האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

לימפומה מפושטת של תאי B גדולים נשנית/ עמידה לטיפול - טיפול בגלופיטאמאב

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


לימפומה מפושטת של תאי B גדולים נשנית/ עמידה לטיפול - טיפול בגלופיטאמאב
'
Diffuse large B cell lymphoma - cytology low mag.jpg
הגדלה מיקרוספקופית של לימפומה מפוזרת של תאי B גדולים.
שמות נוספים גלופיטאמאב לטיפול ב־Diffuse Large B-Cell lymphoma ‏(DLBCL) נשנית/ עמידה לטיפול
יוצר הערך ד"ר מירב קדמי
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – DLBCL

לימפומה מסוג Non-Hodgkin ‏(NHL) היא הלימפומה החמישית בשכיחותה בנשים והשישית בגברים.

מתוך כלל סוגי ה-DLBCL, ‏NHL מהווה כ-30 אחוזים ונפוצה פי 1.5 בגברים מנשים. שכיחות המחלה גבוהה בעולם המערבי ועם השנים, למרות עלייה בהיארעות המחלה, התמותה ממנה בעולם המערבי הולכת ופוחתת. DLBCL היא מחלה של תאי B בשלים ולרוב הסיבה לה היא ספורדית. מיעוט המקרים מוסבר על ידי דיכוי חיסוני כדוגמת AIDS או השתלת איברים סולידיים או על ידי זיהומים כדוגמת EBV‏[1][2].

טיפולים עבור DLBCL בקווים המוקדמים

שנים רבות קו הטיפול הראשון ב־DLBCL היה R-CHOP (‏Rituximab בשילוב Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine ו-Prednisone)‏[2]. בשנת 2023 אושרה לשימוש התרופה Polatuzumab vedotin והיא מחליפה את הוינקריסטין בקו הטיפול הראשון ב־DLBCL‏[3]. נכון לנובמבר 2023, משלב זה עדיין אינו בסל שירותי הבריאות בישראל.

אף על פי שכ־60 אחוזים עד 70 אחוזים מחולי ה-DLBCL משיגים ריפוי, יש חולים שמחלתם נשנית או לא מגיבה לטיפול קו ראשון, במיוחד אלה עם מאפייני סיכון גבוה. הערכת הסיכון מתבצעת, בין היתר, על ידי שימוש בסולם n־international) 1P1 prognostic index) אשר מעריך את מצבו הקליני של המטופל. בחולים עם ציון גבוה, הסיכון לחזרת מחלה עומד על 50 אחוזים עד 60 אחוזים‏[2][4].

בעבר, הטיפול הזמין לחולים עם מחלה נשנית כלל כימותרפיה מבוססת פלטינום ולאחריה השתלת מח עצם עצמית. הסיכוי לריפוי תחת טיפול זה ובמיוחד בחולים עם חזרת מחלה מוקדמת (בשנה־שנתיים ראשונות) הוא נמוך ועומד על 20 אחוזים עד 30 אחוזים. נכנסו לשימוש ב-DLBCL טיפולים מסוג CAR-T-Cell. טיפול אימונותרפי זה גורם לשפעול תאי ה־T של המטופל כנגד אנטיגן CD19 על גבי תאי הלימפומה. למרות השיפור ביעילות הטיפול בחולים עם מחלה נשנית מוקדמת, גם לאחר טיפול בתאי CAR-T רק 40 אחוזים מהחולים משיגים הפוגה ממושכת/ ריפוי[5].

עד לעשור הראשון של המאה ה-21, הטיפול לאחר תאי CAR-T היה פליאטיבי והורכב מכימותרפיה שלא הובילה לריפוי המחלה. כ־20 אחוזים מהחולים השיגו הארכת חיים אך לרוב הפרוגנוזה נותרה עגומה ביותר ורוב החולים נפטרו בתוך זמן קצר.

