האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

דלקת כבד נגיפית מסוג C - טיפול - 2014 - Hepatitis C - treatment

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



דלקת נגיפית מסוג C - טיפולים תרופתיים חדשים
Hepatitis C infection - new medical treatments
שמות נוספים חידושים בטיפול בנגיף דלקת הכבד מטיפוס C
יוצר הערך ד"ר אורן שבולת, ד"ר עידו בר-ישי
Themedical.png
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפטיטיס


ראו גם – דלקת נגיפית מסוג C - טיפול במעכבי פרוטאז נגיפי Hepatitis C infection - treatment with NS3/4A protease inhibitors - NS3/4A

נגיף דלקת כבד C‏ (HCV ‏,Hepatitis C Virus) הוא אחד הגורמים העיקריים למחלת כבד בעולם. הנגיף הוא הגורם העיקרי למחלות כבד כרוניות בעולם המערבי ומוביל להתפתחות שחמת (Cirrhosis) וסרטן כבד ראשוני. הוא מהווה אחה מהסיבות השכיחות להשתלת כבד [1].

בשנים הראשונות לאחר גילוי הנגיף התבסס הטיפול על אינטרפרון אלפא (Interferon alpha), אשר ניתן בזריקה תת-עורית מספר פעמים בשבוע, ובהמשך בתוספת Ribavirin פומי. הוספת שייר של פוליאתילן-גליקול (PEG ‏,Polyethylene Glycol) לאינטרפרון אפשרה מתן של התרופה בזריקה שבועית עם רמות יציבות לאורך זמן. הטיפול בשילוב של אינטרפרון עם שייר PEG ו- Ribavirin הביא לאחוזי תגובה נגיפית יציבה (SVR ,‏Sustained Virologic Response) של כ- 50% והיווה את אבן הבסיס לטיפולים בנגיף בעשור האחרון. משך הטיפול היה ארוך ונע בין 24 שבועות לגנוטיפים (Genotypes)‏ 2-3 עד ל- 48 שבועות בגנוטיפ 1, ולעתים 72 שבועות בחולים שהגיבו בצורה איטית [2]. בנוסף היה הטיפול כרוך בתופעות לוואי רבות (תסמינים דמויי-שפעת, תופעות פסיכיאטריות, הפרעות המטולוגיות, פגיעה בתפקודי בלוטת התריס, תופעות חיסון עצמי ועוד).

בשנה 2011 הוכנסו לשימוש שתי תרופות חדשות, הראשונות לדור חדש של טיפולים - תרופות הפועלות ישירות כנגד הנגיף (DAA ,‏(Direct Acting Anti-Viral Agents), המכוונות נגד חלבוני הנגיף באופן ישיר . פיתוחן התאפשר כתוצאה מפיצוח מבנהו של הנגיף והבנת התפקוד של חלבוני הנגיף השונים. מעגל החיים של הנגיף כולל הצמדות וכניסה של הנגיף לתא הכבד, לאחר מכן נחשפת החומצה הריבונוקלאית (RNA ‏,Ribonucleic Acid) הנגיפית המשמשת תבנית ליצירת חלבון ארוך. בהמשך חלבון זה נחתך בסיוע פרוטאזות (Protease) של הנגיף למספר חלבונים, מבניים ואחרים, שהם בעלי תפקיד חשוב בשעתוק (Transcription), הרכבה ושחרור של נגיפים חדשים. כל אחד מצעדים אלה במעגל חייו של הנגיף יכול להווה מטרה לטיפול נוגד-נגיפי [3].

הדור הראשון של ה- DAA כלל שני תכשירים תרופתיים הפועלים כנגד חלבון לא-מבני מסוג 3/4A‏ (NS3/4A ‏,Nonstructural Protein 3/4A) שהינו פרוטאז של הנגיף, ועל כן מכונים "מעכבי פרוטאז" (PIS ‏,Protease Inhibitors). התרופות היו יעילות כנגד גנוטיפ 1 בלבד וניתנו ביחד עם אינטרפרון ו- Ribavirin. השימוש בשתי התרופות, Telaprevir ו- Victrelis ‏(Boceprevir), העלה את סיכויי ההצלחה בטיפול לכ- 70%. יתרון גדול נוסף של תרופות אלו היה יעילותן במקרים של כישלון קודם בטיפול השגרתי [4][5]. התרופות ניתנו בפרוטוקולים מורכבים, כללו לקיחה של כמות גדולה של כדורים מדי יום והיו בעלות מתאר מורכב של יחסי-גומלין עם תרופות אחרות [6]. בנוסף, החולים היו חשופים לא רק לתופעות הלוואי של הטיפול השגרתי אלא גם לתופעות הלוואי של התרופות החדשות שכללו אנמיה (Anemia) קשה, פריחות, טעם מר בפה ותופעות שונות בפי הטבעת ובחלחולת (Anorectal). בשנת 2012 אושר הטיפול בתרופות אלו בישראל במסגרת סל הבריאות לתולים עם גנוטיפ 1 של הנגיף שלא טופלו בעבר (נאיביים), עם דרגת פיברוזיס 2-4, או שטופלו בעבר (מנוסים) עם כל דרגה פיברוזיס [7].

