כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "גישה להיפרפרולקטינמיה - Approach to hyperprolactinaemia"
| שורה 13: | שורה 13: | ||
{{הרחבה|פרולקטין}} | {{הרחבה|פרולקטין}} | ||
| − | פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן והורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת | + | פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן והורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת רמיסיה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לרצפטורים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר היפוגונדיזם וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן. |
== אפידמיולוגיה == | == אפידמיולוגיה == | ||
| שורה 21: | שורה 21: | ||
==אטיולוגיה== | ==אטיולוגיה== | ||
| − | הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidon]], [[Phenothiazines]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}}(Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות | + | הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר [[Risperidon]], [[Phenothiazines]] וכן [[Haloperidol]], ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר [[Solian]]{{כ}}(Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר [[Pramin]]{{כ}}(Metoclopramide) וכן [[Motilium]]{{כ}}(Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן [[Verapamil]]. |
| − | הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה | + | הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליציסטיות. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת. |
| − | '''פרולקטינומה (prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 | + | '''פרולקטינומה (prolactinoma):''' פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה. |
| − | '''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]](McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה | + | '''מקרים מיוחדים:''' פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-[[תסמונת MEN1]], ובילדים בעיקר כחלק מ-[[תסמונת מק'קון אולברייט]](McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או אטיפית (atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה. |
==קליניקה== | ==קליניקה== | ||
| − | היפרפרולקטינמיה | + | היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, היפוגונדיזם ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת להיפוגונדיזם ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, מיעוט במחזורים או העדר מחזור וגלקטוריאה. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מהעדר מחזור, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה, ומצד שני לנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שגלקטוריאה לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר ירידה בליבידו, הפרעות בזקפה, גניקומסטיה ולעיתים נדירות גלקטוריאה. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, היפוגונדיזם גורם בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של היפוגונדיזם ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן גלקטוריאה איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה. |
| − | מיקרופרולקטינומות לרוב | + | מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה. |
==אבחנה== | ==אבחנה== | ||
| − | + | במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים MRI מוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע MRI מוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול היפותירואידיזם ראשוני או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין. | |
| − | + | חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולגלקטוריאה, ובגברים לירידה בליבידו ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות [[pramin]]{כ}(metoclopramide){כ}, [[Phenothiazines]]{כ},ו-[[Risperidone]] שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות רצפטור לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. [[aripiprazole]] זו תרופה אנטיפסיכוטית אטיפית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה. | |
| − | במקרים | + | במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- [[risperidone]]{כ} או [[pramin]]{כ}(metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (hook effect), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה). |
| − | '''מאקרופרולקטין (macroprolactin):''' זו מולקולה | + | '''מאקרופרולקטין (macroprolactin):''' זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה. |
| − | '''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI | + | '''הדמיה:''' ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה. |
| − | '''בירור נוסף:''' מאקרואדנומה | + | '''בירור נוסף:''' כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת IGF-1, כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר באקרומגליה. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני. |
==טיפול== | ==טיפול== | ||
| − | '''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע תסמיני ההיפוגונדיזם | + | '''טיפול בפרולקטינומה:''' מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני ההיפוגונדיזם. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות למנופאוזה, ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת ה-MRI אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים). |
