גליפיזיד - Glipizide

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
גליפיזיד
Glipizide
מעבדה	כימיה בדם
תחום	טיפול בסוכרת type 2
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה: טיפול במקרי סוכרת סוג 2, והשוואתה לתרופות אחרות.

Glipizide הוא sulfonyurea מהדור השני שאושר על ידי ה-FDA לטיפול במבוגרים עם סוכרת סוג 2. הוא יכול להיות משולב עם metformin שהוא biguanide על מנת להשיג את יעד ההמוגלובין A1C במטופלים עם בקרה מטבולית לא יעילה ב-3 חודשים, למרות היענות חיובית מבחינת דיאטה, פעילות גופנית וטיפול תרופתי. נוסחת glipizide היא C21H27N5O4S.

אינדיקציה

התכשיר יכול להינתן כתרפיה יחידנית במקרים של אי-סבילות או קונטרה-אינדיקציה ל-metformin. בהתייחס למחיר הנמוך, לזמניות וליעילות בטיפול בסוכרת type 2, יש ל-glipizide ול-sulfonylureas אחרים יתרון טיפולי לקלינאים (Costello וחב' ב-StatPearls משנת 2023). תרופות הדור השני ממשפחת ה-sulfonyureas, נחשבות יותר פוטנטיות במינון, בהשוואה לתכשירי הדור הראשון. Sulfonylureas התגלו בשנת 1942 וזכו לשימוש אינטנסיבי בסוכרת type 2 מאז שנות ה-60. תרופות אחרות ששימשו לטיפול בסוכרת type 2 כללו מעכבים של alpha-glucosidase, וכן biguanides, מעכבים של dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), אגוניסטים של הקולטן של glucagon-like peptide-1 (GLP-1), גלינידים ו-thiazolidinediones.

מינוני התכשיר

Glipizide זמין בצורת טבליות של 5 ו-10 מיליגרם לשחרור מיידי. כמו גם טבליות לשחרור מושהה של 2.5, 5.0 ו-10 מיליגרם. Glipizide מאושר רק לטיפול בסוכרת type 2 על פי Saharan וחב' ב-Pharm Nanotechnol משנת 2019, Desai וחב' ב-PLoS Med משנת 2019 ו-Lo וחב' ב-Cochrane Database Syst Rev משנת 2018). במקרה של טבליות לשחרור מיידי מומלץ להתחיל עם נטילה פומית של 5 מיליגרם ליום, ולהגדיל את המינון ב-2.5 עד 5.0 מיליגרם ליום בהסתמך על העמידות של גלוקוז בדם.

התחזוק של המינון: 2.5 עד 20 מיליגרם אחת ל-12 שעות. המינון המרבי הוא של 40 מיליגרם ליום. באשר לטבליות שחרור איטי של התכשיר, מומלץ להתחיל עם 5.0 מיליגרם ליום, במהלך ארוחת הבוקר. המינון מותאם על בסיס התגובה של המטופל ועל בסיס רמת גלוקוז בדם. במעבר מאינסולין ל-glipizide: מטופלים עם רמות אינסולין נמוכות מ-20 יחידות. ההמלצה היא להפסיק מתן אינסולין ולהתחיל עם glipizide במינון מתאים. מטופלים עם רמות ממוצעות של מעל 20 יחידות, ההמלצה היא להפחית את מינון האינסולין ב-5% מהמינון הנוכחי, ולהתחיל טיפול עם glipizide ברמה המותאמת, ואז להתחיל בהפחתת מינון האינסולין בהתאם לתגובת המטופל. התאמות המינון: באי-ספיקה של הכבד, יש להתחיל במינון glipizide יומי של 2.5 מיליגרם עם טבליות של שחרור מיידי. במקרים של אי-ספיקה כלייתית, עם GFR נמוך מ-50 מיליליטר/דקה, יש להפחית את המינון ב-50%.