מאז אושרו לשימוש תרופות הדור הראשון, עמלו חברות התרופות הגדולות על פיתוח תרופות חדשות נגד הנגיף. הרצון היה שהתרופות החדשות יהוו שיפור תרופתי של מעכבי הפרוטאז מהדור הראשון או שיפעלו כנגד מטרות חדשות ושונות בגנום הנגיפי [8]. בין המטרות שנבחרו לטיפול ניתן למנות פרוטאזות נגיפיות (NS3/4A), חלבון לא-מבני מסוג 5A‏ (NS5A ‏,Nonstructural Protein 5A) המהווה חלק ממערך השעתוק, חלבון לא-מבני מסוג 5B ‏(NS5B ‏,Nonstructural Protein 5B) שהינו פולימרז נגיפי (Viral polymerase) ומספר מטרות במאכסן (HTA ,‏ Host Targeted Agents) אשר חשובות למחזור החיים הנגיפי. לבל אחת מהמטרות האלו יש תכונות שונות אשר משפיעות על יעילות הטיפול, הגנוטיפ המושפע, סף היווצרות העמידות ותופעות הלוואי.

המטרה הייתה ליצור תרופה או משלב תרופות עם יעילות גבוהה כנגד כל הגנוטיפים של הנגיף (Pan-genotypic), ללא צורך בשימוש באינטרפרון, עם עומס כדורים נמוך שיקל על נטילת הטיפול, סף גבוה לעמידות ומיעוט תופעות לוואי [9]. במהלך השנה האחרונה נכנסו לשימוש בעולם המערבי שתי תרופות מסוג DAA מהדור החדש, ובעתיד הקרוב צפויים להיכנס לשימוש מגוון רחב של תרופות ושילובים חדשים. הופעת התרופות החדשות לוותה בפרסום מאמרים רבים בעיתונות הרפואית המובילה של מחקרי שלב 3 אודות תרופות אלה. התרופות החדשות עומדות בציפיות שתלו בהן: הן יעילות מאוד, ובמרבית המקרים מביאות ל- SVR בלמעלה מ- 90% מהמטופלים, הן קלות ללקיחה ובחלק מהמקרים מאפשרות לקיחה ללא אינטרפרון. בנוסף, הן בעלות מתאר בטיחות מצוין עם מיעוט תופעות לוואי [8].

פרוט התרופות ע"פ קבוצות

מעכבי פרוטאז נגיפי NS3/4A

קבוצה זו הינה הנחקרת ביותר, כאשר תכשירים מהדור הראשון של מעכבי הפרוטאז היו הראשונים שאושרו לטיפול. תרופות הדור הראשון היו פעילות כנגד גנוטיפ 1 בלבד, בעלות סף נמוך להתפתחות עמידות ומגוון רחב של יחסי-גומלין בין-תרופתיים. חלק מחסרונות אלו הופחתו בדור השני הכולל את Olysio ‏(Simeprevir) שכבר נמצאת בשימוש בארה"ב ואירופה. קיימים מעכבי פרוטאז רבים הנמצאים בשלבי אישור אחרונים לאחר שנבדקו במחקרים קליניים בשלב 3, ביניהם Faldaprevir‏, Asunaprevir‏, 450-ABT ועוד. מעכבי פרוטאז מהדור השני ניתנים בדרך כלל פעם עד פעמיים ביום וחלקם בעלי יעילות לגנוטיפים 2 ו- 4. עם זאת, הם עדיין סובלים מרף נמוך לעמידות ויחסי-גומלין בין-תרופתיים נרחבים. מרבית המחקרים בדקו את יעילות מעכבי הפרוטאז בשילוב עם אינטרפרון ו- Ribavirin, אך חלקם נבחנו גם בפרוטוקולים ללא שימוש באינטרפרון [10][11][12].

מעכבי חלבון ממערך השעתוק NS5A

חלבון NS5A הוא חלק ממערך השעתוק של הנגיף. פגיעה בו מעכבת הרכבה ושחרור של נגיפים מתאים נגועים. הדור הראשון של תרופות אלו כלל את Daklinza‏ (Daclatasvir)‏, Ombitasvir‏ (ABT-267)‏, Ledipasvir ועוד, ומתאפיין ביעילות כנגד גנוטיפים 1 ו- 4 עם רף בינוני לעמידות. מעכבי NS5A מדור שני אשר נמצאים בשלבי פיתוח מוקדמים מראים יעילות גם כנגד גנוטיפים 2 ו- 3, אם כי עדיין ביעילות פחותה, ורף גבוה יותר לעמידות [13][14][15].

מעכבי פולימרז נגיפי NS5B

הפולימרז הנגיפי הינו החלבון השמור ביותר בין הגנוטיפים השונים ולכן מהווה מטרה מועדפת לטיפול. התרופות במשפחה זו מתחלקות לשתי קבוצות- אנלוגים לנוקלאוטידים-נוקלאוזידים (NUC‏ ,Nucleotide/Nucleoside Analogs), ותכשירים שאינם אנלוגים לנוקלאוטידים-נוקלאוזידים (Non-NUC). האנלוגים מצורפים על ידי הפולימרז הנגיפי לשרשרת ה- RNA הנגיפי וגורמים להפסקת תהליך השכפול. תרופות אלה יעילות נגד כל הגנוטיפים ובעלות רף עמידות גבוה מאוד, כיוון שתשניות (Mutations) שנוצרות בתהליך ברירה על ידי תרופות אלה יוצרות נגיפים בעלי יכולת שכפול פגומה. Sovaldi ‏(Sofosbuvir) היא התרופה הראשונה שאושרה ממשפחה זו. התרופה היא בעלת יעילות גבוהה מאוד בחולים נאיביים, בחולים מנוסים ובחולים שאינם שחמתיים [16]. קבוצת Non-NUC תוקפת מטרות על גבי הפולימרז וגורמת לעיכוב פעולתו. תרופות אלו פעילות כנגד גנוטיפ 1 בלבד ורף העמידות שלהן נמוך [17].