| − | '''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, | + | '''אגוניסטים דופמינרגיים:''' בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, [[Cabergolin]]{כ} ו-[[Bromocriptine]]. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא [[Cabergolin]]{כ} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, ירידת לחץ דם תנוחתית, סחרחורות, כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף. |
| − | + | [[Cabergolin]]{כ} הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של [[Cabergolin]]{כ} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-[[Cabergolin]]{כ} בחולים שטופלו לפני כן ב-[[Bromocriptine]]{כ} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]]. מינון גבוה של [[Cabergolin]]{כ}(לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי פרקינסון) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. [[Bromocriptine]] הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. [[Bromocriptine]] הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-[[Cabergolin]]{כ}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-[[Bromocriptine]], לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה. | |
| − | '''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות | + | '''הפסקת טיפול תרופתי:''' לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג רמיסיה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול. |
| − | ''' | + | '''פרולקטינומה עמידה:''' אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-[[Cabergolin]]{כ}עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב. |
| − | '''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל | + | '''טיפול בפרולקטינומה בהריון:''' בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-[[Cabergolin]]{כ} או ב-[[Bromocriptine]] בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של [[Bromocriptine]] בהריון, אבל גם טיפול ב-[[Cabergolin]]{כ} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת MRI, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון. |
| − | '''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי כאשר המטופל חסר תסמינים אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או אוסטיאופורוזיס ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת | + | '''היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות:''' ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או [[אוסטיאופורוזיס]] ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התיס הטיפול הוא [[eltroxin]]{כ}(Levothyroxin). |
== פרוגנוזה == | == פרוגנוזה == | ||
| שורה 67: | שורה 67: | ||
== דגלים אדומים == | == דגלים אדומים == | ||
| − | חשוב לברר כל היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter או 5300 mIU/liter אז קרוב לוודאי | + | חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה. |
== ביבליוגרפיה == | == ביבליוגרפיה == | ||
גרסה מ־21:44, 10 במרץ 2014
| היפרפרולקטינמיה, | ||
|---|---|---|
| Hyperprolactinaemia | ||
| שמות נוספים | יתר פרולקטין בדם | |
| יוצר הערך | ד"ר עמיר בשקין | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – פרולקטין
פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים (Lactotrophs) בהיפופיזה הקדמית. הנקה היא הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין והעלייה ברמת הפרולקטין גורמת לגלקטוריאה. גורמים חשובים נוספים בגירוי הפרשת פרולקטין הם אסטרוגן והורמון משחרר תירוטרופין (TRH - Thyrotropin-releasing hormon). מקרים רבים של היפרפרולקטינמיה קלה נגרמים מגירוי פיזיולוגי, לכן חשוב לבדוק את רמת הפרולקטין בתנאים הנכונים בכדי להימנע מבדיקות הדמיה מיותרות. הפתולוגיה העיקרית שגורמת להיפרפרולקטינמיה היא אדנומה היפופיזרית. מדובר בגידול שפיר שבחלק מהמקרים אפילו לא מצריך טיפול רק מעקב. ברוב המוחלט של המקרים, הטיפול הוא תרופתי. בחלק לא מבוטל מהמקרים מושגת רמיסיה (Remission) ארוכת טווח לאחר טיפול תרופתי בלבד. הפרשת הפרולקטין מההיפופיזה הקדמית מעוכבת בקביעות על ידי הפרשת דופמין (Dopamin) מההיפותלמוס. דופמין מופרש למערכת הפורטלית (רשת כלי דם ורידיים המקשרת בין ההיפותלמוס להיפופיזה) ומשם נקשר לרצפטורים דופמינרגיים מתת קבוצה D2 על התאים הלקטוטרופיים. המערכת הפורטלית נמצאת באזור גבעול ההיפופיזה (pituitary stalk), לחץ על גבעול ההיפופיזה עלול להפריע לדיכוי הדופמינרגי העובר במערכת הפורטלית. מסיבה זו כל תהליך תופס מקום בהיפופיזה, בהיפותלמוס או סמוך להם, עלול לגרום להיפרפרולקטינמיה. הקליניקה שנובעת מרמת הפרולקטין הגבוהה כוללת בעיקר היפוגונדיזם וגלקטוריאה. תסמינים נוספים נגרמים כתוצאה מאפקט המסה (Mass effect), בעיקר תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בניגוד לנשים צעירות, בגברים ובנשים הנמצאות בגיל הבלות הופעת גלקטוריאה הינה ממצא נדיר, כי רקמת השד נחשפת לרמות נמוכות של אסטרוגן.
אפידמיולוגיה
היפרפרולקטינמיה היא אחת מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לבירור אנדוקריני וכן אחת הסיבות השכיחות לאמנוריאה (amenorrhea) שניונית. הסיבה השכיחה ביותר להיפרפרולקטינמיה פתולוגית (שלא נובעת מגירוי פיזיולוגי ולא משנית לטיפול תרופתי) היא המצאות אדנומה היפופיזרית, ומבין אלו פרולקטינומה היא השכיחה ביותר, ושנייה לה - אדנומה היפופיזרית לא מתפקדת (NFPA - nonfunctioning pituitary adenoma).