מנגנון הפעולה

כאמור glipizide מעודד הפרשת אינסולין מתאי בטא של הלבלב, ומפחית את שחרור גלוקוז מהכבד. הוא גם משפר את הרגישות לאינסולין ברקמות יעד היקפיות. ההשפעה החוץ-הפטית של sulfonylureas נובעת מהגדלת מספר הקולטנים לאינסולין ברקמת השריר, ובתאי שומן או כבד. המנגנון המולקולרי של glipizide כורך חסימה חלקית של תעלות האשלגן בתאי בטא של איי הלבלב, חסימה זו של תעלת האשלגן גורמת לדה-פולריזציה של תאים אלה, מה שפותח את תעלות הסידן שהן voltage-gate, ומביא לשחרור אינסלין מתאי בטא בלבלב. Sulfonylureas של הדור השני הם בעלי שרשרת צדדית לא-פולרית, מה שגורם להשפעה היפו-גליקמית בעלת פוטנציאל גבוה יותר (Skillman ו-Feldman ב־Am J Med משנת 1981). בהשוואה ל-sulfonylureas אחרים, יש ל-glipizide קצב הספיגה המהיר ביותר ומשך התגובה הקצר ביותר, וכן יש לו את זמן מחצית החיים הקצר ביותר ומשך ההשפעה הקצר ביותר. ההשפעהה התחלתית שלו היא של 30 דקות, ומשך הפעולה הוא של 12–24 שעות. כ-99% מה-glipizide קשור לחלבון. ה-glipizide עובר מטבוליזם בכבד ומופרש בעיקר בשתן, בעוד שאחוז קטן שלו מופרש בצואה (Melander ו-Wåhlin-Boll ב-Clinical pharmacology of glipizide משנת 1983).

