כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק דידרוגסטרון בשימור היריון - Dydrogesterone in the maintenance of pregnancy
| דידרוגסטרון בשימור היריון | ||
|---|---|---|
| Dydrogesterone in the maintenance of pregnancy | ||
| ||
צמח היאם המקסיקני
| ||
| יוצר הערך | פרופ' הוארד ג'. א. כרפ | |
Duphaston (Dydrogesterone) הוכנס לפרקטיקה הקלינית בשנות ה-60 של המאה הקודמת. השתמשו בו בכל האינדיקציות כגורם פרוגסטטיונלי. האינדיקציות כללו דיסמנוריאה ראשונית, דימום רחמי אבנורמלי במתבגרות ובנשים טרום בלות, אנדומטריוזיס, היפרפלזיה אנדומטריאלית וטיפול הורמונלי תחליפי לנשים לאחר בלות. בנוסף לאלו, השתמשו בדידרוגסטרון במידה נרחבת ברחבי העולם כדי לתמוך בהיריון, כתמיכה לוטאלית עם או ללא טיפולי פוריות (ART, Assisted Reproductive Technology), כדי למנוע את התקדמותה של הפלה מאיימת להפלה, במקרים של הפלה חוזרת וכן כתוספת לטוקוליטיקה בלידה טרם מועד. לפי הערכות, 38 מיליון נשים ועשרה מיליון עוברים נחשפו לדידרוגסטרון במהלך 40 השנים האחרונות שבהן נעשה בו שימוש (Queisser Luft).
כל הפרוגסטוגנים מיוצרים מ-Stroll diosgenin שמצוי בצמח היאם המקסיקני. Stroll diosgenin מומר באופן סינתטי לפרוגסטרון. פרוגסטרון בעצמו אינו נספג, יש לבצע בו מניפולציה מלאכותית לצורך זמינות ביולוגית. דידרוגסטרון מיוצר באמצעות טיפול באור אולטרא-סגול שהופך פרוגסטרון לסטראו-איזומר Dydrogesterone. לחלופין, פרוגסטרון יכול לעבור מיקרוניזציה, תהליך שמאפשר לו להיספג על ידי המוקוזה בנרתיק או שניתן להשתמש בו בהזרקה תוך שרירית כאשר מצוי בתרכובת עם חומצה קפרואית. אין "פרוגסטרון טבעי". כל הפרוגסטוגנים מקורם במקור טבעי. כולם עוברים מניפולציה מלאכותית.
פעילויות של פרוגסטוגנים
פרוגסטרון שולט במהלך שלב ההפרשה של המחזור החודשי. פרוגסטרון מעכב את הפרוליפרציה האנדומטריאלית שמושרית על ידי אסטרוגן, ומשנה את המורפולוגיה האנדומטריאלית לסוג המפריש. באמצע השלב הלוטאלי, פרוגסטרון משרה שינויים דיצידואליים באנדומטריום, פעילות חיונית לצורך ההשרשה. פרוגסטרון כמו גם פרוגסטוגנים אחרים בעלי פעילויות רבות בתחילת היריון כולל חיזוק ההשרשה והשפעה על מאזן הציטוקנים בין ציטוקינים של TH-1 ו-TH-2. פרוגסטוגנים מעכבים פעילות של תאים הורגים טבעיים (NK, Natural Killer cells) בממשק העוברי-אימהי, מעכבים את השחרור של חומצה ארכידונית, מעודדים את הייצור של נוגדנים אסימטריים מגיני-היריון, מונעים כיווץ מיומטרי ומונעים התרחבות של צוואר הרחם.
תאי מיומטריום מתַקשרים דרך "צמתי מרווח" (Gap junctions) - מבנה שבו חלבון ספציפי של צומת מרווח, קונקסין (Connexin), מחובר לקונקסין אחר בממברנה הפלסמתית של תא סמוך, מבנה שמקל את המעבר של זרם או מטבוליטים. צמתי מרווח מאפשרים סנכרון חשמלי במיומטריום, שמשפיע על התיאום בהתכווצויות. אסטרוגן מקדם היווצרות של צמתי מרווח באמצעות הגברת הסינתזה של קונקסין. פרוגסטרון מונע את ההשפעה של אסטרוגן על התפתחות צמתי המרווח. אנטגוניסטים לפרוגסטרון מובילים להיווצרות מוקדמת מדי של צמתי מרווח וללידה מוקדמת. לפיכך, פרוגסטרון מונע התכווצות מיומטריאלית.
