האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

דלקת כבד נגיפית B - טיפול - Hepatitis B - treatment

מתוך ויקירפואה


עדכון טיפולי בדלקת כבד נגיפית B
Hepatitis B - Treatment
שמות נוספים דלקת כבד נגיפית B- אפידמיולוגיה, אבחנה, מניעה וטיפול
יוצר הערך פרופסור ריפעת ספדי
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפטיטיס


דלקת כבד נגיפית B ‏(Hepatitis B) נחשבת לאחד הזיהומים השכיחים והקשים ביותר בעולם וגורמת מדי שנה למותם של כמיליון חולים על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי (WHO ‏,World Health Organization) משנת 2000. דלקת כבד נגיפית B נגרמת על ידי נגיף בשם נגיף דלקת כבד B ‏(HBV ‏,Hepatitis B Virus), ובצורתה החריפה עלולה לגרום תסמינים קשים ורבים, כגון חולשה, עייפות, חום, הקאה וכן להופעת צהבת. המחלה החריפה עלולה להפוך לכרונית ב- 5-10% מן המבוגרים. בילדים, הסיכון להפוך לחולה כרוני גבוה עוד יותר [1].

אפידמיולוגיה

יותר משני ביליון בני אדם, כמעט שליש מתושבי העולם, נדבקו בדלקת כבד נגיפית B, מהם כ- 350 מיליון הינם נשאים כרוניים [2]. יותר משליש הנפגעים בעולם הם באסיה, המזרח התיכון ואפריקה [3]. רוב החולים חסרי תסמינים, ולמרות זאת המחלה גורמת לאחוזי תמותה גבוהים מסיבוכי המחלה ברבע מן הנשאים, כגון אי-ספיקת כבד (Liver Insufficiency), שחמת (Cirrhosis) ‏[4] וגידול בכבד [5]. בשנת 1992 המליץ ארגון הבריאות העולמי לחסן נגד דלקת כבד נגיפית B. בזכות התכנית החיסונים הבינלאומית, שיעור ההמצאות של נשאי הנגיף בעולם המערבי עומד על פחות מ- 2%.

שיעור הנשאות בישראל נע בין פחות מ- 1% ל- 8% לפי אזורי מגורים [6]. שיעורי הנשאות לנגיף זה נעים בין 0.63% (באוכלוסייה היהודית-אשכנזית) ל- 8.2% (בקרב חלקים מאוכלוסייה הערבית) [7], ואפילו עד 18% בקרב האוכלוסייה האתיופית [8]. שיעור הנשאות לנגיף בקרב הנשים המוסלמיות עומד על 4.3%, לעומת 0.67% בקרב הנשים היהודיות באותה העיר [9]. במחקר עדכני יותר שנערך בשנת 2005 בירושלים, שיעור הנשאות ל- HBV לפי זיהוי חיובי של הסמן אנטיגן שטח הפנים של HBV‏ (HBsAg ‏,Hepatitis B Surface Antigen) בקרב אוכלוסיית מבוטחי קופת חולים כללית היה 2.6%, אך עמד על 3.9% בקרב המבוטחים הערבים לעומת 1.59% בקרב היהודים [10].

העברת הנגיף מהאם לתינוק גורמת להדבקתם של 40% מכלל הילדים שנולדים לאימהות עם HBsAg חיובי בדרום מזרח אסיה [11]. מסקירת הספרות לאחר שנת 1992 עולה כי שיעור הדבקה כרונית בצורה אנכית בארץ הוא אפס [12]. על פי נתונים משנת 2005 בירושלים, הדבקה של HBV מהאם לילוד מתרחשת בשיעור של 8.4% לפי זיהוי חיובי של נוגדנים לחלבון הליבה של HBV‏ (anti-HBc ‏,Hepatitis B Core Antibody), כאשר 4.4% מהמקרים שזוהו נותרו נשאי HBsAg עד תום תקופת המעקב [13]. לפי זיהוי נוגדנים לאנטיגן שטח פני הנגיף HBV‏ (anti-HBs ‏,Hepatitis B Surface Antibody), נמצא כי 37% מהילדים היו עם כייל נוגדני anti-HBs שלילי, 41% עם כייל נוגדנים בשיעור 11-100 מילי-יחידות בינלאומיות למיליליטר, ו- 22% עם כייל נוגדנים מעל 100 מילי-יחידות בינלאומיות למיליליטר.