אטיולוגיה
הגורמים להיפרפרולקטינמיה נחלקים לגורמים פיזיולוגים, פרמקולוגים ופתולוגים. הפרשת פרולקטין מוגברת במגוון מצבים פיזיולוגיים, כולל הריון, הנקה, שינה ומאמץ גופני. תרופות הן סיבה שכיחה נוספת להיפרפרולקטינמיה, בעיקר תרופות אנטי דופמינרגיות. קבוצה חשובה של תרופות שמעכבות את הרצפטור לדופמין מסוג D2 הן התרופות האנטי פסיכוטיות, בעיקר Risperidon, Phenothiazines וכן Haloperidol, ומקבוצת האנטי פסיכוטיות החדשות בעיקר Solian(Amisulpride). קבוצה שנייה של תרופות אנטי דופמינרגיות הן תרופות המשפיעות על תנועתיות הקיבה, בעיקר Pramin(Metoclopramide) וכן Motilium(Domperidone). תרופות הגורמות להיפרפרולקטינמיה קלה יותר הן בעיקר מקבוצת מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים (Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI) וכן תרופה להורדת לחץ דם מקבוצת מעכבי תעלות סידן Verapamil.
הגורם השכיח ביותר להפרשה פתולוגית של פרולקטין הוא הפרשה אוטונומית של פרולקטין מאדנומה של תאים לקטוטרופיים. פתולוגיה שכיחה נוספת היא מסה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה ומפריעה לדיכוי הדופמינרגי. המסה יכולה להיות גידול, תהליך דלקתי או וסקולרי. סיבות נוספות כוללות: אי ספיקת כליות, אי ספיקת כבד, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס ותסמונת השחלות הפוליציסטיות. היפרפרולקטינמיה עם קליניקה מתאימה, ללא גורם משני וללא ממצא בהדמיה נקראת היפרפרולקטינמיה ממקור לא ידוע (Idiopathic). ב-10% מהמקרים, בחלוף הזמן מאובחנת מיקרופרולקטינומה, וב-30% ההיפרפרולקטינמיה חולפת.
פרולקטינומה (prolactinoma): פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר, מהווה כ-40% מהאדנומות ההיפופיזריות, מופיעה בשכיחות של כ-100 מתוך מיליון איש, בקהילה הבוגרת. בטווח גילאים של 20-50, פרולקטינומה שכיחה פי 10 בנשים יותר מבגברים. בנשים שכיח יותר למצוא מיקרופרולקטינומות (מוגדר כבעל קוטר הקטן מ-10 מ"מ) ובגברים מאקרופרולקטינומות (בעל קוטר גדול מ-10 מ"מ), ייתכן שההסבר לכך נובע מההבדל בביטוי הקליני. בנשים הקליניקה ברורה יותר ומתבטאת בהפסקה של המחזור וגלקטוריאה, ואילו בגברים חלה התפתחות איטית של ירידה בליבידו והפרעה בזקפה. גברים נוטים להתעלם מהירידה בליבידו וההפרעה בזקפה ובשל כך המחלה מאובחנת מאוחר יותר, כאשר הפרולקטינומה גדולה יותר וגורמת לכאבי ראש והפרעות בראיה. לאחר גיל 60 השכיחות של פרולקטינומה בין המינים זהה. בילדים ומתבגרים פרולקטינומה איננה שכיחה אך מהווה כ-50% מהאדנומות בהיפופיזה.
מקרים מיוחדים: פרולקטינומה יכולה להיות ביטוי של תסמונת גנטית. במבוגרים, בעיקר כחלק מ-תסמונת MEN1, ובילדים בעיקר כחלק מ-תסמונת מק'קון אולברייט(McCune-Albright syndrome). בממוצע, כ-20% מחולי תסמונת MEN1 יפתחו פרולקטינומה, ובהשוואה למקרים הספורדים, תתפתח מאקרופרולקטינומה בשכיחות גבוהה יותר ובעלת תגובתיות ירודה לטיפול התרופתי. פרולקטינומה הגדילה מהר או חודרת לרקמות סמוכות נקראת פרולקטינומה אגרסיבית או אטיפית (atypical prolactinoma). המהלך שלה יותר אגרסיבי, היא עמידה יותר לטיפול התרופתי, ובעלת שיעור חזרה גבוה יותר לאחר טיפול ניתוחי. במקרים אלו הפרוגנוזה עשויה להיות גרועה. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה ביותר. האבחנה נקבעת לאחר מציאת גרורות מרוחקות. הפרוגנוזה במקרה זה היא גרועה.