מתן פרוגסטרון הוא בעל השפעות רבות על התגובה הדלקתית שמלווה היריון. דווח שמתן פרוגסטרון תוך שרירית מחזיר את רמות הרצפטורים המסיסים ל-TNF (Tumor Necrosis Factor) לרמה נורמלית בנשים עם אובדן היריון חוזר (Chernyshov, 2005). פרוגסטרון מוריד משמעותית את מדד הפולסטיליות ומדד התנגודת בעורקים הספירליים, וכך מגביר את הסירקולציה הרחמית-שלייתית (2007, Czajkowski et al). נוכחות פרוגסטרון ואפרוגלציה של רצפטורים לפרוגסטרון על גבי תאים הורגים טבעיים נחוצים כנראה למניעה של תגובות חיסוניות אימהיות מזיקות (Roussev et al, 1993). תאים שמשופעלים על ידי פרוגסטרון מסנתזים, לפי דיווחים, פקטור חוסם מושרה-פרוגסטרון (PIBF, Progesterone Induced Blocking Factor) שממתן את התגובה של תאים הורגים טבעיים כלפי טרופובלסט (Szekeres Bartho et al, 1999). PIBF גם מעכב ציטוקינים של TH-1 (כגון TNF-α שמשרה תגובות ציטוטוקסיות ודלקתיות), וגורם להעדפה של ייצור ציטוקינים של TH-2 (למשל IL-10 שמעכב טרומבוזיס). בהיריון תקין, פרופיל הציטוקינים בסרום מראה נטייה לכיוון TH-2, בעוד שבהפלות חוזרות שולטת תגובה של TH-1 (Ragupathy et al, 2000). ההשפעות החיסוניות של פרוגסטרון עצמו נחקרו רק לאחר שההשפעות החיסוניות של דידרוגסטרון הוערכו בצורה נרחבת.
ההשפעה של דידרוגסטרון נחסמת על ידי Mifegyne (Mifepristone), מה שמעיד על כך שדידרוגסטרון פועל דרך הרצפטור לפרוגסטרון. דידרוגסטרון מעכב את הייצור של INFg (p=0.0001) ו-TNF-α (p=0.005) (Raghupathy et al, 2005). דידרוגסטרון מעלה את הרמות של IL-4 (p=0.03) ו-IL-6 (p=0.017) (Raghupathy et al, 2005). דידרוגסטרון מעכב פעילות של תאים הורגים טבעיים בממשק העוברי-אימהי (Gruber & Huber, 2005). דידרוגסטרון משרה את הייצור של PIBF (Kalinka and Eadwan. 2006). רמות נמוכות של PIBF יכולות לנבא הפלה (Arck et al, 2008). בלידה טרום מועד, דידרוגסטרון קשור ברמות גבוהות משמעותית של IL-10 בסרום, ייצור מוגבר של PIBF וריכוזים נמוכים יותר של INFg יחסית למקרי ביקורת (Hudic et al, 2011).
פרוגסטוגנים בהפלה
הניסויים הקלאסיים של (Csapo et al, 1972) הראו שלוטקטומיה לפני שבוע 7 גורמת להפלה. Mifepristone חוסם את הרצפטור לפרוגסטרון, מה שגורם למות העובר ולהיפרדות שלייה. משתמשים בו קלינית בצורה נרחבת כדי להשרות הפלה מלאכותית. לפיכך, גופיף צהוב פגום עלול לייצר רמות נמוכות של פרוגסטרון, שלא יספיקו להבשלה אנדומטריאלית, להשרשה או להיווצרות שלייה. אכן, רמות פרוגסטרון שימשו על מנת להעריך את המשך התפתחות ההיריון ואף כדי לאבחן אובדן של היריון (Stovall et al, 1992; Al-Sebai et al, 1995; Arck et al, 2008). עם זאת, יש מלכודים רבים באבחון. הגופיף הצהוב הוא איבר חולף, שמתפקד למחזור אחד בלבד. כמעט תמיד מעריכים אותו במחזור ללא הפריה, ומניחים שהתוצאות משקפות מחזור בו התרחשה הפריה, אשר בו משמש גופיף צהוב אחר. פרוגסטרון מופרש באופן פולסטילי. עשויים לקחת דגימת דם לרמות פרוגסטרון בשיא או בשפל, הבדלים שיכולים לנוע עד פי עשרה (Abraham et al, 1974). כמו עם סיבות משוערות אחרות להפלה, רמות נמוכות של הורמון עלולות להיות תוצאה של הפלה ולא הסיבה לה.
