גנים מאוחים של משפחת NTRK וחלבוני TRK במחלת הסרטן - יעדים לטיפול מכוון מטרה - NTRK gene fusions and TRK proteins in cancer - targets for cancer therapy

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

גנים מאוחים של משפחת NTRK וחלבוני TRK במחלת הסרטן - יעדים לטיפול מכוון מטרה
NTRK gene fusions and TRK proteins in Cancer - Targets for cancer therapy
יוצר הערך	פרופ' ניר פלד

גנים מאוחים - Fusions

גנים מאוחים הם גנים היברידיים המתקבלים מאיחוי של 2 גנים נפרדים בעבר. גנים מאוחים נוצרים על יד סידור-מחדש כרומוזומלי, העשוי לכלול טרנסלוקציה, אינברסיה, החסרה או הכפלה. גנים מאוחים ממלאים תפקיד סיבתי ביצירת גידולים (טומוריגנזה), וקשורים לכ-20% מהתחלואה בסרטן. פעמים רבות חלקו של האיחוי מוביל לביטוי של חלקו האחר אשר מושתק בתנאי בסיס. ההימצאות של גנים מאוחים משתנה באופן נרחב, על פני סוגי סרטן שונים. גנים מאוחים רבים ספציפיים לתתי-סוגים של סרטן. בהתאם לכך, זיהוי מהיר ומדויק של גנים מאוחים יכול לאפיין ולרבד אבחנות של סרטן. לעיתים קרובות, גנים מאוחים מביאים לתעתיקי איחוי ולתוצרי חלבון כימריים, אשר נעשה בהם שימוש כיעדים לטיפול. הדוגמאות הטובות ביותר לטיפול תרופתי מכוון מטרה, הם אימטיניב Imatinib (גליבק, נוברטיס ישראל) המכוון לגן המאוחה BCR-ABL1 וקריזוטיניב Crizotinib (קסאלקורי, פייזר ישראל) המכוון לגן המאוחה EML4-ALK.

משפחת הגנים NTRK‏ (Neurotrophic tropomyosin receptor kinase)

משפחת הגנים NTRK מורכבת מ-3 גנים (NTRK2, NTRK1 ו-NTRK3) המתבטאים בעיקר, אך לא מוגבלים, למערכת העצבים המרכזית והפריפרית.

NTRK2, NTRK1 ו-NTRK3‏ (NTRKs) ממוקמים על כרומוזומים 9 ו-15 ומקודדים למשפחת הטרופומיוזין רצפטור קינאז (TRKs) הכוללת את החלבונים TRK-A, TRK-B ו- TRK-Cבהתאמה, אשר זוהו בתחילה כאונקוגנים בסרטן של המעי הגס והחלחולת ורק מאוחר יותר כקולטנים בעלי זיקה גבוהה לנוירוטרופין.

חלבוני ה-TRK עוררו עניין משום שהגנים המקודדים אותם (NTRKs) מעורבים באיחויי גנים, המאותרים על פני טווח רחב של מחלות סרטן.

מערכת הטרופומיוזין רצפטור קינאז (TRK)

מבנה חלבוני ה-TRK

חלבוני TRK מייצגים את המבנה המוכר של קולטני טירוזין קינאז, המורכב מאתר תוך-תאי עם פעילות קינאז תלוית-טירוזין, הקשורה דרך המבנה הטרנסממברנלי לאתר חוץ תאי, המורכב משני קולטנים בעלי זיקה גבוהה, דמויי אימונוגלובולין ו-3 מוטיבים עשירים בחומצת האמינו, לאוצין.

נוירוטרופינים - הליגנדים של קולטני TRK

קולטני TRK מופעלים על ידי משפחה של 4 חלבונים הנקראים נוירוטרופינים. הנויטרופינים ממלאים תפקידים רבים בהתפתחות ובתפקוד של מערכת העצבים. לכל אחד מהנוירוטרופינים יש ספציפיות ל-TRK מסוים והוא נקשר אליו באפיניות גבוהה.

גורם גדילה עיצבי (NGF) נקשר ל-TRKA, BDNF ‏(Brain-Derived Neurotrophic Factor) ונוירוטרופין-4 (NT-4) נקשרים ל-TRKB ונוירוטרופין-3 (NT-3) נקשר ל-TRKC.