קליניקה
היפרפרולקטינמיה פתולוגית גורמת לדיכוי הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופינים (GnRH - gonadotropin releasing hormone) ועקב כך לירידה בהפרשת גונדוטרופינים (FSH ו LH). התסמינים נחלקים לשתי קבוצות, היפוגונדיזם ואפקט המסה. הירידה בגונדוטרופינים גורמת להיפוגונדיזם ולירידה בהורמוני המין בנשים ובגברים. המסה ההיפופיזרית כשלעצמה גורמת לתסמינים עקב לחץ מקומי על הרקמות, בעיקר כאב ראש והפרעה בשדה הראייה במיוחד כשמדובר במאקרופרולקטינומה. שיתוק של עצבים קרניאליים אופיניים למאקרופרולקטינומה אגרסיבית או פרולקטינומה ממאירה. בנשים הנמצאות בגילאי הפוריות הקליניקה כוללת בעיקר הפרעות בפוריות, מיעוט במחזורים או העדר מחזור וגלקטוריאה. קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לחומרת ההיפוגונדיזם. כשרמת הפרולקטין גבוהה עד פי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה תהיה הפרעה בפוריות בלבד, לעיתים עם מחזור סדיר, ואילו אישה עם רמת פרולקטין גבוהה מחמש פעמים הגבול העליון של הנורמה תסבול מהעדר מחזור, גלי חום ויובש ואגינלי. בטווח הביניים האישה תסבול מהפרעות במחזור. לרוב הנשים עם היפרפרולקטינמיה אין גלקטוריאה, ומצד שני לנשים רבות עם גלקטוריאה אין היפרפרולקטינמיה, במיוחד לאחר הריונות, כך שגלקטוריאה לבדה אינה תסמין ספציפי להיפרפרולקטינמיה. בגברים, הקליניקה כוללת בעיקר ירידה בליבידו, הפרעות בזקפה, גניקומסטיה ולעיתים נדירות גלקטוריאה. בדומה לנשים קיימת התאמה בין רמת הפרולקטין לתסמינים. בגברים, היפוגונדיזם גורם בטווח הקצר לירידה בליבידו ולעייפות, ובטווח הארוך לירידה במסת השרירים, בתשעורת ובצפיפות העצם. נשים פוסטמנופאוזליות נמצאות כבר במצב של היפוגונדיזם ורמות אסטרוגן נמוכות ולכן לא ירגישו שינוי בתחום זה, כמו כן גלקטוריאה איננה שכיחה. עם זאת במקרים עם מסה גדולה יהיו תסמינים הנגרמים מהשפעת המסה. מיקרופרולקטינומות לרוב אינן גודלות בחלוף הזמן. במקרים נדירים מיקרופרולקטינומה גודלת למאקרופרולקטינומה. מצד שני, חלק מהמאקרופרולקטינומות העמידות לטיפול תרופתי נוטות לגדול מהר. ישנו קשר בין רמת הפרולקטין לגודל האדנומה (אם כי השונות ממקרה למקרה היא רבה). לרוב אם רמת הפרולקטין יציבה גם האדנומה לא גודלת. תוארו מקרים נדירים, שלמרות רמת פרולקטין יציבה האדנומה גדלה.
אבחנה
במטופל עם קליניקה חשודה, ראשית בודקים רמת פרולקטין. במידה ונמצאה רמת פרולקטין גבוהה יש לבחון האם מדובר בסיבה פיזיולוגית או סיבה משנית (בעיקר תרופות, תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות). בשלב הבא מבצעים MRI מוח בשביל לחפש אטיולוגיה באיזור ההיפופיזה. בדומה לבירורים אנדוקריניים אחרים, בשלב הראשון יש לאבחן היפרפרולקטינמיה ורק לאחר מכן יש להתקדם להדמיה. אסור לשכוח, שבאוכלוסיה הבריאה, כאשר מבוצע MRI מוח ללא חשד קליני למחלה היפופיזרית, ב-10% מהנבדקים נמצא מיקרואדנומה היפופיזרית. מסיבה זו במהלך בירור של היפרפרולקטינמיה, צריך בשלב ראשון לשלול עלייה פיזיולוגית ברמת הפרולקטין, במיוחד אם רמת פרולקטין גבוהה עד פי 2 בלבד מהגבול העליון של הנורמה. כחלק מהסיבות הפיזיולוגיות חשוב לשלול הריון, יש לוודא שבדיקת הדם נעשתה לאחר שעתיים של ערות, אחרי מנוחה של 20-30 דקות במקום הבדיקה, עם עדיפות שתלקח אחרי צום של מספר שעות (רמת הפרולקטין נשארת יציבה לאורך היום ולכן אין חשיבות לשעת הבדיקה). כפי שנאמר, בבדיקות הדם חשוב לשלול היפותירואידיזם ראשוני או אי ספיקת כליות כגורמים לעלייה ברמת הפרולקטין.