במקרה של ביצית שדופה או לאחר מות עובר, אין סירקולציה בסיסים. כשל טרופובלסטי לאחר כשל של הסרקולציה בסיסים תוצאותיו רמות נמוכות של hCG (Human Chorionic Gonadotropin). אם hCG לא מגרה את הגופיף הצהוב, רמות פרוגסטרון יצנחו, מה שמסביר את מנגנון הסילוק, אך לא בהכרח את מות העובר או את הסיבה להפלה.
גורמים מבלבלים
הגורמים המבלבלים החשובים ביותר בהערכת ההשפעה של פרוגסטוגנים הם מומים מבניים עובריים, או סטיות כרומוזוליות. בהפלות נדחות, 200 מתוך 233 עוברים דווחו כלא תקינים מבחינה מבנית באמבריוסקופיה (Philipp et al, 2003). מומים אלה כללו: אנאנצפלי, אנצפלוצלה, ספינה ביפידה, סינדקטילי, פסאודו-סינדקטילי, פולידקטילי, יד שסועה ושפה שסועה. ללא אמבריוסקופיה, עוברים אלה לא היו מאובחנים, והמטופלת עשויה הייתה לקבל טיפול אמפירי בפרוגסטרון.
עד 60 אחוזים מההפלות הספורדיות עלולות לנבוע מסטיות כרומוזומליות בעובר. בהפלות חוזרות, בערך 40 אחוזים נגרמות מסטיות כרומוזומליות מאג'וריות, שאינן מאפשרות חיים (Carp, 2008). Dhillon et al (2014), הראו במטה-אנליזה שמערכים כרומוזומליים (Chromosomal MicroArrays; CMA) יכולים לאתר 13 אחוזים של מומים גנטיים נוספים בנפלים מעבר לקריוטייפינג הקונבנציונלי. בנוסף, בכישלון השרשה חוזר, Rubio et al (2005) דיווחו שבהפריה חוץ גופית כושלת 64.3 אחוזים מהעוברים היו בעלי מספר לא תקין של כרומוזומים.
פרוגסטרון לא יכול לתקן סטיות כרומוזומליות. הנפל לרוב לא עובר קריוטיפיינג, ולכן, לא ברור אם כישלון של הפריה חוץ גופית או הפלה לאחר מתן תוסף של פרוגסטוגן נובעים מכישלון בטיפול או מבלבול התוצאות שנובע מסטיות כרומוזומליות בעובר.
פרוגסטוגנים לתמיכה לוטאלית
Van Der Linden et al (2001), פרסמו תוצאות של סקירה שיטתית במאגר הנתונים של קוקרהן. המטה-אנליזה כללה 69 מחקרים (16,327 נשים) שהעריכו תמיכה בשלב הלוטאלי (פרוגסטוגן, hCG או אגוניסטים ל-GnRH*). התוצאה הראשונית שנמדדה הייתה שיעור ההריונות הקליניים. הסקירה הראתה השפעה משמעותית לטובת הפרוגסטוגנים לתמיכה בשלב הלוטאלי, כאשר פרוגסטוגנים סינתטיים היו עדיפים על פני פרוגסטרון מיקרוני. שיעור הסיכוי היה 0.79 (רווח בר סמך; 0.96-0.65).
ישנם שלושה מחקרים שהשוו דידרוגסטרון לעומת פרוגסטרון מיקרוני ואגינלי. Ganesh et al (2011) ו-Chakravarty et al (2005) השוו 20 מ"ג (מיליגרם) דידרוגסטרון ליום לעומת 600 מ"ג של פרוגסטרון מיקרוני. שיעור ההריונות היה שווה. Patki ו-Pawar השוו 30 מ"ג דידרוגסטרון לעומת 600 מ"ג פרוגסטרון מיקרוני. שיעור ההריונות היה גבוה משמעותית בקבוצת הדידרוגסטרון. היו 150 הריונות מתוך 366 מטופלות (41 אחוזים) בקבוצת הדידרוגסטרון לעומת 91 הריונות מתוך 309 מטופלות שקיבלו פרוגסטרון מיקרוני (29.4 אחוזים) שיעור יחסי (RR, Relative Risk) 1.25 (רווח בר סמך 1.43-1.09; p=0.001).