מטרות תרופתיות במאכסן

תרופות מקבוצה זו פועלות כנגד מטרות בתא המארח החיוניות למחזור החיים של הנגיף. לפיכך, הן יעילות כנגד כל הגנוטיפים ואינן גורמות להתפתחות עמידות. הקבוצה הראשונה של תרופות אלה היא מסוג מעכבי ציקלופילין (Cyciophilin inhibitors). הציקלופילינים הם קבוצת אנזימים מסוג איזומרזות (Isomerase) אשר חיוניים לשכפול הנגיף. מספר תרופות אשר מעכבות את הציקלופילינים ללא יצירת דיכוי חיסוני נמצאות כעת בשלבי פיתוח [18]. קבוצת תרופות נוספת היא האנטגוניסטים ל- Mir-122‏ (Mir-122 antagonist), אשר פועלים כנגד RNA זעיר (Micro RNA) הנקשר לקצה '5 באזור הלא מתורגם (NTR‏-'5 ‏,Non-Translated Region‏'5) של ה- RNA הנגיפי וחיוני להתחלה השעתוק לחלבון הארוך של הנגיף. קישור התרופה לאתר גורם לדיכוי שלב זה במחזור חיי הנגיף [19].


מאפייני הטיפולים החדשים בנגיף HCV


הטיפולים החדשים כנגד נגיף HCV ושלבי הפיתוח העדכניים


המלצות טיפוליות על פי הנחיות האגודות הבין-לאומיות (AASLD, ‏EASL, ‏UK)‏ [20][21][22].
PR=Pegylated-Interferon+Ribavirin‏, SOF=Sofosbuvir‏, SMV=Simeprevir ‏, DAC=Daclatasvir ‏, RBV=Ribavirin

טיפולים בגנוטיפ 1 בלבד- תרופות חדשות בשילוב עם א"ר

Sofosbuvir

התרופה אושרה לשימוש בארה"ב ונמצאת בשימוש נרחב. השימוש בה מבוסס על מספר מחקרי פאזה 3. מחקר NEUTRINOS‏[16] בדק את יעילות התרופה בטיפול ל-12 שבועות בחולים נאיביים מגנוטיפ 1,4 (ומספר מועט של גנוטיפ 5,6). ה- SVR הכללי עמד על 90% עם יעילות מופחתת כגנוטיפ 1b ‏ (83%) ובחולים שחמתיים (80%). פרופיל הופעות הלוואי לא היה שונה ממטופלים בא"ר בלבד.

Simeprevir

התרופה היא מ"פ מהדור החדש. מחקרי ה-2&1 QUEST‏[10] , [11] בדקו את יעילות הטיפול בסימפרוויר וא"ר (אינטרפרון 2B-1 2A) לעומת א"ר בלבד בחולים נאיביים עפ גנוטיפ 1 ומצאו SVR של כ-80% בשילוב לעומת 50% בקבוצת הא"ר בלבד. משך הטיפול בסימפרוויר היה 12 שבועות ומשך טיפול בא"ר נקבע לפי תגובה ויראלית (סה"ב 24 או 48 שבועות). 90% מהחולים הגיבו תגובה מהירה והיו יכולים להפסיק טיפול אחרי 24 שבועות. יעילות מופחתת הודגמה בחולים שחמתיים ובחולים עם גנוטיפ 1A והמוטציה Q80K. מחקר PROMISE‏[23] בדק משלב דומה בחולים אשר טופלו בעבר והדגים אחוזי SVR דומים. תופעות הלוואי העיקריות היו גרד ופריחה ככ-10% מהחולים ובילירובינמיה שיוחסה לחסימת משחלף בילירובין בצינורות מרה ולא הייתה בעלת משמעות קלינית.

Faldaprevir

התרופה Faldaprevir היא מ"פ מהדור החדש. מחקרי ה-3&2 ,1 STARTVerso ‏[12] ‏(2-1לנאיביים ו-3 למנוסים) בדקו מינוני תרופה ומשך טיפול שונים בגנוטיפ 1 בשילוב עם א"ר ומצאו SVR של כ-70%. לא הייתה השפעה משמעותית על תת-סוג הגנוטיפ או נוכחות מוטציה Q80K. עקב אחוזי תגובה נמוכים יותר מתרופות אחרות בשוק, החליטה חברת BoehHnger-ingeihein שלא להמשיך עם שיווק התרופה בארץ, נכון לרגע זה.

Asunaprevir

גם אסונפרוויר היא מ"פ מהדור החדש[24]. מחקר מדד בפאזה 2 בדק יעילות הטיפול באסונפרוויר במינונים שונים עם א"ר למשך 48 שבועות בחולים נאיביים עם גנוטיפ 1. הטיפול היה יעל וערכי SVR נעו בין 92%-80% באשר התגובה טובה יותר בגנוטיפ 1 B .

Daclatasvir

התרופה Daclatasvir היא מעכב של NS5A, מחקרי COMMAND‏[13] , [14] היו מחקרי פאזה 2, שבדקו את יעילות הטיפול בדקלטסוויר ביחד עם אייר בגנוטיפים השונים ובמינונים שונים. הטיפול היה תלוי תגובה response guided therapy. תוצאות SVR ע"פ גנוטיפים היו גנוטיפ 59%-1a ,78%-87%-ib, גנוטיפ 4 - 100%-67%, גנוטיפ 2 - 83%, גנוטיפ 3 - 68%.