חשוב לבדוק האם המטופל נוטל באופן קבוע או מזדמן תרופות שעלולות לגרום להיפרפרולקטינמיה. היפרפרולקטינמיה על רקע תרופות היא לעיתים אסימפטומטית, אבל בנשים עלולה לגרום להפרעות במחזור ולגלקטוריאה, ובגברים לירידה בליבידו ולהפרעות בזיקפה. בהיפרפרולקטינמיה על רקע תרופות, רמת הפרולקטין עולה עד 100 mcg/liter (או 2100 mIU/liter), פרט לתרופות pramin{כ}(metoclopramide){כ}, Phenothiazines{כ},ו-Risperidone שעלולות לגרום לעלייה משמעותית יותר. אם נמצאה תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה רצוי להפסיק את לקיחתה למשך 72 שעות לפחות, או להחליף לתרופה אחרת שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה, ולחזור על רמת פרולקטין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא ניתן להפסיק ללא התייעצות עם הפסיכיאטר המטפל. תרופות אנטיפסיכוטיות שונות מעכבות רצפטור לדופמין מסוג D2 באופן שונה ולכן גם מידת ההיפרפרולקטינמיה משתנה מתרופה לתרופה. aripiprazole זו תרופה אנטיפסיכוטית אטיפית (atypical antipsychotic) שלא גורמת להיפרפרולקטינמיה ואף לעיתים מקטינה את רמת הפרולקטין. במקרה שלא ניתן להפסיק את התרופה וההיפרפרולקטינמיה לא הופיעה בו-זמנית עם התחלת נטילת התרופה אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה לשלול תהליך תופס מקום בהיפופיזה או בסביבתה.
במקרים שיש חשש שההיפרפרולקטינמיה על רקע עקה (כמו בפחד מדקירות) כדאי לשקול ביצוע מבחן מנוחה (עקומת פרולקטין). במבחן מנוחה, ראשית מחדירים פרפרית ולאחר מכן לוקחים דגימות דם לפרולקטין כל 20-30 דקות במשך שעתיים, רצוי בזמן שהנבדק בשכיבה ובמנוחה מוחלטת. אם רמת הפרולקטין ההתחלתית גבוהה ובדגימות הבאות רואים מגמת ירידה עד לתחום הנורמה קרוב לוודאי שההיפרפרולקטינמיה על רקע של עקה. אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז לרוב מדובר בפרולקטינומה או עלייה משנית לטיפול ב- risperidone{כ} או pramin{כ}(metoclopramide), אם הרמה מעל 500 mcg/liter (או 10,600 mIU/liter)זה אבחנתי למאקרופרולקטינומה. רמת פרולקטין מאוד גבוהה עלולה לגרום להפרעה במדידה שמתבטאת ברמה נמוכה בהרבה מהרמה האמיתית (hook effect), לכן בכל מקרה של מאקרואדנומה עם רמת פרולקטין תקינה או מוגברת עד לערך של 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) בלבד, יש לחזור על המדידה לאחר דילול של הפלסמה, אחת ל-100 (מבטל את ההפרעה במדידה).
מאקרופרולקטין (macroprolactin): זו מולקולה המורכבת ממספר יחידות של פרולקטין המחוברות בקשרים קו-ולנטים, לעיתים קשור לנוכחות נוגדנים כנגד פרולקטין. מאקרופרולקטין מתפנה בצורה איטית ולכן מצטבר וגורם למדידת רמת פרולקטין גבוהה, עם זאת, המאקרופרולקטין פחות פעיל ביולוגית ולרוב לא גורם לביטוי קליני. החשיבות של המאקרופרולקטין היא בעיקר כגורם לבדיקה חיובית כוזבת. התבחינים בשימוש בארץ חלקם מושפעים יותר וחלקם פחות מהנוכחות של מאקרופרולקטין. ישנן טכניקות מעבדתיות לפנות את המאקרופרולקטין מהדגימה ולמדוד רק את הפרולקטין המונומרי, אך הן יקרות ולא מבוצעות באופן שגרתי. במקרים שאין קליניקה אופיינית ובבדיקות חוזרות נמצאת רמת פרולקטין מוגברת, סביר להניח שהגורם הוא מאקרופרולקטינמיה.
הדמיה: ההדמייה הנבחרת של ההיפופיזה היא MRI. במידה ואין אי ספיקת כליות או רגישות לגדוליניום יש לבצעה עם חומר ניגוד. אחרי שנשללו סיבות משניות, מבצעים הדמיה של ההיפופיזה עם MRI מוח מכוון להיפופיזה. במקרים שלא ניתן לבצע MRI אז מומלץ לבצע CT מוח מכוון להיפופיזה אם כי הבדיקה פחות יעילה לזיהוי של אדנומות קטנות וכן לזיהוי הגבולות של אדנומה גדולה. MRI תקין לא שולל לחלוטין אדנומה קטנה ובחלק מהמקרים של היפרפרולקטינמיה אידיופאטית עם הזמן מאבחנים מיקרופרולקטינומה.