*GnRH - Gonadotropin hormone-Releasing Hormone
הפלה מאיימת
הפלה מאיימת מוגדרת כדימום במהלך 20 השבועות הראשונים להיריון, כאשר צוואר הרחם סגור. ההגדרה בעייתית היות שהיא כוללת כל דימום בין אם יש רק כתמי דם ועד כדי שוק שעלול להיות קטלני. הפלה מאיימת היא מצב שכיח, המתרחש ב-25 אחוזים מההריונות ומתקדם להפלה בערך במחצית המקרים. הרופא המטפל ניצב בפני השאלה האם יש טיפול שיכול למנוע מההיריון ליפול.
שתי סקירות שיטתיות העריכו פרוגסטוגנים בהפלה מאיימת. Wahibi et al (2011) ביצעו אנליזה של שני מחקרים שבדקו דידרוגסטרון פומי ושני מחקרים של פרוגסטרון ואגינלי. בקרב הנשים שטופלו בפרוגסטרון ואגינלי הטיפול לא היה יעיל מבחינת סטטיסטית בהפחתת שיעור ההפלות בהשוואה לפלסבו (שיעור יחסי, RR=0.47, רווח בר סמך 95%; 1.30-0.17), בעוד שדידרוגסטרון היה יעיל (RR=0.54, רווח בר סמך; 0.84-0.35).
המחבר ניסה להגדיל את מספר המטופלות הזמינות לאנליזה באמצעות הכללה של מחקרים רנדומליים אחרים, אשר לא הוכללו באנליזה של Wahibi et al's (2011) בשל סיבות מתודולוגיות. בספטמבר 2010 בוצע חיפוש בספרות אחרי כל המחקרים הזמינים באותה עת ב-EMBASE וב-Ovid MEDLINE, אשר ענו על הקריטריונים הבאים: פרסומים מקוריים המכילים את שם המוצר פרוגסטגן, פרוגסטין, פרוגסטרון, פרוגסטרון מיקרוני דופסטון או דידרוגסטרון, דיווחים מוגבלים לנתונים קליניים אנושיים להוציא סקירות, דיווחי מקרה ומאמרי עורך בכל שפה. לא נמצאו מחקרים רלוונטיים עבור פרוגסטרון תוך שרירי או פרוגסטרון מיקרוני בנוסף לאלה שהוערכו במטה-אנליזה של Wahibi et al's (2011). אולם, שלושה מחקרים נוספים עבור דידרוגסטרון פומי נמצאו ראויים להכללה בסקירה שיטתית.
המטה אנליזה של Carp (2012) כללה חמישה מחקרים רנדומליים. 660 מטופלות היו ראיות לאנליזה של החזקת היריון. התוצאות הראו שההשפעה של דידרוגסטרון על הסיכון להפלה בנשים עם הפלה מאיימת נראה משמעותי. הייתה ירידה משמעותית סטטיסטית בסיכוי היחסי להפלה לאחר דידרוגסטרון בהשוואה לטיפול הסטנדרטי של 0.47 (רווח בר סמך 0.7-0.31). שיעור הפלות של 24 אחוזים בנשים ששימשו כביקורת (78/325) הופחת ל-13 אחוזים (44/335) לאחר מתן דידרוגסטרון (הפחתה מוחלטת של 11 אחוזים בשיעור ההפלות).
Czaikowsky et al (2007) השוו דידרוגסטרון ופרוגסטרון מיקרוני "ראש בראש", בנשים עם הפלה מאיימת. הייתה תועלת מוחלטת של 5.4 אחוזים לטובת דידרוגסטרון. עם זאת, המחקר כלל רק 53 מטופלות. ניתוח עוצמה סטטיסטית הראה שדרושות 850 מטופלות על מנת להגיע למשמעות סטטיסטית.
