כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק גנים מאוחים של משפחת NTRK וחלבוני TRK במחלת הסרטן - יעדים לטיפול מכוון מטרה - NTRK gene fusions and TRK proteins in cancer - targets for cancer therapy
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| גנים מאוחים של משפחת NTRK וחלבוני TRK במחלת הסרטן - יעדים לטיפול מכוון מטרה | ||
|---|---|---|
| NTRK gene fusions and TRK proteins in Cancer - Targets for cancer therapy | ||
| יוצר הערך | ||
גנים מאוחים FUSIONS
גנים מאוחים הם גנים היברידיים המתקבלים מאיחוי של 2 גנים נפרדים בעבר. גנים מאוחים נוצרים על יד סידור-מחדש כרומוזומלי, העשוי לכלול טרנסלוקציה, אינברסיה, החסרה או הכפלה. גנים מאוחים ממלאים תפקיד סיבתי ביצירת גידולים (טומוריגנזה), וקשורים לכ-20% מהתחלואה בסרטן. פעמים רבות חלקו של האיחוי מוביל לביטוי של חלקו האחר אשר מושתק בתנאי בסיס. ההימצאות של גנים מאוחים משתנה באופן נרחב, על פני סוגי סרטן שונים. גנים מאוחים רבים ספציפיים לתתי-סוגים של סרטן. בהתאם לכך, זיהוי מהיר ומדויק של גנים מאוחים יכול לאפיין ולרבד אבחנות של סרטן. לעיתים קרובות, גנים מאוחים מביאים לתעתיקי איחוי ולתוצרי חלבון כימריים, אשר נעשה בהם שימוש כיעדים לטיפול. הדוגמאות הטובות ביותר לטיפול תרופתי מכוון מטרה, הם אימטיניב Imatinib (גליבק, נוברטיס ישראל) המכוון לגן המאוחה BCR-ABL1 וקריזוטיניב Crizotinib (קסאלקורי, פייזר ישראל) המכוון לגן המאוחה EML4-ALK.
משפחת הגנים NTRK (Neurotrophic tropomyosin receptor kinase)
משפחת הגנים NTRK מורכבת מ-3 גנים (NTRK2, NTRK1 ו-NTRK3) המתבטאים בעיקר, אך לא מוגבלים, למערכת העצבים המרכזית והפריפרית.
NTRK2, NTRK1 ו-NTRK3 (NTRKs) ממוקמים על כרומוזומים 9 ו-15 ומקודדים למשפחת הטרופומיוזין רצפטור קינאז (TRKs) הכוללת את החלבונים TRK-A, TRK-B ו- TRK-Cבהתאמה, אשר זוהו בתחילה כאונקוגנים בסרטן של המעי הגס והחלחולת ורק מאוחר יותר כקולטנים בעלי זיקה גבוהה לנוירוטרופין.
חלבוני ה-TRK עוררו עניין משום שהגנים המקודדים אותם (NTRKs) מעורבים באיחויי גנים, המאותרים על פני טווח רחב של מחלות סרטן.
מערכת הטרופומיוזין רצפטור קינאז (TRK)
מבנה חלבוני ה-TRK
חלבוני TRK מייצגים את המבנה המוכר של קולטני טירוזין קינאז, המורכב מאתר תוך-תאי עם פעילות קינאז תלוית-טירוזין, הקשורה דרך המבנה הטרנסממברנלי לאתר חוץ תאי, המורכב משני קולטנים בעלי זיקה גבוהה, דמויי אימונוגלובולין ו-3 מוטיבים עשירים בחומצת האמינו, לאוצין.
נוירוטרופינים - הליגנדים של קולטני TRK
קולטני TRK מופעלים על ידי משפחה של 4 חלבונים הנקראים נוירוטרופינים. הנויטרופינים ממלאים תפקידים רבים בהתפתחות ובתפקוד של מערכת העצבים. לכל אחד מהנוירוטרופינים יש ספציפיות ל-TRK מסוים והוא נקשר אליו באפיניות גבוהה.
גורם גדילה עיצבי (NGF) נקשר ל-TRKA, BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) ונוירוטרופין-4 (NT-4) נקשרים ל-TRKB ונוירוטרופין-3 (NT-3) נקשר ל-TRKC.
מסלול העברת הסיגנל של TRKs
המסלול הנורמלי של העברת הסיגנל של TRK מתחיל כאשר קשירה של נוירוטרופין לקולטני TRK על פני התא, גורמת ליצירת דימרים של הקולטן. הקולטן שעבר דימריזציה מבצע זירחון עצמי של שיירי טירוזין בלולאת האקטיבציה של אתר הקינאז. זירחון זה נדרש לצורך אקטיבציה של קולטן TRK ומוביל לזירחון של שיירי טירוזין נוספים, המאפשר עגינה של אדפטורים ציטופלסמיים ואנזימים, המניעים מסלולי העברת סיגנל המשכיים.
- קשירה של NGF ל-TRKA גורמת לאקטיבציה של מסלול RAS/MAPK ולעליה בשגשוג תאי ולגדילה, דרך מסלול העברת סיגנל של ERK
- קשירה נוירוטרופית ל-TRKB מביאה לאקטיבציה של מסלול RAS-ERK, PI3K ו- PLCγ, שתוצאותיה הן דיפרנציאציה ושרידות נוירונלית
- קשירה של NT-3 ל-TRKC גורמת לאקטיבציה מועדפת של מסלול PI3K/AKT, מה שמונע אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן) ומגדיל שרידות תאית