מסלול העברת הסיגנל של TRKs

המסלול הנורמלי של העברת הסיגנל של TRK מתחיל כאשר קשירה של נוירוטרופין לקולטני TRK על פני התא, גורמת ליצירת דימרים של הקולטן. הקולטן שעבר דימריזציה מבצע זירחון עצמי של שיירי טירוזין בלולאת האקטיבציה של אתר הקינאז. זירחון זה נדרש לצורך אקטיבציה של קולטן TRK ומוביל לזירחון של שיירי טירוזין נוספים, המאפשר עגינה של אדפטורים ציטופלסמיים ואנזימים, המניעים מסלולי העברת סיגנל המשכיים.

• קשירה של NGF ל-TRKA גורמת לאקטיבציה של מסלול RAS/MAPK ולעליה בשגשוג תאי ולגדילה, דרך מסלול העברת סיגנל של ERK
• קשירה נוירוטרופית ל-TRKB מביאה לאקטיבציה של מסלול RAS-ERK, PI3K ו- PLCγ, שתוצאותיה הן דיפרנציאציה ושרידות נוירונלית
• קשירה של NT-3 ל-TRKC גורמת לאקטיבציה מועדפת של מסלול PI3K/AKT, מה שמונע אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן) ומגדיל שרידות תאית

מיקום ופיזיולוגיה של קולטני TRK

קולטני TRK מתבטאים בעיקר ברקמה העיצבית וממלאים תפקיד חיוני במהלך התפתחות עוברית, כמו גם בתפקוד הנורמלי של מערכת העצבים. האקטיבציה של קולטני TRK על ידי נוירוטרופינים היא בעלת השפעה על מגוון של אירועים עיצביים, כמו דיפרנציאציה ושרידות של תאי עצב, שגשוג תאי, יצירה של סינפסות ופלסטיות סינפטית, שינוע ממברנלי ויצירה של אקסונים ודנדריטים.

קולטני TRK והנוירוטרופינים המתאימים אליהם, נמצאו קשורים ביצירה ושמירה של זיכרון, תפיסת כאב והתמצאות, וכבעלי תפקידים ברקמות נון-עיצביות, בכללן המערכת הווסקולרית, השחלות ומערכת החיסון. מוטציות ב- NTRKs הגורמות לחוסר תפקוד, עלולות להוביל למספר מחלות, מה שמצביע על תפקידם של קולטני TRK בתפקוד ורגולציה נורמלייים.

קולטני TRKA למשל, מעורבים בתחושת כאב. מוטציות הגורמות לאיבוד תפקוד של TRKA עלולות לגרום ליכולת פגומה לחוש הבדלים בטמפרטורה או להרגיש כאב.

מוטציות הגורמות לחוסר תפקוד ב-TRKB מביאות לחוסר איזון אנרגטי, להיעדר בשליטה על תיאבון ומכאן להשמנת יתר חולנית, וכן לפגמים בלמידה, בזיכרון ובתפיסת כאב.

גנים מאוחים של משפחת NTRK ומנגנונם האונקוגני

איחויים סומטיים הקשורים ל- NTRKs ניצפו לראשונה בחולה עם סרטן של המעי הגס והחלחולת (CRC), בשנת 1986, כאשר זוהה אונקוגן מאוחה כימרי, אשר נוצר מסידור-מחדש אינטרה-כרומוזומלי בכרומוזום 1 ((1q22-23. אונקוגן זה הכיל את הגן לטרופומיוזין 3 (TPM3) ואתר גנטי שנמצא כמקודד לקולטן ל-NGF {כ}} (NTRK1). בהמשך לתגלית של איחוי הגן TPM3-NTRK1, זיהוי של איחויים אחרים של NTRKs ב-CRC עורר את העניין של קלינאים בקיום אפשרי של גנים מאוחים אונקוגניים בסוגים אחרים של מחלות סרטן. יותר מ-80 גנים מאוחים זוהו, על פני מיגוון רחב של גידולים.

באירועי האיחוי של NTRKs, אזור '3 של גן NTRK מתחבר לקצה '5 של הגן השותף לאיחוי, על ידי סידור-מחדש אינטרה-כרומוזומלי או אינטר-כרומוזומלי. הגן המאוחה שנוצר, מקודד לחלבון המכיל את הקצה ה-N טרמינלי של השותף לאיחוי המחובר לקצה ה-C טרמינלי של חלבון TRK, כולל האתר הקטליטי של טירוזין קינאז. מרבית האיחויים המאפיינים את ה- NTRKs מכילים רצף 5’ של הגן השותף, המקודד לאחד או יותר אתרי דימריזציה. אתרי דימריזציה אלה מתווכים את פעילות הטירוזין קינאז הקונסטיטוטיבית המתאימה, ובכך מעניקים פוטנציאל אונקוגני, ללא תלות בליגנד, באמצעות סיגנלים, המועברים ללא-הפרעה, בהמשך המסלול, ומקדמים שגשוג תאים ושרידות.