הפלה חוזרת
הפלה חוזרת: שלושה או יותר (שניים ומעלה בצפון אמריקה) אובדני היריון עוקבים משפיעים על כ-1 אחוזים מהנשים בגיל הפוריות. המטופלת מחפשת אבחנה, פרוגנוזה ומצפה לטיפול יעיל כדי למנוע הישנות. אולם, בדיקות קליניות לעיתים רחוקות חושפות את הסיבה וטיפול הוא לרוב אמפירי, ללא הוכחה ליעילות. הסיכוי להפלה רביעית לאחר שלוש הפלות קודמות הוא בערך 40–50 אחוזים, מה שנותן את הרושם לפרוגנוזה טובה. אולם, הפרוגנוזה גרועה עבור מטופלות עם מספר רק של אובדנים ובמטופלות מבוגרות יותר. הפרוגנוזה אינה ברורה לאחר הריונות חוזרים ביוכימיים, לאחר הפריה חוץ גופית ובמקרה של סינדרום אנטיפוספוליפיד - APLA (Anti-Phospholipid Antibodies syndrome). בנוסף, כ-40 אחוזים מההפלות החוזרות נובעות מסטיות כרומוזומליות אשר אינן מאפשרות חיים. ההשפעה של פרוגסטוגנים צריכה לעבור הערכה לאור הרקע הזה.
Daya (1989) פרסם מטה-אנליזה של מחקרים מבוקרים שבחנו את היעילות של פרוגסטוגנים בהפלות חוזרות. שיעור הסיכוי שהיריון יעבור את שבוע 20 היה 3.09 (רווח בר סמך 95%; 7.42-1.28). אולם, בכל מחקר השתמשו בפרוגסטוגן אחר; מדרוקסי-פרוגסטרון אצטט, 17-הידרוקסיפרוגסטרון אצטט ושתל של פרוגסטרון, והמחקרים פורסמו בשנות ה-50 וה-60. בעת ההיא אולטראסאונד מוקדם לא היה זמין. לא הייתה התאמה לנוכחות של לב עוברי. לפיכך, מטופלות שעברו הפלות נדחות עשויות היו לקבל טיפול לאחר מות העובר. לא הייתה התאמה להתחלת הטיפול. ולכן, חלק מהמטופלות עשוי היה לקבל טיפול לאחר שאושרה חיות העובר. Oates-Whitehead et al (2003) העריכו שוב את התוצאות של מתן תוספי פרוגסטרון בהפלות חוזרות עבור מאגר הנתונים של קוקרהן. הם הצליחו למצוא רק אותם שלושה מחקרים עבור מטה האנליזה שלהם כמו במטה-אנליזה הקודמת של Daya (1989), והתוצאות היו דומות. מאז המטה-אנליזה של Daya (1989), היה רק מחקר אחד נוסף (El Zibdeh, 2005) שבו השתמשו בדידרוגסטרון. המחקר של El Zibdeh et al (2005) הוא המחקר הגדול ביותר הידוע, שכלל 180 נשים. הפלות היו נפוצות משמעותית פחות בקבוצה של דידרוגסטרון (13.4 אחוזים) מאשר בקבוצת הביקורת (29 אחוזים). זאת ועוד, לא היו הבדלים בין הקבוצות בנוגע לסיבוכי היריון או מומים מולדים.
אין נתונים זמינים על ההשפעה של פרוגסטרון מיקרוני בהפלה חוזרת. מחקר רב מרכזי גדול (PROMISE) בוחן כעת מתן תוספת של פרוגסטרון בנשים עם הפלות חוזרות לא מוסברות. אולם, היות שמחקר PROMISE לא מביא בחשבון את ההשפעה המבלבלת של סטיות כרומוזומליות, הוא קרוב לוודאי יראה תוצאה שלילית.
לידה מוקדמת
במדינות מפותחות ההיארעות של לידה מוקדמת הגיעה ל-5–10 אחוזים מתוך כלל הלידות, וההיארעות עולה (Haas, 2011). תמותה סביב הלידה עולה ביותר מפי שלושה בנשים עם לידה מוקדמת (51.7/1000 לידות). היוולדות טרום מועד היא גורם מוביל לתחלואה לטווח הרחוק, כולל נכות נוירו-התפתחותית, שיתוק מוחין, פרכוסים, עיוורון, חירשות והפרעות לא נוירולוגיות כגון דיספלזיה ברונכופולמונרית ורטינופתיה של פגות. בנוסף, הטיפול ההתחלתי בבית החולים בתינוקות שנולדו בשבועות 25–27 עולה פי 28 יותר מאשר תינוקות שנולדו במועד (בארצות הברית).
