משמעותית נמוכות יותר בחולים סכיזופרניים עם קוגניציה נמוכה, מה המרמז על תפקיד BDNF בפתופיזיולוגיה של סכיזופרניה, ובעיקר בפגיעה בזיכרון לטווח קצר (Zhang וחב' ב-Psychpharmacology משנת 2012).

למעשה, הוצע שהקשר בין דיכאון לסוכרת type 2 יכול להיות קשור ל-BDNF (על פי Wang וחב' ב-Med Hypothses משנת 2012). ידוע שזיכרון הוא גורם סיכון להתפתחות סוכרת type 2, כאשר רוב הלוקים מסוג סוכרת זה סובלים מדיכאון. בהקשר זה, צריכת אלכוהול כרונית עלולה להחמיר תסמיני סוכרת זו, ולהפחית רמות BDNF (על פי Jung וחב' ב-Neurosci Lett משנת 2011), מה שמרמז לכך שנוירופתיה היקפית מושרית על אלכוהול, שיטיון וירידה בתפקוד הקוגניטיבי הם תוצאה של רמת BDNF נמוכה. הפחתה בנוירונים GABA-ergic ב-substantia nigra של חולדות, מוצאים במחלת Huntington, אך יכולים להיות מופחתים במחלת פרקינסון. BDNF ידוע כמונע מוות טוקסי של נוירוני-GABA בתרבית. עירוי מתמשך משך 3 שבועות של BDNF לאזור ה-substantia nigra, מנע מותם של נוירונים הנגרם על ידי ibtenic acid c-ב-caudate putamen וב-globus palidus, ו-BDNF הגדיל את גודלם של הנוירונים הניגראליים, ב-25%. השפעות אלו נמצאו ספציפיים לקולטן של טירוזין קינאזה (TrkB) המתווך את פעילות BDNF.

מחלת אלצהיימר ו-BDNF

אנליזה שלאחר המוות מצאה רמות מופחתות של BDNF ברקמת המוח של חולי אלצהיימר, אם כי הקשר בין החסר ב-BDNF ומנגנון המחלה אינו ברור. מחקרים מציעים שגורמים נוירוטרופיים הם בעלי יכולת להגן מפני הטוקסיות של ה-amyloid beta (על פי Mattson ב-Ann NY Acad Sci משנת 2008).

אפילפסיה ו-BDNF

אפילפסיה נכרכה עם פולימורפיזמים ב-BDNF. אם לוקחים בחשבון את התפקיד החיוני של BDNF בהתפתחות המוח, נראה שחסר BDNF עלול להיות קשור לנוירו-פתולוגיה. ידוע שבאפילפסיה רמות BDNF משתדרגות (Gall ב-Epilepsy Res Suppl משנת 1991). נמצא ש-BDNF משתתף במודולציה של גירויים סינפטיים חיוביים אך גם מעכבים, על ידי עיכוב של העברת איתותים בתר-סינפטיים המתווכים על ידי הקולטן GABAA (על פי Tanaka וחב' ב-J Neurosci משנת 1997). נתונים אלה מספקים מנגנון פוטנציאלי להסביר את ההשתדרגות של BDNF.

סכיזופרניה ו-BDNF

ראיות עדכניות מרמזות על קשר בין סכיזופרניה ו-BDNF‏ (Xiong וחב' ב-J Clin Psyco משנת 2014). מתוך הנחה ש- BDNF קשור להישרדות של הנוירונים ב-CNS ובמערכת העצבים ההיקפית, כמו גם לסינפטוגנזה, שינויים ב-BDNF יכולים לשחק תפקיד בפתוגנזה של סכיזופרניה. BDNF נמצא באזורי מוח רבים, ויש לו תפקיד בתמיכה בזיכרון (Bekinschtein וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2008). נמצא שרמות BDNF mRNA יורדות בשכבות קליפת המוח IV ו-V בקורטקס הקדמי הדורסו-לטרלי של מטופלים סכיזופרנים, אזור הידוע להיות מעורב בתהליכי זיכרון (Ray וחב' ב-Trans Psy משנת 2014). כיוון שחולים סכיזופרניים לעיתים קרובות סובלים מפגיעה בזיכרון, יש סבירות לכך ש-BDNF מעורב בדרך כלשהי באטיולוגיה של מפגע נוירו-התפתחותי זה של ה-CNS.