Mericitabine

התרופה mericitabine‏[25] היא אנלוג נוקלאוטידי (NUC) ומעכבת של NS5B (הפולימראז הנגיפי). התרופה נבדקה בשני מחקרים עם א"ר. מחקר JUMP-C בדק יעילות התרופה עם א"ר מול פלסבו בחולים נאיביים עם גנוטיפים 1 או 4. הטיפול היה תלוי תגובה ונמשך 24 או 48 שבועות[25]. תוצאות SVR היו 56% במטופלי מירציטבין לעומת 36% בפלסבו. במחקר נוסף PROPEL‏[26] נבדק טיפול קצר יותר של 8 או 12 שבועות של מירציטבין במינונים שונים וא"ר מול פלסבו. כל החולים המשיכו לקבל א"ר ע"פ תגובה לטיפול למשך 24 או 48 שבועות. תוצאות SVR בקבוצות הטיפול קצר הטווח במינון נמוך היו נמוכות מאלה של קבוצת הפלסבו ובקבוצה המינון הגבוה השתוו לקבוצת הפלסבו.

שילובי תרופות

מספר מחקרים בדקו יעילות טיפול באייר ושילוב של שתי תרופות (טיפול "מרובע") מחקר שבדק טיפול באסונפרוויר ודקלטסוויר ביחד עם א"ר ב-10 חולים עם גנוטיפ 1 למשך 24 שבועות הראה ערבי SVR של 95%, מתוכם 9 חולים היו עם גנוטיפ A1‏[27]. מחקר נוסף שבדק השילוב (Roche)‏ danoprevir+mericitabine יחד עם א"ר הראה ערכי SVR גבוהים אך המחקר בטיפול בשתי התרופות הוקפא[28].

תרופות חדשות במתן ללא PEG interferon ‏("interferon - free")

לאור היעילות הגבוהה, מיעוט תופעות הלוואי ואינטראקציה בין תרופתית נמוכה של התי"נ החדשים, האפשרות לשלב מספר תרופות ממשפחות שונות היא אטרקטיבית. שהי הגישות הקיימות כיום הן שילוב של תרופה עם רף גבוה לעמידות (בד"כ sofosbuvir) עם תרופה בעלת רף נמוך לעמידות או שילוב של שלוש תי"נ עם רף נמוך לעמידות.

Sofosbuvir+Ledipasvir

שתי תרופות אלו פותחו על ידי חברת Giiead, והשילוב כולל sofosbuvir (מעכב פולימרז, NUC) עם ledipasvir (מעכב NS5A) בכדור בודד. מחקרי ה-ION‏[15] , [29] , [30] הם מחקרי פאזה 3 רחבי היקף (1 - חולים נאיביים, 2 - חולים מנוסים) שבדקו את המשלב עם וללא ribavirin למשך 12 ו-24 שבועות. אחוז השחמתיים שהשתתפו במחקרים עמד על ב-15% וכ-70% היו עם גנוטיפ 1A הנחשב לקשה יותר לטיפול. בכל המחקרים יעילות הטיפול הייתה 100%-93%, ללא קשר לשימוש ב-Ribavirin או למשך הטיפול. מחקר ION-3‏[15] בדק האפשרות לטפל במשלב הנ"ל למשך 8 שבועות בחולים נאיביים שאינם שחמתיים עם ובלי ריבווירין לעומת טיפול למשך 12 שבועות. ערכי ה-SVR היו מעל 90% בבל קבוצות הטיפול. בקבוצת הטיפול הקצרה ללא ריבווירין נצפו יותר אירועי חזרת הנגיף לאחר הפסקה הטיפול אך ההבדל לא הגיע למובהקות סטטיסטית. המשלב הוגש לאישור מהיר ב-FDA אך עדיין לא אושר ואינו נמצא כרגע בטיפול קליני למעט תכניות חמלה. מחקר ELRCTON-2‏[31] בדק משלב זה עם ובלי ריבווירין למשך 12 שמעות בחולים שנכשלו על טיפול קודם בסופסמויר ובחולים שחמתיים מתקדמים. תוצאות המחקר הראו SVR של כ-65% כקבוצת השחמתיים, כאשר מרבית הכישלונות היו עקב חזרה הנגיף אחרי היעלמות ראשונית (relapse).

Sofosbuvir+Simeprevir

מדובר בשילוב של תרופות המיוצרות ע"י חברות שונות (Janssen ו-Giiead בהתאמה). בשילוב של מעכב פולימראז ומעכב פרוטאז. השילוב נבדק במחקר 2&1 cosmos ובדק את השילוב בין שתי התרופות עם ובלי ריבווירין למשך 12 או 24 שבועות בשתי קבוצות חולים עם גנוטיפ 1‏[32]. הקבוצה הראשונה כללה חולים שלא הגיבו לטיפול קודם בא"ר עם דרגת פיברוזיס נמוכה והקבוצה השנייה בללה חולים נאיביים וחולים שלא הגיבו לטיפול קודם עם דרגה פיברוזיס גבוהה. לא היה הבדל בין גנוטיפים A ו-B ולא עם ובלי ריבווירין. חולים שחמתיים שנכשלו על טיפול בעבר נזקקו לטיפול ארוך יותר והימצאות המוטציה Q80K של גנוטיפ 1A, הורידה את יעילות הטיפול. למרות שמדובר בטיפול שהוא off-label בארצות הברית (מכיוון שהתרופות לא נרשמו לשימוש משותף אלא לטיפול עם א"ר לכל אחת מהן), הרי שהשילוב נמצא בשימוש רחב בארה"ב ובחלק מארצות אירופה.