פרוגסטוגנים מניעתיים שימשו במינונים גבוהים כדי למנוע לידה מוקדמת. מחקר רנדומלי מבוקר של המכון הלאומי לבריאות בארצות הברית הראה שמתן שבועי של 300 מ"ג 17α-הידרוקסיפרוגסטרון קפרואט במתן תוך שרירי מביא בעקבותיו לירידה של כמעט 50 אחוזים בשיעור הלידות המוקדמות לפני שבוע 32, ללא קשר לסיבה, בנשים עם לידה מוקדמת קודמת (Meis, 2003). מספר מחקרים דיווחו שפרוגסטרון מיקרוני במתן ואגינלי מוריד את ההיארעות של לידה מוקדמת בנשים עם צוואר רחם מקוצר לפי אולטראסאונד. אלה סוכמו במטה-אנליזה (Romero et al, 2012). אולם, נראה שפרוגסטוגנים לא מונעים ביעילות לידה ברגע שכבר החלו צירים. שישה מחקרים דיווחו על שימוש במגוון פרוגסטוגנים. אף אחד מהם לא מצא הארכה משמעותית של ההיריון בשימוש בפרוגסטרון לאחר שתהליך הלידה כבר החל. אולם, יש יוצאי דופן חשובים לכלל זה.
פרוגסטוגנים יכולים למנוע מצירים מוקדמים להתקדם ללידה, אך ההשפעה היא איטית (Di Renzo et al, 2005a). אולם שילוב של פרוגסטוגנים ו-β אגוניסטים הראו השפעה סינרגיסטית, באמצעות הפחתת הצורך לריכוזים גבוהים של β אגוניסטים, שיש להם פוטנציאל לתופעות לוואי מסוכנות (Di Renzo et al, 2005b).
Hudic et al (2011) פרסמו תוצאות של מחקר פרוספקטיבי של 80 נשים שקיבלו טוקוליטיקה לטיפול בלידה מוקדמת מאיימת. 50 מטופלות קיבלו תוספת של דידרוגסטרון ו-30 שימשו כביקורת. ההקצאה הטיפולית התבססה על זמן ההגעה לבית החולים. 50 המטופלות הראשונות טופלו ב-80 מ"ג ליום של דידרוגסטרון למשך עשרה ימים, בעוד ששאר המטופלות קיבלו טוקוליטיקה בלבד. התוצאות הראו נטייה ברורה למניעת לידה מוקדמת (17 לידות מוקדמות מתוך 50 מטופלות), 34 אחוזים בקבוצת הדידרוגסטרון בהשוואה ל-43 אחוזים בקבוצת הביקורת (13 לידות מוקדמות מתוך 30 מטופלות). אף כי התועלת המוחלטת הייתה 9.3 אחוזים, (OR=0.67*), למחקר לא הייה עוצמה מספיקה כדי להגיע למשמעות סטטיסטית (רווח בר סמך 95% ; 0.31-2.00). ניתוח עוצמה הראה שנדרש גיוס של 450 מטופלות כדי להגיע למשמעות סטטיסטית.
*Odds Ratio - OR
בטיחות
בטיחות היא תמיד דאגה עיקרית כאשר משתמשים בתרופות בהיריון. כדי להעריך בטיחות, כל 22 המחקרים שנבחנו במקור עבור האנליזה של Carp (2012) מעידים שתופעות לוואי, כולל מומים מולדים, הן מינימליות. בנוסף, סקירה מהעת האחרונה של מומים מולדים הקשורים בשימוש בדידרוגסטרון במהלך ההיריון (Queisser-Luft, 2009) הגיעה למסקנה שהניסיון הקליני עם דידרוגסטרון לא סיפק עדות לקשר נסיבתי בין שימוש אימהי במהלך ההיריון לבין מומים מולדים. יש מיעוט מידע לגבי פרוגסטוגנים אחרים, אם כי פרוגסטרון עצמו נראה בטוח, לאחר שימוש נרחב במשך שנים.