דיכאון ו-BDNF

חשיפה לעקה ולהורמון העקה corticosterone נמצאה מפחיתה את הביטוי של BDNF בחולדות, ואם החשיפה מתמשכת הדבר גורם לאטרופיה של ההיפוקמפוס. אטרופיה זו ושל מבנים לימביים נוספים נוטלים חלק באלה הסובלים מדיכאון כרוני (Warner-Schmidt ו-Duman ב-Hippocampus משנת 2006). בנוסף, חולדות הטרוזיגוטיות ל-BDNF בהן רמתו נמוכה יותר, גם כן נמצאו מבטאות אטרופיה חלקית של ההיפקמפוס. נתונים אלה מרמזים לקשר אטיולוגי בין ההתפתחות של דיכאון לבין ביטוי BDNF. כתמיכה להשערה זו, הנוירוטרנסמיטור הגריין גלוטמאט, פעילות גופנית (Russo-Neustadt וחב' ב-Neuroscience משנת 2000), הגבלת קלורית, גירוי אינטלקטואלי, טיפולים שונים אנטי-דיכאוניים (Shinizu וחב' ב-Biol Psy משנת 2003, ותרפיה בניזעי חשמל (Okamoto וחב' ב-Prog NeuroPsychoparmacol Buol Psy משנת 2008), מגדילים את הביטוי של BDNF במוח. במקרים של מספר טיפולים תרופתיים (Drzyzga ב-Brain Res Bull משנת 2009), וטיפול בניזעי חשמל (Taylor וחב' ב-J Elect Convul Ther משנת 2008), נמצא שהגברת ביטוי BDNF שיפרה או אף הביאה להיפוך במגמת האטרופיה.

הזדקנות ו-BDNF

רמות BDNF מווסתות באופן בולט במהלך החיים הן בשלבים התפתחותיים מוקדמים כמו גם בשלבי החיים המאוחרים. לדוגמה, BDNF מצטייר כקריטי להתפתחות המורפולוגית כמו האוריינטציה של דנדריטים, מספרם וגודלם (Gorski ב- J Neurosci משנת 2003). זהו נתון חשוב שכן המורפולוגיה של נוירונים קריטית בתהליכים התנהגותיים כמו למידה, אך גם להתפתחות מיומנויות מוטוריות. מחקר הראה שאינטראקציה בין BDNF לבין הקולטן שלו (TrkB) חשובה ביותר להשריית צמיחת דנטריטים, אך נמצא גם שפוספורילציה של TrkB על ידי cdk5, חיונית לאינטראציה האמורה (Cheung וחב' ב-PLos Biol משנת 2007). לכן, רמה גבוהה של BDNF ואינטראקציה פעילה עם הקולטן שלו, חיוניים בשלבים ההתפתחותיים של בניית הנוירונים. לעומת זאת נמצא שרמות BDNF פוחתות ברקמות בשלבי הזקנה (Tapia-Arancibia וחב' ב-Brain Res Rev משנת 2008). מחקרים באדם הראו שנפח ההיפוקמפוס קטן במקביל לירידה ברמות BDNF בפלזמה (Erickson וחב' ב-J Neurosc משנת 2010).

BDNF במצבי דיכאון ובטרשת נפוצה

BDNF הוא בעל תפקיד מרכזי בהישרדות, בהתמיינות ובשגשוג של נוירונים ב-CNS במהלך התפתחות תאים אלה עד לשנות הבגרות. BDNF משתתף בפלסטיות הנוירונלית, כולל הפוטנציאציה ארוכת הטווח של נוירונים, וממילא במנגנוני הלמידה והזיכרון. יתרה מכך, BDNF מעודד את תהליך ההנצה (sprouting) של סיבי העצב, וכן הוא מגן נגד ה-glutamate excitotoxicity וכנגד פגיעה איסכמית. בנוסף, BDNF מגן על ההיפוקמפוס בפני נזק נוירונלי המושרה על ידי עקה, וכן עלתה ההשערה ש-BDNF מגן כנגד נזק שנגרם על ידי דלקת למסלולים מוטוריים בטרשת נפוצה. עכברים נטולי עותקים של הגן המקודד ל-BDNF מתים מיד לאחר הלידה, אך עכברי BDNF+/- הטרוזיגוטים נותרים בחיים, שכן הם מכילים את מחצית הכמות של BDNF, המצויה בעכברי wild-type. בעכברים עם חסר חלקי של BDNF בהיפוקמפוס מופיעות בעיות זיכרון, תוך הפחתה בתחושות הפחד. האינטראקציות בין BDNF לבין סרוטונין היא דו-כיוונית. הדגרה של תאי גליומה מסוג C6 עם סרוטונין מגדילה פי-2 את BDNF mRNA, כאשר סרוטונין פועל דרך הקולטן 5-HT2A.‏ BDNF מעודד שגשוג והישרדות של נוירונים סרוטוגניים. עירוי של BDNF לחלק המוח המרכזי או להיפוקמפוס מפחית דיכאון במודלים של חיות.