Sofosbuvir + daclatasvir

גם כאן מדובר בשילוב תרופות המיוצרות ע"י חברות שונות Giiead עם ספוסבוויר ו-BMS עם דקלאטסוויר שהוא מעכב NS5A. מחקר A1444040 בדק הטיפול במשלב זה בחולים עם גנוטיפ 1 שהיו נאיביים או שנכשלו בטיפול קודם כמעכבי פרוטאזות עם ובלי רימוירק למשך 24 שבועות[33] ערכי SVR היו מעל 95% בכל קבוצות החולים הללו. דקלטסוויר אושרה לשימוש ביפן ומועמדת לאישור באירופה.

ABT-450/r + ombitasvir + dasabuvir

מדובר במשלב של חברת Abbvie הכולל מעכב פרוטאז מתוגבר ע"י ריטונוויר (זוהי תרופה שמטרתה להתחרות על אנזים הקשור במטבוליזם של המעכב וע"י כך מאפשר שימוש במינון נמוך יותר שלו) ביחד עם מעכב NS5A ומעכב פולימראז (non-NUC). התרופות נבדקו במחקר פאזה 3 רחב היקף בחולים נאיביים או מנוסים ללא שחמת עם גנוטיפ 1 עם ריבווירין למשך 12 שבועות 2&1-SAPPHIRE‏[34] , [35] או ללא ריבווירין 3&2 PEARL‏[36] , [37] או בחולים שחמתיים מנוסים או נאיביים במחקר 2-Torqouise‏[38] שנמשך 12 או 24 שבועות. בכל המחקרים הללו אחוזי ה-SVR היו מעל 90% עם פרופיל היענות ותופעות לוואי מצוין. המחקר הראה, שבהולים שחמתיים מנוסים או בחולים עם גנוטיפ A ו הייתה יעילות מוגברת בהארכת הטיפול ל-24 שבועות[37].

Daclatasvir+Asunaprevir

מדובר במשלב של חברת BMS הכולל את דקלטסוויר (מעכב NS5A) ואסונפרוויר שהוא מעכב פרוטאז מהדור החדש. במחקר HALLMARK-DUAL[39] שהיה מחקר פאזה 3 נכללו חולים מגנוטיפ 1B בלבד, שהיו נאיביים, או שנכשלו בעבר על טיפול א"ר (Null and partial respondent), או בחולים שלא יכלו לקבל א"ר בגלל תופעות לוואי (ירידה בטסיות, הפרעות פסיכיאטריות וכו'). המחקר נמשך 24 שבועות. בעוד שבקבוצת החולים הנאיביים אחוז ה-SVR עמדו על כ-90%, בשתי הקבוצות האחרות האחוזים עמדו על כ-80%. פרופיל תופעות הלוואי היה נסבל ודומה בין קבוצות החולים השונות.

Asunaprevir + daclatasvir + BMS791325

מדובר בשילוב של חברת BMS הכולל דקלטסוויר ואסונפרוויר ביחד עם BMS79I325 שהוא מעכב פולימראז (non-NUC) ללא אינטרפרון וללא דיבווירין. נבדקו 66 חולים עם גנוטיפ 1 ללא שחמת, שטופלו למשך 12 או 24 שבועות. מרבית החולים היו עם גנוטיפ 1A ועם גנוטיפ שלא היה cc בגן ל-IL-28B, המאפיינים אוכלוסיה קשה לטיפול. ערכי SVR היו 92% בכלל האוכלוסיות במחקר וללא תופעות לוואי משמעותיות[40].

MK5172+MK8742

משלב של חברת MSD המלל מעכב פרוטאז מדור שני (MK5172) ומעכב NS5A מדור שני (MK8742). הטיפול נוסה בחולים נאיביים ללא שחמת למשך 8 או 12 שבועות בלי ועם ריבווירין. ערכי SVR היו מעל 90% בקבוצות שטופלו למשך 12 שבועות ללא קשר לתוספת ריבווירין. לעומת זאת בקבוצה שטופלה למשך 8 שבועות ערכי SVR עמדו על 83%. מחקר דומה אך למשך 12 ו-18 שבועות מתנהל כרגע בחולים שחמתיים וחולים שלא הגיבו לטיפול קודם. תוצאות ביניים מראות ערכי דיכוי נגיפי של מעל 95%. תחת הטיפול[41].

דיון

אנו ניצבים בפתחה של מהפכה בטיפול ב-Hcv. אחרי שנים רבות של טיפול לא מספק עם אחוזי תגובה נמוכים וריבוי תופעות לוואי, בידנו טיפולים בעלי אחוז SVR של מעל 90%, קלים ללקיחה ובעלי מיעוט תופעות לוואי. לא ירחק היום ונוכל להכחיד את הנגיף ולרפא את מרבית הנשאים.

הבנת המבנה ומחזור חיי נגיף HCV הביאו לפריצת דרך ופיתוח של מספר רב של תרופות יעילות מאוד כנגד מטרות שונות בנגיף. שתי תרופות מ'הדור החדש' כבר אושרו ע"י גופים רגולטורים בארה"ב ובאירופה (Sofosbuvir & simeprevir). האישור בוצע על סמך מחקרי פאזה 3 אשר הדגימו SVR באחוזים גבוהים מאוד, גם באוכלוסיות אשר היסטורית היו קשות לטיפול. בנוסף ל-2 התרופות שכבר אושרו יש מספר גדול של תרופות הנמצאות בשלבי אישור סופיים וצפויות להיות זמינות לטיפול במהלך 2015-16.