בדיקות מעבדה

בעזרת כלים מעבדתיים, אפשר לזהות מרכיבי נגיף המעידים על נוכחות נשאות שלו בגוף, כולל את חלבון HBsAg (נקרא "אנטיגן אוסטרליה" בעבר), חלבון הליבה של HBV ‏(HBc ‏,Hepatitis B Core Antigen) הנמצא בתוך הנגיף ולא משתחרר בקלות למחזור הדם, אנטיגן e של HBV ‏(HBeAg ‏,Hepatitis B e-Antigen) המהווה חלק מהליבה שכן משוחרר למחזור הדם, ואת חלקיקי הגנום של הנגיף עצמו (HBV-DNA) בשיטות תגובת שרשרת של פולימראז (PCR ‏,Polymerase Chain Reaction) כמותי ואיכותי. מערכת החיסון מגיבה ובונה נוגדנים נגד האנטיגנים של הנגיף, אשר ניתן לזהותם בדם. קיימים שני סוגים של נוגדנים מסוג anti-HBc: ‏נוגדן מסוג M‏ (IgM ‏,Immunoglobulin M), שמרמז על זיהום חריף בששת חודשים האחרונים, ונוגדן מסוג G‏ (IgG ‏,Immunoglobulin G) שמרמז על זיהום בעבר [14].

טבלה 1: המשמעות הקלינית של תוצאות הבדיקות הסרולוגיות
המשמעות / סוג הבדיקה HBsAg‏ anti-HBc total‏ anti-HBC IgM‏ anti-HBS‏ HBeAg‏ anti-HBe‏
לא נדבק/לא חוסן - - - - - -
זיהום חריף + + + - + +/-
נחשף בעבר - + - + - +
זיהום כרוני + + - - +/- +/-
מחוסן - - - + - -

מניעה

החיסון הפעיל נגד HBV

Postscript-viewer-shaded.png

ערכים מורחבים – דלקת כבד Hepatitis B, חיסון נגד דלקת כבד B לקבוצות בסיכון

הדרך הטובה ביותר למניעת הדבקה רוחבית היא קבלת חיסון פעיל. החיסון המסורתי הישן בארץ היה ENGERIX-B, אך לאחרונה אושר בסל הבריאות חיסון חדש בשם Sci B Vac, הכולל לא רק את HBsAg אלא גם את חלבוני Pre-S1 ו- Pre-S2 שהינם בעלי השפעה חיסונית חזקה יותר. החיסון חדש מביא לתגובה מהירה יותר, רמות נוגדנים יותר גבוהות ואחוז מגיבים גבוה בהשוואה לתכשירים על בסיס HBsAg בלבד. החיסון לדלקת כבד נגיפית B כולל שלוש זריקות הניתנות במהלך חצי שנה, ומעניקות חיסוניות למשך שנים רבות. כיום מחסנים בארץ את כל התינוקות כחלק משגרת החיסונים בטיפת חלב (זריקה ראשונה מיד אחרי הלידה). מחקר פרוספקטיבי בארץ הראה יתרונות של חיסון פעיל חדש לעומת ישן במניעת העברת הדבקה מהאם לילוד, ותוצאות המחקר אומצו על ידי משרד הבריאות והוטמעו בהמלצותיו [15]. כמו כן, מחסנים בחיסון הפעיל עובדי מערכת הבריאות, מטיילים למדינות המזרח וקרובי משפחה של חולה או נשא HBV תוך מעקב אחרי רמת הנוגדנים בדמם. בנוסף לחיסונים יש צורך במניעה מכאנית (Mechanical), הכוללת זהירות ממגע ישיר עם הפרשות נשא HBV החולה, דקירות ממחטים או ציוד חד כל הנמצא בשימוש החולה או הנשא ושימוש בקונדום בעת קיום יחסי מין (Broderick A, Uptodate 2006).