Glofitamab נוגדן בי-ספציפי לטיפול ב-DLBCL בקו השלישי

הטיפול החדשני ב־DLBCL בקו מתקדם מבוסס על נוגדנים בי־ספציפיים. אלו הן תרופות אימונותרפיות שבצידן האחד יש קשירה של לאנטיגן CD3 על פני תא ה־T ובצידן השני קשירה לאנטיגן CD20 על פני תא ה-B. הקישור גורם לשפעול תאי ה־T כנגד תאי הגידול ולהשמדתם. ייחודו של Glofitamab הוא בקשירתו לשתי מולקולות CD20 על גבי תאי ה־B ועל כן פעילותו פוטנטית יותר לעומת תרופות אחרות במשפחה. בנוסף, גלופיטאמאב ניתן לתקופת זמן מוגבלת של 12 מחזורי טיפול אשר לרוב נמשכים כשמונה חודשים. זאת, לעומת טיפולים אחרים בקווים מתקדמים אשר ניתנים באופן רציף עד להתקדמות מחלה או להתפתחות רעילות. הטיפול מתאים לחולים אשר שבריריים מדי לקבל טיפולים אימונותרפיים אחרים ולחולים אשר קיבלו אימונותרפיה בקו טיפול מוקדם יותר, כולל חולים שקיבלו CAR-T‏[6][7]. השימוש בגלופיטאמאב ב־DLBCL בחולים שמחלתם התקדמה אחרי שני קווי טיפול לפחות אושר ביוני 2023 על ידי מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) וביולי 2023 על ידי סוכנות התרופות האירופאית (EMA)‏[8][9].

אישור התרופה התבסס על ממצאים ממחקר פאזה 2 שהתפרסו בנובמבר 2022 ב-New England Journal of Medicine‏[10]. בניתוח התוצאות הוכללו 154 ממשתפי המחקר עם גיל חציוני של 66 שנים וטווח גילאים של 21 עד 90 שנים. כ־70 אחוזים מהמשתתפים היו עם DLBCL קלאסית ול־11 אחוזים עד 12 אחוזים מהמשתתפים הייתה מחלה גושית בעומס גבוה (BULKY).‏ 65 אחוזים מהמשתתפים היו גברים ורוב המשתתפים היו עם סטטוס תפקודי טוב. עם זאת, משתתפי המחקר ייצגו אוכלוסיית חולים קשה והיו heavily pre-treated: רוב החולים היו עם שלב Ann Arbour מקסימלי של 4 ו־60 אחוזים קיבלו שלושה קווי טיפול קודמים ומעלה. כלל החולים נחשפו לריטוקסימאב ו־33 אחוזים נחשפו לתאי CAR-T‏[10]. למרות דמיון מסוים בין מנגנון הפעולה של תאי CAR-T לגלופיטאמאב, הטיפול בגלופיטאמאב הוביל ליתרונות שרידות מרשימים.

תוצאות המחקר הדגימו כי שיעור התגובה האובייקטיבית (ORR) עמד על 52 אחוזים ושיעור התגובה המלאה (CR) עמד על 39 אחוזים לאחר זמן מעקב חציוני של שנה. התגובות הושגו מהר עם זמן חציוני להשגת תגובה של שישה שבועות. בנוסף, במטופלים שקיבלו טיפול קודם עם תאי CAR-T, שיעור ה־CR היה דומה לזה של כלל המטופלים במחקר[10].

אנליזה ארוכת טווח שפורסמה בכנס הבינלאומי ללימפומה (ICML) הדגימה שלאחר זמן מעקב חציוני של 21.2 חודשים, שיעור התגובה המלאה עמד על 40 אחוזים ושהתגובות היו ממושכות. משך התגובה החציוני בחולים שהשיגו תגובה מלאה עמד על 26.9 חודשים. מבין החולים שהשיגו CR (סה"כ 62 משתתפים), 67 אחוזים נותרו בהפוגה כעבור שנה וחצי מרגע השגת CR. ‏92 אחוזים מבין החולים שהיו ב־CR בסיום הטיפול נותרו בחיים כעבור שנה מסיום הטיפול[11].

ממצאים אלה מעידים על היעילות ארוכת הטווח של הטיפול ועל העובדה שייתכן שחלק לא מבוטל של חולים משיגים ריפוי מחלה. אחוזי התגובה הגבוהים ומשך התגובה הארוך מעודדים ומצביעים על כך שייתכן שבקו טיפול מוקדם, יעילותה של גלופיטאמאב תהיה אף גבוהה יותר.

תמונה 1. גלופיטאמאב, נוגדן בי-ספציפי CD20xCD3 במבנה 2:1.

פרופיל בטיחותי

בהיבט בטיחות, אחת מתופעות הלוואי השכיחות הייתה תסמונת שחרור ציטוקינים (CRS) אשר מאפיינת אימונותרפיות רבות. ההיארעות של CRS במחקר עמדה על 63 אחוזים אך לרוב הייתה בדרגה 1–2. תופעות לוואי נוספות כללו נויטרופניה ב־40 אחוזים מהחולים, אנמיה ב־30 אחוזים מהחולים וטרומבוציטופניה ב־25 אחוזים מהם. לא נצפו מקרים של תמותה כתוצאה מהטיפול במהלך המחקר. בנוסף, עיתוי ה־CRS היה צפוי מאוד ורוב המקרים נצפו בתחילת הטיפול.