הטיפולים המאושרים כיום ב-2014, בעיקר לגנוטיפ 1 הנפוץ, הם עדיין ברובם בשילוב עם א"ר. למרות זאת, שימוש off label בשתי התרופות שאושרו מאפשר כבר כעת טיפול ללא אינטרפרון. במהלך 2015 צפוי אישור של שילובים רבים שהם פומיים וללא אינטרפרון. רובם יהיו גם ללא ריבווירין. השילוב הוא לרוב של כמה תי"נ ממשפחות שונות הפוגעות במטרות שונות בנגיף. שילובים אלה מקטינים מאוד את סכנת התפתחות זנים עמידים. בנוסף למשלבי התרופות הנחקרות (בד"כ של מספר תרופות מאותה חברה) תעלה גם אפשרות של שילוב תרופות ממשפחות שונות אשר פותחו בחברות שונות. ייתכן ומשלבים חדשים אלו יורכבו באופן אישי לחולים לפי מאפיינים ייחודים להם.

לא ניתן לדון בתרופות החדשות מבלי להתייחס למחיר הכלכלי של תרופות אלו. מדובר בתרופות יקרות מאוד וקורסים טיפוליים בתרופות שכבר אושרו מתומחרים בארה"ב בעשרות אלפי דולרים[42]. מחירי התרופות שטרם אושרו לא פורסמו אך סביר להניח כי טווח המחירים לא יהיה שונה, ומשלבי תרופות יעלו אף יותר, לעיתים מעל 100,000 דולר לטיפול. הערכות מדברות על עלות גבוהה ביותר בכדי לרפא את אוכלוסיית נשאי HCV העולמית המונה כ-200 מליין אנשים. ניסיונות להורדת עלות הטיפול שהוצעו הן אישור ייצור גנריקה במדינות עולם שלישי[43], קיצור משך הטיפול, טיפול שלא בידי מומחה וסבסוד ממשלתי.

למרוח ההתקדמות האדירה שחלה בטיפול ב-HCV עלינו לזכור שקיימות עדיין מספר בעיות שלא באו על פתרונן. באוכלוסיות קשות לטיפול כגון: חולים שחמתיים שנכשלו על טיפול קודם, חולים עם נגיף מגנוטיפ 3 עם שתמת, חולים עם שחמת שאינה מפוצה על סיבוכיה (מיימת, אנצפלופתיה וכו'), וחולים עם מתלת כליות מתקדמת, אחוזי התגובה עדיין אינם טובים ומצריכים מחקר ופיתוח נוספים. בנוסף, הבעיה העיקרית היא זיהוי חולי HCV. מרבית החולים בעולם אינם יודעים כלל על נשאותם ולכן דגש מיוחד מכוון לסקירה האוכלוסייה במטרה לזהות חולים אלה (screening).