בירור נוסף: כאשר מאקרואדנומה משתרעת מעבר לתחום האוכף התורכי (sella turcica) יש צורך בביצוע בדיקת שדות ראייה. בהיפרפרולקטינמיה עם ממצא של אדנומה, מומלץ לבדוק רמת IGF-1, כי לא נדיר שהאדנומה המפרישה פרולקטין מפרישה גם הורמון גדילה, ואם האדנומה היא לא פרולקטינומה ולוחצת על גבעול ההיפופיזה יש לשלול שמדובר באקרומגליה. במאקרופרולקטינומה מומלץ לבצע הערכה של כל הצירים ההיפופיזרים בשביל לשלול חסרים ואילו במיקרופרולקטינומה נדיר למצוא חסרים הורמונלים לכן מומלץ למדוד רק אם יש חשד קליני.
טיפול
טיפול בפרולקטינומה: מטרת הטיפול בפרולקטינומה היא להשיג רמת פרולטין תקינה, להקטין את מסת הגידול וכן למנוע את תסמיני ההיפוגונדיזם. ברוב המקרים ניתן להשיג את מטרות הטיפול עם אגוניסטים לרצפטור לדופמין. במקרה של מיקרופרולקטינומה ללא תסמינים אין הכרח לטפל כי נדיר שמיקרופרולקטינומה גודלת. במקרה של מיקרופרולקטינומה הגורמת רק להפרעה במחזור אפשר לטפל בגלולות. בחסרים של הורמוני ההיפופיזה מטפלים כמקובל, פרט לחוסר בהורמוני מין והורמון גדילה, שהפיכים בחלק מהמקרים אחרי טיפול מוצלח באגוניסט דופמינרגי. לרוב, תוך ימים ספורים מהתחלת הטיפול יש שיפור בתסמיני השפעת המסה (כאבי ראש והפרעות בשדות הראיה). נדיר שגידולים המגיבים לאגוניסטים של דופמין יפתחו עמידות לטיפול. חשוב במיוחד להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה במאקרואדנומה גדולה, כיוון שכיווץ מהיר שלה עלול לגרום לדימום בגידול. בנשים עם מיקרופרולקטינומה הנכנסות למנופאוזה, ניתן להפסיק טיפול, אבל צריך להמשיך לעקוב אחרי רמת הפרולקטין ותסמינים נוירולוגיים. אם יש חשד שהאדנומה גדלה אז יש לבצע MRI מכוון להיפופיזה. המעקב אחרי מטופלים באגוניסטים דופמינרגיים כולל מעקב אחרי התסמינים וכן רמת פרולקטין. מומלץ לחזור על בדיקת ה-MRI אם רמת הפרולקטין עולה למרות הטיפול, מופיעים סימפטומים נוספים כמו גלקטוריאה או שמופיעים תסמינים נוירולוגיים כמו כאב ראש והפרעות בראיה. בגידול שנושק לעצבי הראיה יש צורך במעקב אחר שדות ראיה. ניתוח שמור למקרה של עמידות לטיפול באגוניסטים דופמינרגיים או אי סבילות לתרופות. טיפול קרינתי מומלץ במקרה של כישלון ניתוחי או פרולקטינומה אגרסיבית. טיפול ניתוחי דחוף יש לבצע רק במקרים של דימום גדול בגידול (Apoplexy). אפילו במקרה שפרולקטינומה לוחצת על עצבי הראייה וגורמת להפרעה בשדות הראייה מומלץ לטפל תרופתית (ולא ניתוחית) עקב ההשפעה המהירה (תוך ימים).