ניטור הטיפול עם glipizide

המטופלים לרוב מתחילים עם המינון הנמוך ביותר, כאשר רמת הגלוקוז בשתן ובדם מנוטרת לקבוע את יעילות המינון. במטופלים רבים עם סוכרת type 2, טיפול יחידני עם glipizide אינו מספיק להשיג בקרה על רמת הגלוקוז. לפיכך הטיפול עם glipizide ניתן בשילוב עם תכשירים נוספים היפו-גליקמיים, ליתרון מרבי. המוגלובין A1C צריך להיות מנוטר כל 3–6 חודשים, על מנת לוודא היענות תרפויטית של המטופל. במטופלים עם היפר-גליקמיה מתונה, טיפול יחידני עם glipizide עשוי להספיק כאשר הוא משולב עם שינויים בדיאטה ובפעילות גופנית (Cheng וחב' ב-Curr Med Res Opin משנת 2017, ו-Vos וחב' ב-Cochrane Database Syst Rev משנת 2016). המינון של טבליות השחרור המהיר, צריך להילקח 30 דקות לפני הארוחות, כדי להשיג את הירידה המשמעותית ביותר של היפרגליקמיה שלאחר ארוחות. נטילת הטבליות של השחרור המתמשך, צריכה להתרחש בארוחת הבוקר או בכל ארוחה ראשונה אחרת במהלך היום. הקלינאים צריכים להנחות את מטופליהם לבלוע את הטבליות במלואן, ולא ללעוס או לרסק אותן לפני השימוש. המינון אמור לעלות בקבוצות של 2.5 עד 5.0 מיליגרם, ומספר ימים אמורים לחלוף בין מעבר ממינון נמוך לגבוה יותר. במספר מטופלים חלוקת המינון פעמיים ביום עשויה לסייע, אך יש בכך אפשרות של היענות מופחתת או החמצת נטילה של התכשיר. המינון המומלץ המרבי היומי הוא של 40 מיליגרם. כישלון להשיג תגובה תרפויטית משביעת רצון במינון הגבוה ביותר, מהווה אינדיקציה לכישלון תרפויטי, ומחייבת פתרונות טיפוליים אחרים. במטופלים מבוגרים יותר, עם דיאטה מקופחת או כאלה עם תחלואה קשה, עם בעיות כבד או תפקוד כליות, glipizide צריך להילקח בתחילה במינון נמוך, כיוון שמינונים גבוהים יותר עלולים לגרום לאפיזודות היפו-גליקמיות. מטופלים העושים שימוש בחוסמי בטא, עלולים להיות בעלי יכולת מופחתת להבחין בתסמינים היפוגליקמיים. מומלץ שמטופלים עם חסר באנזים glucose-6-phosphate dehydrogenase יטופלו עם sulfonyureas דוגמת glipizide תוך נקיטת זהירות, שכן הם עלולים לפתח אנמיה המוליטית במהלך אטיפול עם sulfonylureas. במצב זה יש לעבור לתכשיר היפו-גליקמי אחר. Glipizide יכול להינתן ביחד עם אינסולין, אך מינון glipizide יצטרך להיות בקצה הנמוך של תחום המינון, כדי להימנע מהיפו-גליקמיה. אם יש צורך להפסיק טיפול עם אינסולין, יש צורך לנטר את רמות גלוקוז בשתן ובדם לפחות 3 פעמים ביום. מטופלים שהטיפול בהם מורכב מ-40 יחידות אינסולין בתוספת glipizide, עלולים להידרש להגעה לבית חולים על מנת להפיק בבטחה את הטיפול עם אינסולין. כאשר מפסיקים טיפול עם אינסולין בעת נטילת glipizide, עלולים להופיע מספר תרחישים של היפר-גליקמיה או של היפו-גליקמיה.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי הראשוניות של טיפול עם glipizide כוללות היפו-גליקמיה ועלייה במשקל. הריאקציות השליליות השכיחות ביותר לטיפול עם glipizide, הן תופעות גסטרו-אינטסטינליות הכוללות בחילה ושלשולים. במקרים נדירים, צהבת מרתית עלולה להופיע מטיפול עם glipizide, מה שמחייב הפסקה מיידית של נטילת התכשיר. תופעות אלרגיות בגלל glipizide נדירות, אך עלולות להופיע. תופעות אלו עלולות להתבטא באריתמה, גרד ואקזמה. יש דיווחים על הופעה של פורפיריה הפטית במספר מטופלים. בנוסף, מספר מטופלים עלולים לפתח תגובה דמוית disulfiram, אם כי מדובר על מקרים של אנקדוטות בספרות הרפואית. באופן נדיר glipizide עלול לגרום לתסמונת של inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) והיפונתרמיה. inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) היא תסמונת ההפרשה הלא תואמת של הורמון ADH SIADH היא תסמונת הכרוכה בהפרשת יתר של הורמון ADH, אשר עוזר לכליות לשלוט בכמות המים שהגוף מאבד דרך השתן. SIADH יכולה להיווצר כתוצאה מחלה חדה וכרונית של מערכת העצבים, זיהום על ידי מניניגוקוקוס, טראומה גופנית, עירור אדרנרגי או הפרשה אקטופית של ההורמון ADH על ידי גידולים שונים. גם תרופותות כמו טגרטול, ציקלופופסמיד, נוגדי דיכאון, הלידול, ברומוקריפטין, ניתוחי חזה גדולים, אטלקטזיס, דלרת ריאות או אסתמה עלולים לגרום ל-SIADH. תופעה זו ידועה כזו העלולה להתרחש גם עם תכשירי sulfonylurea אחרים. כללית, glipizide נחשב לתכשיר פומי בטיחותי, עם סיכון נמוך ביותר של תופעות לוואי (Laires וחב' ב-Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res משנת 2019, ו-Gunaratne וחב' ב־BMC Res Notes משנת 2018).