לסיכום: במהלך השנה הקרובה נראה אישור למספר תרופות ומשלבי תרופות חדשים לטיפול ב-HCV. עידן טיפול זה מבטיח אחוזי ריפוי של מעל 90% ללא שימוש באינטרפרון ועם מיעוט תופעות לוואי, גם לאוכלוסיות קשות טיפול או כאלה שנכשלו בטיפולי עבר. הדרך להכחדת הנגיף עודנה ארוכה אך צעדים משמעוהיים נעשו בכיוון הנכון. אם זאת, העלות הגבוהה של טיפולים אלו יצריכו דיון מקצועי וכלכלי באינדיקציות ובתזמון להתחלה טיפולים אלו.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Hajarizadeh B, Grebely J, Dore GJ. Epidemiology and natural history of HCV infection.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Sep;10(9):553-62.
  2. ↑ Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonzales FL Jr, Haussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002 Sep 26:347(131:975-82.
  3. ↑ Scheel TK, Rice CM. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat Med. 2013 Jul;19(7):837-49. doi: 10.1033/ nm.3248.
  4. ↑ Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, Goodman ZD, Sings HL, Boparai N, Burroughs M, Brass CA, Albrecht JK, Esteban R; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31 ;364(131:1207-17,
  5. ↑ Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, Focaccia R,Younossi Z, Foster GR, Horban A, Ferenci P, Nevens F, Mullhaupt B, Pockros P.Terg R, Shouval D, van Hoek B, Weiland O, Van Heeswijk R, De Meyer S, LuoD.Boogaerts G, Polo R, Picchio G, Beumont M; REALIZE Study Team. Telaprevir forretreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2417-28.
  6. ↑ 6. Hezode C, Fontaine H, Dorival C, Zoulim F, Larrey D, Canva V, De Ledinghen V, Poynard T, Samuel D, Bourliere M, Alric L, Raabe JJ, Zarski JP, Marcellin P, Riachi G, Bernard PH, Loustaud-Ratti V, Chazouilleres O, Abergel A, Guyader D, Metivier S, Tran A, Di Martino V, Causse X, Dao T, Lucidarme D, Portal I, Cacoub P, Gournay J, Grando-Lemaire V, Hillon P, Attali P, Fontanges T, Rosa I, Petrov-Sanchez V, Barthe Y, Pawlotsky JM, Pol S, Carrat F, Bronowicki JP; CUPIC Study Group. Effectiveness of telaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis .Gastroenterology, 2014 J ul;147(1 ):132-142
  7. ↑ 1/12 'משרד הבריאות, חוזר המנהל הבדלי מס. http://www.health.gov.il/hozer/mk01_2012.pdf. Retrieved 29.6.2014
  8. ↑ 8.0 8.1 Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology. 2014 May;146(5):1176-92. Epub 2014 Mar 12.
  9. ↑ Gane E, Future perspectives: towards interferon-free regimens for HCV, AntivirTher, 2012;17:1201-10.
  10. ↑ 10.0 10.1 Jacobson I, Dore GJ, Foster GR, et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection in treatment-naive patients: results from QUEST-1, a phase III trial. J Hepatol 2013:58:5574.
  11. ↑ 11.0 11.1 Manns M, Marcellin P, Poordad F, et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype-1 infection in treatment-naive patients: results from QUEST-2, a phase III trial.J Hepatol 2013:58:5568.
  12. ↑ 12.0 12.1 Jensen DM, Asselah T, Dieterich DT, et al. A pooled analysis of two randomized, double-blind placebo controlled phase III trials (STARTVerso 1 & 2) of faldaprevir plus pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in treatment-na'ive patients with chronic hepatitis C genotype-1 infection. Hepatology 2013;58(Suppl 1): 734A-735A.
  13. ↑ 13.0 13.1 Hezode C, Hirschfield GM, Ghesquiere W, et al. Daclatasvir, an NS5A replication complex inhibitor, combined with peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naive HCV genotype 1 or 4 subjects: phase 2b COMMAND-1 5VR12 results. Hepatology 2012; 56(Suppl 1):553A-554A.
  14. ↑ 14.0 14.1 Dore GJ, Lawitz E, Hezode C, et al. Daclatasvir combined with peginterferon alfa-2a and ribavirin for 12 or 16 weeks in patients with HCV genotype 2 or 3 infection: COMMAND GT2/3 study. J Hepatol 2013:58: S570-S571.
  15. ↑ 15.0 15.1 15.2 Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, ShiffmanML, Schiff E, Ghalib R, Ryan M, Rustgi V, Chojkier M, Herring R, Di Bisceglie AM, Pockros PJ, Subramanian GM, An D, Svarovskaia E, Hyland RH, Pang PS, Symonds WT, McHutchison JG, Muir AJ, Pound D, Fried MW; ION-3 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis.N Engl J Med. 2014 May 15;370(20}:1879-88
  16. ↑ 16.0 16.1 Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878-1887.
  17. ↑ Gentile I, Buonomo AR, Borgia G. Dasabuvir: A Non-Nucleoside Inhibitor of NS5B for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection. Rev Recent Clin Trials. 2014 May 29. [Epub ahead of print]
  18. ↑ Madan V, Paul D, Lohmann V, Bartenschlager R. Inhibition of HCV replication by cyclophilin antagonists is linked to replication fitness and occurs by inhibition of membranous web formation. Gastroenterology. 2014 May;146(5);1361-72.e1-9.
  19. ↑ Janssen HL, Reesink HW, Lawitz EJ, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Patel K, van Der Meer AJ, Patick AK, Chen A, Zhou Y, Persson R, King BD, Kauppinen S, Levin AA, Hodges MR. Treatment of HCV infection by targeting microRNA. N Engl J Med.2013 May 2;368(18):1685-94.
  20. ↑ AASLD / IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. http://www.hcvguidelines.org/printpdf/28 accessed 24.6.2014
  21. ↑ 28. Miller MH, Agarwal K, Austin A, Brown A, Barclay ST, Dundas P, Dusheiko GM, Foster GR, Fox R, Hayes PC, Leen C, Millson C, Ryder SD, Tait J, Ustianowski A, Dillon J F. Review article: 2014 UK consensus guidelines - hepatitis C management and direct-acting anti-viral therapy. Aliment Pharmacol Ther, 2014 Jun;39(12
  22. ↑ EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014 J Hepatol. 2014 May 10. http://www.easl.eu/_newsroom/latest-news/easl-recomrr1endations-on-treatment-of-hepatitis-c-2014 accessed 24.6.2014
  23. ↑ Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, Gane E, Bronowicki JP, Andreone P, HorbanA, Brown A, Peeters M, Lenz O, Ouwerkerk-Mahadevan S, Scott J, De La Ross G.Kalmeijer R, Sinha R, Beumont-Mauviel M. Simeprevir With Peginterferon and Ribavirin Leads to High Rates of SVR in Patients With HCV Genotype 1 Who Relapsed After Previous Therapy: A Phase 3 Trial. Gastroenterology. 2014 Jun;146(7):1669-1679