אגוניסטים דופמינרגיים: בארץ קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים המשמשים לטיפול בפרולקטינומה, Cabergolin{כ} ו-Bromocriptine. ברוב המקרים תרופת הבחירה היא Cabergolin{כ} כי היא יותר יעילה בהורדת רמת הפרולקטין, מכווצת את הגידול עם פחות תופעות לוואי (בחילות בעיקר) ובנוסף צורת המתן נוחה יותר. תופעות הלוואי של אגוניסטים דופמינרגיים כוללות בחילות והקאות, ירידת לחץ דם תנוחתית, סחרחורות, כאבי ראש ולעיתים נדירות גודש באף. Cabergolin{כ} הוא אגוניסט סלקטיבי לרצפטור דופמינרגי מתת סוג D2 שנמצא בשימוש הנרחב ביותר כטיפול לפרולקטינומות. משך הפעילות הארוך של Cabergolin{כ} מאפשר מתן התרופה אחת לשבוע. במינון של 1 מ"ג פעמיים בשבוע מושגת ירידה משמעותית ברמת הפרולקטין ב-95% מהמקרים. תגובה טובה במיוחד לאגוניסטים דופמינרגיים צפויה במיקרופרולקטינומה, בהיפרפרולקטינומה אידיופאטית ובחולים נאיבים לטיפול תרופתי. במיקרופרולקטינומה מתחילים בכדור שלם פעם בשבוע, כלומר 0.5 מ"ג לשבוע. במאקרופרולקטינומה גדולה, עקב החשש מכיווץ מהיר ודימום מתחילים בחצי כדור פעם בשבוע, כלומר 0.25 מ"ג ואחרי 4 שבועות חוזרים על רמת פרולקטין ומתאימים מינון. אחרי 12-24 חודשי טיפול מעל ל-80% מהאדנומות יתכווצו במעל ל-20%, וכ-30% יעלמו לחלוטין. טיפול ב-Cabergolin{כ} בחולים שטופלו לפני כן ב-Bromocriptine{כ} לרוב יוביל לכיווץ נוסף של הגידול, גם במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine. מינון גבוה של Cabergolin{כ}(לפחות כ-3 מ"ג ליום כפי שניתן לחולי פרקינסון) גורם לדליפה של מסתמים בלב, לעומת המינון המקובל בטיפול בפרולקטינומה (1-2 מ"ג לשבוע) אשר בטוח. Bromocriptine הוא האגוניסט הדופמינרגי הראשון ששימש לטיפול בפרולקטינומות והסלקטיביות שלו לרצפטור לדופמין מסוג D2 הינה פחותה. Bromocriptine הוא האלטרנטיבה הטיפולית ל-Cabergolin{כ}, אבל עקב משך הפעולה הקצר הוא ניתן פעמיים ביום. המינון הטיפולי הוא 2.5 מ"ג עד 15 מ"ג ליום כאשר לרוב המינון הוא 7.5 מ"ג ליום או פחות. במקרים של עמידות לטיפול ב-Bromocriptine, לעיתים משתמשים במינונים של 20-30 מ"ג ליום. שליטה ברמת הפרולקטין וכיווץ המסה מושגים בכ-85% במקרה של מיקרופרולקטינומה ובכ-70% במאקרופרולקטינומה.
הפסקת טיפול תרופתי: לאחר טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במשך לפחות שנתיים, כאשר רמת הפרולקטין תקינה והאדנומה נעלמה, אפשר להפסיק טיפול ולעקוב, כאשר לרוב תושג רמיסיה ממושכת. הסיכון לחזרה של פרולקטינומה נמצא ביחס ישר לגודל הפרולקטינומה אחרי הטיפול ולרמת הפרולקטין אחרי הטיפול.
פרולקטינומה עמידה: אם תחת טיפול באגוניסטים דופמינרגיים במינון המקסימאלי הנסבל רמת הפרולקטין עדיין מעל הנורמה והגידול לא התכווץ ביותר מ-50% מגודלו ההתחלתי, אז הפרולקטינומה מוגדרת כעמידה לטיפול. לפעמים אין התאמה בין גודל האדנומה ורמת הפרולקטין, הפרולקטין יורד אבל הפרולקטינומה לא מתכווצת או הפוך. לפעמים העמידות היא חלקית, כלומר הפרולקטינומה מגיבה למינון גבוה מהמקובל. כאשר המטופל לא סובל אגוניסטיים דופמינרגיים במינון המקובל, זה מוגדר כאי סבילות לתרופה. עמידות שכיחה יותר במאקרופרולקטינומה מאשר במיקרופרולקטינומה ויותר בגברים מאשר בנשים. בעמידות לאגוניסטים דופמינרגיים, לעיתים, יש צורך להעלות את מינון ה-Cabergolin{כ}עד ל-11 מ"ג לשבוע כדי להתגבר על העמידות. טיפול ממושך במינון גבוה עלול לגרום לדליפה של מסתמים בלב ולכן מצריך מעקב אקו לב.