איחויי NTRKs במחלות סרטן

איחויי NTRKs זוהו בשתי קטגוריות עיקריות של גידולים, עם שיעורים שונים, באופן נרחב, של היקרות. מספר מחלות סרטן נדירות מציגות שכיחות גבוהה (>80%) של איחויי NTRKs, בעוד שמחלות סרטן שכיחות יותר, מראות שכיחות נמוכה יותר של איחויי NTRKs‏ (<25%). ההערכה הכללית היא כי איחויי NTRKs קורים בעד 1% מכלל הגידולים המוצקים. מסתמן, כי אירועי איחוי גנים קורים בצורה נפוצה יותר עם NTRK1 ו-NTRK3, למעט כנראה, בגידולים במוח.

מחלות סרטן נדירות

פיברוסרקומה של תינוקות (IFS - Infantile fibrosarcoma) מייצגת פחות מ-1% מכלל מחלות הסרטן בילדים, אך היא הסרקומה של רקמות רכות (שאינה רבדומיוסרקומה), הנפוצה ביותר בילדים מתחת לגיל שנה. מחלה זו זהה היסטולוגית לנפרומה מזובלסטית מולדת (CMN – (Congenital Mesoblastic Nephroma, גידול מסוג תאי ציר (spindle) של הכליה, אשר קורה באותה קבוצת גיל ומייצג כ-5% מכלל מחלות הסרטן של הכליה בילדות. בשנת 1998 נמצא כי האיחוי ETV6-NTRK3 מופיע בכ-70% מהמקרים של IFS. מציאת איחוי זה בוריאנט תאי של CMN, אישר קשר גנטי בין IFS ל-CMN. זיהוי של הטרנסלוקציה ETV6-NTRK3 הפך לסמן דיאגנוסטי בעל ערך עבור IFS/CMN.

ETV6-NTRK3 נתגלה מאוחר יותר בשתי מחלות נדירות נוספות, בקרצינומה מפרישה של השד (Secretory breast carcinoma - SBC) המהווה כ-0.15% מכלל סרטני השד ובקרצינומה מפרישה של בלוטות הרוק (Mammary analogue secretory carcinoma - MASC)

=סוגי סרטן נפוצים

סרטן פפילרי של בלוטת התריס (PTC) - מהווה כ-80% מכלל מיקרי סרטן בלוטת התריס. הודגם כי השכיחות של סידור-מחדש של NTRK1 ב-PTC נעה בין פחות מ-5% ל-25%. לאחרונה נמצאו ב-PTC איחויים של NTRK3, ובעיקר של האיחוי ETV6-NTRK3. למרות שההימצאות של ETV6-NTRK3 ב-PTC, במבוגרים נמוכה מאוד (1%), זהו הסידור-מחדש הנפוץ ביותר ב-PTC , הקשור לקרינה.

סרטן המעי הגס והחלחולת (CRC) וסרטן התוספתן - זוהו איחויי גנים של NTRK1 או NTRK3 עם גנים שותפים שונים, וחלקם אף הגיב לטיפול פרמקולוגי. סקירה של 4290 חולים עם CRC שבחנה איחויי גנים עם NTRK1 בלבד, איתרה איחויים ב- 0.07% מהמקרים. רק איחויי NTRK2 זוהו במקרים של סרטן התוספתן.

סרטן ריאות - סידורים-מחדש של NTRK1 תוארו לראשונה ב-2013, בחולים עם סרטן ריאות של תאים לא-קטנים (NSCLC) המהווה כ-85% מכלל מיקרי סרטן הריאות. איחויים של NTRK2 ו- NTRK3 דווחו גם כן לגבי NSCLC. באופן כולל, איחויי NTRKs קורים ב-NSCLC בשכיחות של 0.1% - 1.0%.

סרקומה - איחויי NTRKs נדירים יחסית בסרקומה של רקמות רכות. איחויי NTRK1 נמצאו בסרקומות של רקמות רכות עם דפוס גדילה מיופריציטי\המנגיופריציטי.