החיסון הסביל נגד HBV

החיסון הסביל נגד HBV מושג על ידי מתן נוגדן ייחודי כנגד הנגיף (HBIG ‏,Hepatitis B Immune Globulin). החיסון ניתן זמן קצר לפני או מיד לאחר חשיפה ל- HBV. ההגנה מיידית, אך יעילה לתקופה של שלושה עד ששה חודשים בלבד. החיסון הסביל אינו מומלץ כטיפול מונע לפני החשיפה מכיוון שהוא יקר, יעיל לזמן קצר וגורם לעתים נדירות לתופעות לוואי לא רצויות כגון הלם אנאפילקטי (Anaphylaxis‏). HBIG ניתן למבוגר תוך שעות מזמן החשיפה.

טיפול

הטיפול במחלה החריפה

הטיפול בדלקת כבד נגיפית B חריפה הוא נגד התסמינים בלבד, למעט המקרים הקשים בהם רוב הניסיון שתואר היה עם Zeffix‏ (Lamivudine). לאחרונה פורסמו עבודות עם תרופות חדישות יותר. בזכות התערבות טיפולית מהירה במקרים קשים, כיום נדירים מקרים חדשים של אי-ספיקת כבד חדה על רקע הנגיף. יש להיזהר ממצבי נשאות HBV כרוניים שלא היו מאובחנים, ומגיעים לתשומת לב רפואית רק בעת של שפעול נגיפי המדמה מחלה חריפה ויוכל אף להטעות סרולוגית. מצב כזה זקוק להתחלת טיפול מידית.

הטיפול במחלה הכרונית

לעומת המחלה החריפה, מקובל לטפל בחולה כרוני פעיל על פי ריכוז עומס נגיפי מעל אלפיים יחידות למיליליטר בסרום עם עדות של נזק כבדי. עדות זאת, באופן היסטורי, מתקבלת באמצעות ביופסיית כבד, אך לאור החודרנות שבביופסיה, ניתן להסתפק גם בעליית אנזימי כבד או עדות לנזק בבדיקות לא חודרניות כגון פיברומקס (FibroMax test) ופיברוסקאן (Fibroscan). שתי הטכנולוגיות מאושרות בסל הבריאות לאומדן נזק כבדי לפני טיפול במחלת דלקת כבד נגיפית C‏ (Hepatitis C) ולא לשימוש אחר.

הטיפול בדלקת כבד נגיפית B כרונית מחולק אל שתי שורות של תרופות: אינטרפרון אלפא (Interferon alfa) ותכשירים פומיים ממשפחת האנלוגים לנוקלאוטידים/נוקלאוזידים (NUC's ‏,Nucleotide/side analogues). יעדי הטיפול הינם דיכוי עמוק וממושך של נוכחות הנגיף בדם יחד עם הורדת נזק כבדי קיים ומניעת נזק עתידי נוסף.

אינטרפרון אלפא

האינטרפרון המומלץ היום לשימוש הוא Pegasys‏ (Peginterferon alfa-2a). הטיפול עם Pegasys ניתן למשך 48 שבועות, ובאם משפיע על דיכוי נגיפי, תגובה טובה זו נשמרת כמעט לכל החיים. הטיפול אומנם כרוך בתופעות לוואי רבות (שמרביתן נסבלות) אך נוכח זמן קצוב לטיפול והיעדר הופעת עמידויות, קיימים בו יתרונות רבים לעומת תכשירים פומיים.