טיפול בפרולקטינומה בהריון: בהריון רמת האסטרוגן הגבוהה גורמת להיפרפלזיה של תאים לקטוטרופיים, לכן רמת הפרולקטין עולה פי 10 ונפח ההיפופיזה גדל מעל לפי 2. בהריון, לרוב, מיקרואדנומה לא גדלה ומאקרואדנומה עלולה לגדול, אבל מקרואדנומה שמוגבלת לאוכף התורכי לרוב לא גורמת לסימפטומים עקב גדילה בזמן ההריון. במאקרואדנומה שנותחה או הוקרנה לפני ההריון הסיכון לגדילה נמוך מאוד, בדומה למיקרואדנומה. אין מידע על פגיעה בעובר או באם מטיפול ב-Cabergolin{כ} או ב-Bromocriptine בהריון, אם כי יש יותר מידע לגבי בטיחות של Bromocriptine בהריון, אבל גם טיפול ב-Cabergolin{כ} אפשרי. באופן כללי המידע הקיים על בטיחות לעובר לא מספק ומומלץ שכל אישה שמטופלת באגוניסטים דופמינרגיים ומתעברת תפסיק את הטיפול, אלא אם כן סובלת ממאקרואדנומה בשל חשש שתגדל בהריון. אחרי הפסקת טיפול באגוניסט דופמינרגי בהריון לא מומלץ לעקוב אחרי רמת הפרולקטין, כי אם עולה לא ברורה המשמעות לנוכך העלייה הפיזיולוגית. בנוסף, בהריון לא מומלץ לחזור על בדיקת MRI, אלא אם כן יש כאבי ראש קשים חדשים, החמרה קיצונית בכאבי ראש קיימים או שינויים בראייה, אז חובה לבצע בדיקת שדות ראייה, ואם יש חסר חדש אז מומלץ לבצע MRI של ההיפופיזה ללא גדוליניום. באישה עם מאקרופרולקטינומה שלא מתכווצת משמעותית תחת טיפול או אי-סבילות לאגוניסטים דופמינרגיים, המעוניינת להיכנס להריון, כדאי לשקול טיפול ניתוחי לפני הכניסה להריון.
היפרפרולקטינמיה מסיבות אחרות: ברוב המקרים של היפרפרולקטינמיה על רקע תרופתי, כאשר המטופל חסר תסמינים, אין צורך בטיפול, אבל כאשר יש תסמינים של היפוגונדיזם או אוסטיאופורוזיס ואין אפשרות להפסיק את התרופה או להמיר אותה בתרופה אחרת אז מומלץ לשקול טיפול באסטרוגן או טסטוסטרון. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים באנשים המטופלים בתרופות אנטיפסיכוטיות נמצא במחלוקת. אמנם לרוב משפר את ההיפרפרולקטינמיה אך עלול לגרום להחמרה בפסיכוזה. בהיפרפרולקטינמיה משנית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התיס הטיפול הוא eltroxin{כ}(Levothyroxin).
פרוגנוזה
דגלים אדומים
חשוב לברר כל מקרה של היפרפרולקטינמיה, כי גם היפרפרולקטינמיה קלה יכולה להיות ביטוי של גידול שלוחץ על גבעול ההיפופיזה. בנוכחות מאקרואדנומה בהיפופיזה, לעיתים קשה לאבחן בין פרולקטינומה לבין אדנומה לא מתפקדת עם לחץ על הגבול, אך אם רמת הפרולקטין מעל 250 mcg/liter (או 5300 mIU/liter) אז קרוב לוודאי שמדובר בפרולקטינומה. טיפול באגוניסטים דופמינרגיים בהיפרפרולקטינמיה עקב לחץ על הגבעול או עקב סיבות אחרות יקטין את רמת הפרולקטין וישפר תסמינים, כך שהתגובה לטיפול לא מהווה עדות לנוכחות פרולקטינומה. בהיפרפרולקטינמיה ללא קליניקה מתאימה צריך לחשוב על מאקרופרולקטינמיה. בכל מקרה של מאקרואדנומה עם פרולקטין תקין או מוגבר מעט, יש לבצע מדידת פרולקטין מסרום מהול, 1:100, כדי לשלול אפשרות שהפרולקטין תקין עקב הפרעה במדידה. תת פעילות של בלוטת התריס עלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה וכן להגדלה של ההיפופיזה, תמונה שעלולה לבלבל עם פרולקטינומה.
ביבליוגרפיה
קישורים חיצוניים
- Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692. Review. PubMed PMID: 21296991.
- Colao A, Savastano S. Medical treatment of prolactinomas. Nat Rev Endocrinol. 2011 May;7(5):267-78. doi: 10.1038/nrendo.2011.37. Epub 2011 Mar 22. Review. PubMed PMID: 21423245.
- Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):67-99, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.013. Review. PubMed PMID: 18226731.