התוויות נגד

המלצות לאי-שימוש ב-glipizide כוללת מטופלים עם רגישות יתר לתרופות sulfa או אלה עם סוכרת סוג 1, לאלה עם diabetic ketoacidosis או לאלה עם מצב של hyperosmolar hyperglycaemic (‏Nasri וחב' ב-J Res Med Sci משנת 2015, ו-Kalra וחב' ב-Indian J Endocrinol Metab משנת 2015). מצב של hyperosmolar hyperglycemic state (להלן HHS). הידוע גם כ-hyperosmolar non-ketotic state (להלן HONK), הוא סיבוך של סוכרת בו רמת גלוקוז גבוהה גורם לאוסמולריות גבוהה ללא קטואצידוזיס משמעותי. תסמיני מצב זה כוללים סימנים של התייבשות, חולשה, כיווצי רגליים, בעיות ראייה ושינויים ברמת ההכרה. הופעת התרחישים בדרך כלל לאחר ימים עד שבועות, כאשר הסיבוכים עלולים לכלול התכווצויות, חסימה של העורק המזנטרי, רבדומיוליזה ו-disseminated intra vascular coagulopathy. טיפול עם sulfonyluereas עלול לגרום לעליה קלה באירועים לבביים בהשוואה לטיפול עם אינסולין ודיאטה. תופעות אלו אינן ייחודיות ל-glipizide, אלא עלולות להתרחש עם מספר סוגים של של תכשירים היפו-גליקמיים כגון tolbutamide. כאשר מטופל אמור להתחיל טיפול עם glipizide, הוא אמור לקבל מידע על סיכונים פוטנציאליים, יתרונות וסיבוכים אפשריים (Douros וחב' ב-BMJ משנת 2018). תכשירים משפחת ה-sulfonylureas כמו גם glipizide חוצים את השלייה, ועלולים לגרום לעובר או לוולד להיפוגליקמיה. מומלץ להפסיק טיפול עם התכשיר האחרון שבועיים לפני הלידה הצפויה. ראיות מוגבלות מרמזות על כך שטיפול עם glipizide גורם ללקטציה נמוכה, אך הראיות לכך אינן חד-ערכיות. יש הממליצים לא ליטול תכשיר זה בשעת הנקה, ומומלץ לנטר מצבי היפוגליקמיה בתינוקות הניזונים מחלב אם (Klein-Schwartz וחב' ב-Br J Clin Pharmacol משנת 2016).

ניטור

ניטור של גלוקוז בדם בצום וכן רמת המוגלובין A1C מומלץ לאחר 3 חודשים של נטילת glipizide. מספר חוקרים ממליצים ניטור של אנזימי כבד ותפקוד כליות, בנוטלי glipizide למעלה מחודשיים. יש דיווחים שהתכשיר עלול לגרום לעלייה מתונה של SGOT, של LDH וכן של קראטינין. נזק ממשי לכבד אינו מקובל, אך אם אנזימי כבד נותרים גבוהים באופן עיקש, יש להפסיק נטילת התכשיר. מומלץ גם על שקילת הגוף באופן סדיר, בגלל תופעת לוואי של עלייה במשקל.

טוקסיות

תכשירי sulfonylureas, כגון glipizide, יכולים להגיב עם מספר תרופות אחרות ולהשרות היפוגליקמיה. השימוש בתכשירים נוגדי דלקת לא-סטרואידליים, במספר אנטי-פטריות כגון azole, סולפונאמידים, probenecid, מעכבי מונואמין אוקסידאז, חוסמי בטא, quinolones וסליצילטים עשויים לגרום לפוטנציאציה של היפוגליקמיה, בנוכחות glipizide. מטופלים עם תכשירים אלה בעת נטילת glipizide אמורים ניטור הדוק של רמת גלוקוז בדמם כדי למנוע התקפים של היפו-גליקמיה. ההתנהלות עם מטופלים עם רמת גלוקוז נמוכה שניונית ל-glipizide, יכולים להיות מטופלים עם דקסטרוז בעירוי ורידי או עם טבליות פומיות של גלוקוז, בתלות בחומרה של של התסמינים הקליניים. היפוכו של דבר, שימוש בתרופות כגון thiazide diuretics, קורטיקו סטרואידים, הורמון התירואיד, phenothiazines, חוסמי תעלות סידן, phenytoin, גלולות למניעת היריון המכילות אסטרוגן וחומצה ניקוטינית, במהלך נטילת glipizide, הוא בעל פוטנציאל להיפר-גליקמיה. במספר מטופלים, איבוד פתאומי של גלוקוז בדם עלול להתרחש. יתרה מכך, בעת גמילה מתרופות אלו, יש סיכון להיפו-גליקמיה. אם המטופל מתנגד לטיפול עם glipizide ישנה חלופה של תכשיר היפו-גליקמי אחר, או לעבור טיפול עם אינסולין. כל המטופלים עם סוכרת אמורים להקדיש זמן לפעילות גופנית סדירה, להפסיק לעשן, לאכול מזון "בריא" ולנטר את משקל גופם. יש ראיות מספיקות לכך שהורדת משקל מוליכה לבקרה טובה יותר של גלוקוז בדם, ולהפחית את הצורך בשימוש עם תכשירים היפוגליקמיים.