גלופיטמאב ניתנת במחזור הראשון במינון עולה של 2.5 מ"ג, 10 מ"ג ובמחזור השני ואילך במינון של 30 מ"ג. רוב מקרי ה-CRS התרחשו במינון הנמוך, הבינוני ובמנה הראשונה של המינון הגבוה. העובדה כי עיתוי ה־CRS צפוי מאפשרת אשפוז של החולים בסבבי הטיפול המוקדמים לצורך ניהול מיטבי של CRS ומייתרת את הצורך באשפוז בסבבי טיפול מתקדמים. כל החולים קיבלו גזייבה שבוע לפני המנה הראשונה של גלופיטאמאב על מנת להפחית את הסיכון ל־CRS.

בהשוואה לתרופות אחרות ממשפחת הנוגדנים הבי־ספציפיים, היעילות של גלופיטאמאב ב־DLBCL מהירה יותר וזאת בעיקר עקב עליית המינון המהירה יחסית והמתן התוך ורידי בנוסף. יש מעט יותר מקרי CRS, אך הם ברי ניהול וחיזוי ורובם בחומרה קלה[10][11].

החסרונות ארוכי הטווח של טיפול בנוגדנים בי־ספציפיים כוללים התפתחות של דיכוי חיסוני וצורך בניטור הדוק של התפתחות זיהומים אופרטוניסטיים ואחרים. יש צורך במעקב אימונוגלובולינים והשלמתם, מתן GCSF וטיפול אנטיביוטי מהיר במידת הצורך. כיוון שהחולים מקבלים את הטיפול כקו מתקדם, חלק מהדיכוי החיסוני נובע גם מהטיפולים הקודמים.

אחד המנגנונים לעמידות לטיפולים מסוג נוגדנים בי־ספציפיים קשור בהופעה של T-Cell Exhaustion. ייתכן שעמידות זו מתרחשת פחות עם גלופיטאמאב לעומת בנוגדים בי־ספציפיים אחרים כיוון שהטיפול קצוב בזמן.

ניסיון בטיפול עם גלופיטאמאב

הניסיון במרכז הרפואי שיבא בשימוש בתרופה מבחינת יעילות ובטיחות דומה לזה שדווח במחקרים הקליניים. שני חולים, שנכשלו על מספר קווי טיפול, כולל CAR-T, וקיבלו גלופיטאמאב, נמצאו בהפוגה מלאה כשנה מסוף הטיפול. הם יכולים לקיים שגרת חיים רגילה ותקינה.

לסיכום, הכללת גלופיטאמאב בסל שירותי הבריאות תהווה בשורה לחולי DLBCL עם מחלה נשנית/ עמידה אשר נכשלו בשני קווי טיפול או יותר.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Israel Ministry of Health. National Cancer Registry, Non-Hodgkin Lymphoma in Israel, 1990–2012.
  2. ↑ 2.0 2.1 2.2 Sehn LH, Salles G. Diffuse Large B Cell Lymphoma, N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):842-858.
  3. ↑ Polivy, Ministry of Health approved prescrining information. August 2022.
  4. ↑ Liu Y, Barta SK. Diffuse large B-cell lymphoma: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2019;94:604-616.
  5. ↑ Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021.
  6. ↑ Bacac M, Colombetti S, Herter S, et al. CD20-TCB with obinutuzumab pretreatment as next-generation treatment of hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2018;24:4785-97.
  7. ↑ Hutchings M, Morschhauser F, Iacoboni G, et al. Glofitamab, a Novel, Bivalent CD20-Targeting T-Cell-Engaging Bispecific Antibody, Induces Durable Complete Remissions in Relapsed or Refractory B-Cell Lymphoma: A Phase I Trial. J Clin Oncol 2021;39:1959-70.
  8. ↑ Columvi, FDA prescribing information. June 2023.
  9. ↑ Columvi, EMA Summary of product characteristics. July 2023.
  10. ↑ 10.0 10.1 10.2 10.3 Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine 2022;387:2220-31.
  11. ↑ 11.0 11.1 Dickinson M, Glofitamab monotherapy in patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma: extended follow-up and landmark analyses from a pivotal Phase II study, ICML 13-17 Jun 2023, Oral Presentation.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מירב קדמי, מנהלת מרכז האשפוז ההמטואונקולוגי, המרכז הרפואי שיבא, יו"ר הקבוצה הישראלית ללימפומה


פורסם בחוברת סל בריאות 2024, עמוד 114

המידע המוצג מוגש לשירותכם כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. כמו כן, המאמר כולל מידע בנוגע לתכשירים שאינם רשומים בישראל ו/או להתוויות שאינן מאושרות. למידע הקובע בקשר לתכשיר מסוים יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא ב: אתר משרד הבריאות

מוגש מטעם רוש פרמצבטיקה (ישראל) בע"מ