תכשירים נוגדי-דיכאון מגדילים את BDNF mRNA בהיפוקמפוס ובקליפת המוח של חיות ניסוייות לאחר עיכוב זמן מסוים הנדרש לאפשר לתכשיר נוגד הדיכאון לפעול את פעולתו. הפעילות האימונית של BDNF ברקמת ההיפוקמפוס, שפוענחה על ידי אנליזה של ביופסיה מאנשים המטופלים בנוגדי-דיכאון, נמצאה גבוהה יותר ברקמת היפוקמפוס של אנשים לא מטופלים בנוגדי-דיכאון, מה שמציע ש-BDNF הוא יעד לנוגדי-זיכרון באדם.

BDNF נמצא באסטרוציטים בתוךplaques בטרשת נפוצה, כמו גם באוליגו-דנדרוציטים, בתאי T אימיגרנטים וכן במקרופאגים ובתאי מיקרוגליה משופעלים. אינטרפרון-γ חסר כל השפעה על יצירת BDNF באימונוציטים. הקולטן של BDNF‏ (gp145trkB) נמצא בנוירונים בקרבת פלאקים של טרשת נפוצה, אך לא התגלה בתאים מסתננים של מערכת החיסון. רמת קורטיזול מוגברת יכולה לתרום לרמה מופחתת של BDNF, ו-glu-corticoides מעכבים יצירת BDNF. החסר של BDNF בשלבים מתקדמים של MS, מתרחש במקביל לעלייה של פי-10 ברמות של הציטוקין מעודד הדלקת IL-12 במונוציטים, וכן במקביל לסינתזה נמרצת של IL-1β ושל TNFα בתאים אלה. עכברי knockout משוללי BDNF בתאי T ובתאים מיאלואידים, מפתחים פגיעה גדולה יותר באקסונים מאשר בעכברי wild-type עם רמת BDNF נורמלית.

רמות BDNF בפלזמה

במתנדבים בריאים הרמה הממוצעת של BDNF בפלזמה היא בערך 92.5 פיקוגרם/מ"ל (בטווח שבין 8.0-927.0 פיקוגרם/מ"ל. נמצא שהרמה גבוהה יותר בנשים, והיא פוחתת בשני המגדרים בגיל המתקדם (Zhang וחב' ב-J Histochem Cytochem משנת 2007). פרט להיותו נפוץ באזורי מוח שונים, BDNF מצוי גם בריאות, לב, טחול, צינור העיכול ובכבד. פרט לרקמות אלו, BDNF נמצא מבוטא גם בפיברובלסטים, בתאי שריר חלק וסקולריים, ובסטרומה של בלוטת הטימוס (Raznahan וחב' ב-J Neurodev Disord משנת 2009). מחקרים של Lommatzsch וחב' ב-Neurobiol Aging משנת 2005, הראו שרמות BDNF בשלפוחית השתן, בריאות ובמעי הגס, גבוהות יותר מרמותיו במוח או בעור. נמצא מתאם חיובי בין רמות BDNF בדם לבין לחץ הדם הדיאסטולי, סך כולסטרול, LDL-כולסטרול, מסת רקמת השומן, BMI ורמת טריגליצרידים. הוצע שנשים עם רמות BDNF נמוכות בפלזמה, הן בעלות שיעורי תמותה גבוהים יותר (Golden וחב' ב-PLos One משנת 2010). הנתון האחרון נתמך על ידי התצפית שירידה משמעותית ברמות BDNF בפלזמה תואמות את הגיל המתקדם ואת משקל הגוף (Jung וחב' ב-Eur J Appl Physiol משנת 2011, ו-Krabbe וחב' ב-J Am Geriatr Soc משנת 2009).

הוראות לביצוע הבדיקה

ניתן למדוד רמות BDNF בנסיוב וכן בפלזמה. לאחר סרכוז דגימת הדם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת ספירת דם (פקק סגלגל, EDTA), יש להקפיא את הנוזל העליון (יציב עד 3 חודשים), או לשמור בקירור (יציב עד 21 יום). בטמפרטורת החדר הדגימה יציבה למשל 72 שעות. הבדיקה נעשית בשיטת ELISA.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - מפגעי מערכת העצבים והמוח

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)