הקפדה במתן glipizide

המעבר מטיפול עם אינסולין לטיפול עם glipizide: במקרים של מטופלים עם רמת אינסולין נמוכה מ-20 יחידות, ההמלצה היא להפסיק טיפול באינסולין ולהתחיל טיפול עם glipizide במינון המתאים. במקרה של מטופלים עם רמת אינסולין ממוצעת בדם המטופלים עם למעלה מ-20 יחידות אינסולין, ההמלצה היא להפחית את מינון האינסולין ב-50%, ולהתחיל טיפול עם glipizide במינונים המקובלים. במקרים של אי-ספיקת כבד יש להתחיל עם glipizide במינון יומי של 2.5 מיליגרם בטיפול עם טבליות לשחרור מיידי. במקרים של כשל כלייתי של GFR הנמוך מ-50 מ"ל/דקה, יש להפחית את מינון ה-glipizide ב-50%. אחיות, רופאי משפחה, פנימאים ואנדוקרינולוגים נותנים מרשמי glipizide חייבים להסביר ללקוחותיהם שהתכשיר עלול לגרום להיפו-גליקמיה מתונה, ואיך צריך להתנהל עם התכשיר. ההמלצה היא לנטר רמות גלוקוז בפלזמה בצום, כמו גם את אחוז המוגלובין A1C, ואת תפקודי הכבד והכליות. גם רוקחים צריכים להיות חלק מהצוות המנחה. אינדיקציות: glipizide יכול להינתן כטיפול יחידני, במקרים של אי סבילות וקונטרה-אינדיקציה ל-metformin. בשימוש עם טבליות שחרור מיידי יש להתחיל עם מינון של 5 מיליגרם/יום, והעלאה במינון של 2.5-5.0 מיליגרם, בהתבסס על תגובת הגלוקוז בפלזמה. מינון התחזוק הוא של 2.5-20.0 ליום או אחת ל-12 שעות. המינון המרבי הוא של 40 מיליגרם ליום. בשימוש של טבליות לשחרור מתמשך המינון הוא של 5.0 מיליגרם ליום, הנלקח עם ארוחת הבוקר.

הוראות לביצוע המדידה של glipizide

מדידת glipizide מתבצעת על פי Kalam וחב' ב-ACS Omega משנת 2020: Glipizide מסיס במים באופן חלש. ערכי המסיסות של glipizide בסולבנטים שונים נבחנה ב-12 סולבנטים שונים: מים, מתנול, אתנול, איזופרופנול, 2butanol ,1butanol פוליאתילנגליקול-400 (להלן PEG-400), ethyl acetate (EA), אתילן גליקול (להלן EG), dimethyl sulfoxide (DMSO) ו-Transcutol-HP (THP). המסיסויות של glipizide נכרכו על ידי "van’t Hoff and Apelblat models", תוך שימוש ב-root-mean-square deviation (להלן RMSD). סך ה-RMSD התקבל כ-1.21 ו-1.40% עבור "Apelblat and van’t Hoff models", בהתאמה. פרמטרים של מסיסויות שונות, עבור הסולבנטים השונים חושבו על מנת למצוא את הסובנט הטוב ביותר עבור glipizide. המסיסויות של glipizide (מבוטאות בפרקציה מולרית), נמצאו הגבוהות ביותר ב-DMSO (‏2.81 × 10בחזקת 2), ולאחריו THP, ‏2butanol, ‏1butanol, איזופופרופנול, ‏PEG-400, אתנול, PG, ומים (1.98 × 10 בחזקת 4). אנליזה תרמודינמית הראתה מסיסות "endothermic and entropy-driven" של glipizide ב-12 הסולבנטים השונים.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - סוכרת

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)