באם מתייחסים להעלמות עומס נגיפי אחרי שנת טיפול כמדד ליעילות נוגדת-הנגיף של Pegasys, אז הטיפול באמצעותו נמצא יעיל ב- 25% מהנשאים עם HBeAg חיובי וב- 63% מהנשאים עם HBeAg שלילי. שלושה אחוזים מהמגיבים בשנה ראשונה עשויים לסלק כליל גם את חלבון המעטפת HBsAg. הסיכוי לסילוק נגיפי עולה גם אחרי הפסקת טיפול מוצלח, ואף תואר כמגיע עד שיעורים של 12% בשנה החמישית מסיום הטיפול {{הערה|שם=הערה15|Marcellin et al. Gastroenterology 2009.).

טיפול זה כיום הינו מונחה תגובה הן של עומס נגיפי (HBV-DNA) אך גם של ריכוז חלבון HBsAg‏ [16]. היות והיתרון הבולט של טיפול זה הינו התגובה המתמשכת אחרי הפסקת התרופה, המאפשר פרידה מהתלות היומית, מטופלים רבים מעדיפים אותו על פני טיפולים פומיים ארוכי שנים. יתרה מכך, טיפול קצוב כזה כנראה עדיף לנשים בגיל פוריות כי הוא עשוי לבטל את הפסקת הטיפול הרציף בזמן היריון וחידושו לאחר מכן וכתוצאה מכך ימנע סכנת עמידות והעברת ההדבקה מהאם לילוד.