  24. ↑ Bronowicki JP, Pol S, Thuluvath PJ, Larrey D, Martorell CT, Rustgi VK, Morris DW, Younes Z, Fried MW, Bourliere M, Hezode C, Reddy KR, Massoud 0, Abrams GA, Ratziu V, He B, Eley T, Ahmad A, Cohen D, Hindes R, McPhee F, Reilly B, Mendez P, Hughes E. Randomized study of asunaprevir plus pegylated interferon-a andribavirin for previously untreated genotype 1 chronic hepatitis C. AntivirTher. 2013;18(7):885-93
  25. ↑ 25.0 25.1 Torres DM, Harrison SA. Small steps toward a better treatment for chronic hepatitis C infection: mericitabine, pegylated interferon, and ribavirin in the PROPEL and JUMP-C trials. Hepatology. 2013 Aug;58(2):488-90.
  26. ↑ Jensen D, Wedemeyer H, Herring R, et al. High rates of early viral response, promising safety profile and lack of resistance-related breakthrough in HCV GT 1/4 patients treated with RG7128 plus PeglFN alfa-2a (40KDI/RBV: planned week 12 interim analysis from the PROPEL study. Hepatology 2010; 52 (Suppl. 4): A360
  27. ↑ Lok AS, Gardiner DF, Hezode C, Lawitz EJ, Bourliere M, Everson GT, Marcellin P, Rodriguez-Torres M, Pol S, Serfaty L, EleyT, Huang SP, Li J, Wind-Rotolo M,Yu F, McPhee F, Grasela DM, Pasquinelli C. Randomized trial of daclatasvir and asunaprevir with or without PeglFN/RBV for hepatitis C virus genotype 1 null responders. J Hepatol. 2014 Mar;60(3):490-9
  28. ↑ Feld JJ, Jacobson IM, Jensen DM, et al. Up to SVR4 100% rates with ritonavir-boosted danoprevir (DNVr), mericitabine (MCB) and ribavirin (R) /- peginterferonalfa-2a (40KDI
  29. ↑ Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, Romero-Gomez M, Zarski JP, Agarwal K, Buggisch P, Foster GR, Brau N, Buti M, Jacobson IM, Subramanian GM, Ding X, Mo H, Yang JC, Pang PS, Symonds WT, McHutchison JG, Muir A J, Mangia A, Marcellin P; ION-1 investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2014 May 15;370(20}:1S89-98.
  30. ↑ Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, Nahass R, Ghalib R, Gitlin N, Herring R, Lalezari J, Younes ZH, Pockros PJ, Di Bisceglie AM, AroraS, Subramanian GM, Zhu Y, Dvory-Sobol H, Yang JC, ־ang PS, Symonds WT,McHutchison JG, Muir AJ, Sulkowski M, Kwo P; ION-2 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2014 Apr 17;370{l6):1483-93
  31. ↑ Gane E et al. Sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination is safe and effective in difficult to treat populations including geneotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients and genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. 49th EASL, 9-13 April 2014, London, Oral abstract 06. http://www.natap.org/2014/EASL/EASL_23.htm
  32. ↑ Jacobson I, Ghalib RH, Rodriguez-Torres M, et al. SVR results of a once-daily regimen of simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in cirrhotic and non-cirrhotic HCV genotype 1 treatment naive and prior null responder patients; the COSMOS study. Hepatology 2013;58(Suppl 1):1379A.
  33. ↑ Bari K, Sharma P. Combination of Daclatasvir and Sofosbuvir for Hepatitis C Genotypes 1, 2, and 3.Gastroenterology.2014 Jun 19.pii: 50016-5085(14)00777-X.doi: 10.1053/j.gastro.2014.06.016. [Epub ahead of print]
  34. ↑ Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, Weiland O, Aguilar H, Xiong J, Pilot-Matias T, DaSilva-Tillmann B, Larsen L, Podsadecki T, Bernstein B. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1594-603.
  35. ↑ Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere M, Sulkowski MS, Wedemeyer H, Tarn E, Desmond P, Jensen DM, Di Bisceglie AM, Varunok P, Hassanein T, Xiong J, Pilot-Matias T, DaSilva-Tillmann B, Larsen L, Podsadecki T, Bernstein B. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014 Apr 24;370
  36. ↑ Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, Tarn E, Marinho RT, Tsai N, Nyberg A, Box TD, Younes Z, Enayati P, Green S, Baruch Y, Bhandari BR, Caruntu FA, Sepe T, Chulanov V, Janczewska E, Rizzardini G, Gervain J, Planas R, Moreno C, Hassanein T, Xie W, King M, Podsadecki T, Reddy KR. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin tor HCV. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21
  37. ↑ 37.0 37.1 Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksal I, Ferenci P, Maieron A, Miillhaupt B, Horsmans Y, Weiland O, Reesink HW, Rodrigies L Jr, Hu YB, Podsadecki T, Bernstein B. ABT-450, Ritonavir, Ombitasvir, and Dasabuvir Achieves 97% and 100% Sustained Virologic Response With or Without Ribavirin in Treatment-Experienced Patients With HCV Genotype lb Infection. Gastroenterology. 2014 May 9. pii:S0016-5085(14
  38. ↑ Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, Shiffman ML, Wedemeyer H, Berg T, Yoshida EM, Forns X, Lovell SS, Dasilva-Tillmann B, Collins CA, Campbell AL, Podsadecki T, Bernstein B. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):l973-82
  39. ↑ All-Oral Dual Therapy With Daclatasvir and Asunaprevir in Patients With HCV Genotype lb Infection: Phase 3 HALLMARK-DUAL Study Results.49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral abstract 0166. http://www.natap.org/2014/ EASL/EASL_25.htm
  40. ↑ Everson GT, Sims KD, Rodriguez-Torres M, Hezode C, Lawitz E, Bourliere M, Loustaud-Ratti V, Rustgi V, Schwartz H, Tatum H, Marcellin P, Pol S, Thuluvath PJ, Eley T, Wang X, Huang SP, Mc Phee F, Wind-Rotolo M, Chung E, Pasquinelli C, Grasela DM, Gardiner DF. Efficacy of an interferon- and ribavirin-free regimen of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection. Gastroenterology. 2014 Feb;146(2):420-9.
  41. ↑ C Hezode, L Serfaty, JM Vierling, et al. Safety and efficacy of the all-oral regimen of MK-5172/MK-8742 +/- ribavirin in treatment-naive, non-cirrhotic, patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: the C-WORTHY study. 49th EASL, 9-13 April 2014, London. Oral Abstract O10. http://www.natap.org/2014/EASL/EASL_15.htm
  42. ↑ Hoofnagle JH, Sherker AH. Therapy for hepatitis C--the costs of success. N Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16):1552-3
  43. ↑ Jayasekera CR, Barry M, Roberts LR, Nguyen MH. Treating hepatitis C in lower-income countries. N Engl J Med. 2014 May 15;370(20):1869-71.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אורן שבולת וד"ר עידו בר ישי, יחידת הכבד, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי ת"א



פורסם בכתב העת "MEDICAL", יולי-אוגוסט 2014, גיליון מס' 47, TheMEDICAL