בחירת הפרוגסטוגן ואופן המתן
דרך המתן חשובה לטיפול, היות שפרוגסטרון עצמו עובר מטבוליזם בכבד, ולפיכך רוב הפרוגסטרון שניתן פומית אינו יעיל. מיקרוניזציה מתגברת רק חלקית על הקושי, וישנה עדיין שונות עצומה בריכוזים בפלזמה (Di Rernzo, 2005). בנוסף, יש מחסור במידע לגבי יעילות. פרוגסטרון מיקרוני או ג'ל פרוגסטרון יכולים להינתן ואגינלית. דרך מתן זו מספקת זמינות ביולוגית גבוהה ומעט תופעות לוואי. אולם, עלולות להיות בעיות בהיענות של מטופלות, והנטילה עלולה להיות לא נוחה אם ישנן הפרשות או דמם. הזרקה תוך שרירית של 17-הידרוקסיפרוגסטרון גם כן עוקפת את הכבד. מגיעים לרמות אופטימליות בדם, אך ההזרקות כואבות מאוד ומלוות בהרבה תופעות לוואי כולל: נפיחות, גרד ותגובות מקומיות אחרות באתר ההזרקה, היווצרות כיבים, תגובות של רגישות יתר, שיעול, קוצר נשימה, עייפות, סחרחורת, גרד גניטלי ועלייה בסיכון לסוכרת הריונית, שינויים במצב הרוח, כאבי ראש, נפיחות, כאב בטן, כאב באזור החיץ, עצירות, שלשולים, בחילות, הקאות, כאב מפרקים, דיכאון, ירידה בחשק המיני, עצבנות, ישנוניות, גדילת חזה, כאבים בחזה, כאבים במתן שתן, ריבוי שתן, דלקות בדרכי השתן, הפרשות נרתיקיות, חום, תסמינים דמויי שפעת, כאבי גב, כאבי רגליים, הפרעות בשינה, דלקות במערכת הנשימה העליונה, אסתמה, אקנה וגרד. יש גם דאגות לגבי הנשא, שמן קיק, שעלול להשרות לידה באמצעות גירוי של שחרור פרוגסטגלנדינים.
לעומת זאת, לדידרוגסטרון יש זמינות ביולוגית טובה במתן פומי, הוא אינו מפורק בכבד ובעל תופעות לוואי מינימליות. הוא אינו מעכב היווצרות פרוגסטרון בשלייה (Schindler et al, 2003), אין לו השפעות אנדרוגניות או אנטי-אנדרוגניות על העובר ואין לו רעילות חמורה. תופעות הלוואי הן גם מינימליות.
ביבליוגרפיה
Abraham GE, Maroulis GB, Marshall JR. [1974] Evaluation of ovulation and corpus luteum function using measurements of plasma progesterone. Obstet Gynecol. 44, 522-5.
Al-Sebai MA, Kingsland CR, Diver M, Hipkin L, McFadyen IR. [1995] The role of a single progesterone measurement in the diagnosis of early pregnancy failure and the prognosis of fetal viability. Br J Obstet Gynaecol. 102, 364-9. Am J Reprod Immunol. 42, 44-8.
Arck PC, Rücke M, Rose M, Szekeres-Bartho J, Douglas AJ, Pritsch M, Blois SM, Pincus MK, Bärenstrauch N, Dudenhausen JW, Nakamura K, Sheps S, Klapp BF. [2008] Early risk factors for miscarriage: a prospective cohort study in pregnant women. Reprod Biomed Online. 17, 101-13.
Carp HJA. [2008] Recurrent miscarriage: genetic factors and assessment of the embryo. Isr Med Assoc J. 10, 229-31
Carp HJA. [2012] A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage. Gynecol Endocrinol. 28, 983-90.
Chakravarty BN, Shirazee HH, Dam P, Goswami SK, Chatterjee R, Ghosh S. [2005] Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study. J Steroid Biochem Mol Biol. 97, 416-20.
Chernyshov VP, Vodyanik MA, Pisareva SP. [2005] Lack of soluble TNF-receptors in women with recurrent spontaneous abortion and possibility for its correction. Am J Reprod Immunol. 54, 284-91.
Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, Sauvage JP, Wiest WG. [1972] The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol. 112, 1061-7.
Czajkowski K, Sienko J, Mogilinski M, Bros M, Szczecina R, Czajkowska A. [2007] Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone. Fertil Steril. 87, 613-8.
Czajkowski K, Sienko J, Mogilinski M, Bros M, Szczecina R, Czajkowska A. [2007] Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone Fertil Steril. 87, 613-8.
Daya S. [1989] Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage. A meta-analysis of controlled trials. Br J Obstet Gynaecol. 96, 275-80.
Dhillon R, Hillman S, Morris R, McMullan D, Williams D, Coomarasamy A, Kilby M. [2014] Additional information from chromosomal microarray analysis (CMA) over conventional karyotyping when diagnosing chromosomal abnormalities in miscarriage: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 121, 11-21.
Di Renzo GC, Matteia A, Gojnic M, et al. [2005a] Progesterone and pregnancy. Curr Op Obstet Gynecol 17, 598–600
Di Renzo GC, Rosati A, Mattei A, et al. [2005b] The changing role of progesterone in preterm labour. BJOG 112 (Suppl 1), 57–60.
El-Zibdeh MY. [2005]. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 97, 431-4.
Ganesh A, Chakravorty N, Mukherjee R, Goswami S, Chaudhury K, Chakravarty B. [2011] Comparison of oral dydrogestrone with progesterone gel and micronized progesterone for luteal support in 1,373 women undergoing in vitro fertilization: a randomized clinical study. Fertil Steril. 95, 1961-5.
Gruber CJ, Huber JC. [2005] The role of dydrogesterone in recurrent (habitual) abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 97, 426-30.
Haas DM. [2011]. Preterm birth. Clin Evid. pii: 1404.
Hudić I, Szekeres-Bartho J, Fatušić Z, Stray-Pedersen B, Dizdarević-Hudić L, Latifagić A, Hotić N, Kamerić L, Mandžić A. [2011] Dydrogesterone supplementation in women with threatened preterm delivery--the impact on cytokine profile, hormone profile, and progesterone-induced blocking factor. J Reprod Immunol. 92, 103-7
Kalinka J, Radwan M. [2006] The impact of dydrogesterone supplementation on serum cytokine profile in women with threatened abortion. Am J Reprod Immunol. 55, 115-21. Maturitas 46 (Suppl.1), S7–16
Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, et al. [2003] National Institute of Child Health and Human Development maternal-fetal medicine units network. Prevention of recurrent preterm delivery by 17a-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med 348, 2379–85
Oates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier JA. [2003] Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. CD003511.
Patki A, Pawar VC. [2007] Modulating fertility outcome in assisted reproductive technologies by the use of dydrogesterone. Gynecological Endocrinology 23 Suppl 1, 68–72.
Philipp T, Philipp K, Reiner A, Beer F, Kalousek DK. [2003] Embryoscopic and cytogenetic analysis of 233 missed abortions: factors involved in the pathogenesis of developmental defects of early failed pregnancies. Hum Reprod. 18, 1724-1732
Queisser-Luft A. [20-09] Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977. Early Hum Dev. 85, 375-7.
Raghupathy R, Al Mutawa E, Makhseed M, Azizieh F, Szekeres-Bartho J. [2005] Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 112, 1096-101.
Raghupathy R, Makhseed M, Azizieh F, Omu A, Gupta M, Farhat R. [2000] Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion.Hum Reprod. 15, 713-8.
Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, et al, [2012] Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 206, 124
Roussev RG, Higgins NG, McIntyre JA. [1993] Phenotypic characterization of normal human placental mononuclear cells. J Reprod Immunol. 25, 15-29.
Rubio C, Rodrigo L, Pérez-Cano I, Mercader A, Mateu E, Buendía P, Remohí J, Simón C, Pellicer A. [2005] FISH screening of aneuploidies in preimplantation embryos to improve IVF outcome. Reprod Biomed Online. 11, 497-506.
Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW et al. [2003] Classification and pharmacology of progestins.
Stovall TG, Ling FW, Carson SA, Buster JE. [1992] Serum progesterone and uterine curettage in differential diagnosis of ectopic pregnancy. Fertil Steril. 57, 456-7.
Szekeres-Bartho J, Barakonyi A, Polgar B, Par G, Faust Z, Palkovics T, Szereday L. [1999] The role of gamma/delta T cells in progesterone-mediated immunomodulation during pregnancy: a review.
van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA, Metwally M. [2011] Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. CD009154
Wahabi HA, Fayed AA, Esmaeil SA, Al Zeidan RA. [2011] Progestogen for treating threatened miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. CD005943.
קישורים חיצוניים
- דידרוגסטרון (דופסטון) יעיל במניעת הפלה מאיימת והפלה חוזרת ומתקן אי-ספיקה של הגופיף הצהוב, Medic Digital
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' הוארד ג'. א. כרפ, MBBS, FRCOG - המחלקה לגניקולוגיה ומיילדות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, ואוניברסיטת תל אביב