אנלוגים לנוקלאוטידים/נוקלאוזידים

תכשירי אנאלוגים של נוקליאוטידים ונוקליאוזידים, להלן NUC's, הם פומיים כמעט נטולי תופעות לואי ויעילים מאוד בדיכוי נגיפי. החסרונות שלהם מתחילות מהצורך לטיפול לתקופות ארוכות ולעתים כל החיים. הטיפול בהם כרוך בסיכונים להופעת עמידויות מצטברות לאורך שנות טיפול, ובפרט עם בעיות היענות טיפולית. התפתחותן של נגזרות NUC's חדשות הביאה היום תכשירים בעלי פרופיל יותר יעיל מבחינת דיכוי נגיפי אך גם יותר בטוח בשל סיכון עמידות נמוך. תכשירי NUC's כנגד HBV הזמנים כעת בארץ הינם לפי סדר כרונולוגי של כניסתם לשוק כולל זפקס (לאמיבודין), היפסירה (אדיפוביר), סיביבו (טילביבודין), באראקלוד (אינטיקאביר), ויריאד (טינופוביר) וטרובאדא (תערובת 2 תרופות על בסיס טינופוביר). למעט טרובאדא הרשום לנשאי HIV בלבד, שאר התכשירים רשומים בסל בריאות בהוריית טיפול בנגיף HBV בארץ. ההצלחה לשנת טיפול ראשונה בחולים נאיביים מתבטאת עם דיכוי נגיפי עד ערכי עומס נגיפי לא מדיד בדם. ההצלחה טיפולית עם זפקס הייתה 39% במטופלי HBeAg חיובי לעומת 72% במטופלי HBeAg שלילי, עם היפסירה הייתה 21% לעומת 51% (בהתאמה יחסית אל HBeAg), עם באראקלוד הייתה 67% לעומת 90%, עם סיביבו 60% לעומת 88%, ועם ויריאד 74% לעומת 91%, בהתאמה. מדובר בהצלחה יפה של דיכוי נגיפי בהעדר תופעות לואי אך במחיר תלות תרופתית שיש לה התחלה ברורה אך לא סיום. תוארו ניסיונות סיום טיפול בתכשירים שונים אך בכולם נצפתה התלקחות בעשרות אחוזים גם באם מנסים לנבא ולאתר המתאימים יותר להפסקה (Hepatology 2013;58:1888-1896). התלקחות עשויה להיות מסכנת חיים בחלק מהמקרים ואף תוארו מקרי תמותה, בפרט בקרב שחמתיים. להבדיל מהתגובה אל פיגאסיס, נדיר שטיפולים פומיים יביאו אל סילוק חלבון המעטפת HBsAg. אי תגובה לטיפול נובעת גם מעמידות אך גם מחוסר יעילות ובעיקר מירידה בהיענות טיפולית. הסיכון השנתי המצטבר להופעת עמידויות עם זפקס (24% לשנה ראשונה, 38% לשנייה, 49% לשלישית, 67% לרביעית ועד 70% בתום שנה חמשית) היה גבוה יותר מאשר היפסירה (0, 3, 11, 18, ו- 29%, בהתאמה). ואילו סיכון זה היה קטן יותר בתכשירים החדישים, בסיביבו נצפה ב 4% בשנה ראשונה ועד 22% בשנה שנייה. עמידויות באראקלוד תוארו 0.2% בשנה ראשונה, 0.5 בשנה שנייה, 1.2% בשנה שלישית ומעלה. לא תוארו עמידיות עם ויריאד. קיימת בדיקת מוטציות שמביאות לעמידויות לתרופות שונות, היא עשויה להנחות סוגיית מעבר בין תרופות במקרי אי יעילות (ספדי וחבריו, Liver Int. 2011), ברם השימוש הקליני בא לרוב מצטמצם מול תכשירים יעילים. עד כה לא נצפה יתרון ביעילות עם שילוב תרופתי של זפקס (Marcellin et al. Gastroenterology 2009) או סביבו ביחד עם פיגאסיס ואף נצפו סיבוכים נוירופאטיים (מרצילאן, ספדי וחבריו, J Hepatol. 2014). ביחד עם זאת כן מקובלת מדיניות תוספת תרופה חדשה על גבי קיימת במידה ומתפתחת עמידות, לדוגמא תוספת היפסירה לזפקס או לסביבו. התגובה לתרופות ירודה יותר באופן כללי שמדובר על חולים עם עומס נגיפי התחלתי גבוה מאוד, וכאן בא שילוב של באראקלוד עם ויריאד כדי להעלות את התגובה מסך 62% במטולי באראקלוד לבד עד 79% בשילוב עם ויריאד (Lok A, et al. Gastroenterology. 2012). היפסירה וגם ויריאד כרוכים בסיכון לפגיעה כלייתית וזקוקים להמרת מינון מותאמת, בהתחשב לעובדה שכעט 14% מחולי HBV כרוכים כבר יש להם פגיעה כלייתית (Gish RG, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2012;10:941–946), אז הדבר הפך להיות אתגר. מי שהפתיע לטובת הכליה היה סביביבו אשר לא רק מנע החמרה כלייתית אך גם שיפר את התפקוד הכלייתי באופן משצעותי לעומת מטופלי זפקס (Gane E, et al. Gastroenterology 2013). טיפול אנטי ויראלי מוצלח ארוך טווח תואר כיעיל גם להפיכת שחמת בחזרה למצב לא שחמתי ויותר בריא הן עם באראקלוד (צ'אנג, ספדי וחבריו, Hepatology 2010) ואף מניעת ההופעה של סרטן הכבד על ידי זפקס (Liaw YF et al. N Engl J Med 2004;351:1521-1531). היעילות של כלל התכשירים אנטי ויראליים בהורדת הסיכון ליציאת שחמת מאי איזון קליני, בהורדת תמותה קשורה לנגיף HBV ובמניעת עד הורדת סרטן הכבד נסקרה יפה על ידי Zhang Q-Q, et al. Virology Journal 2011;8(72):1-11:

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Yeo W, Hepatology 2006; 43:209.
  2. ↑ Sandler SG, Am J Epidemiology 1977; 106: 76.
  3. ↑ Lee WN, Engl J Med 1997; 337:1733.
  4. ↑ Fattovich G, et al. J Infect Dis 1987;155: 931-935.
  5. ↑ Beasley RP, Cancer 1988; 61:1942-1956.
  6. ↑ Safadi R, et al. Harefuah. 2012; 151:671-4.
  7. ↑ Sandler SG, Am J Epidemiology 1977; 106: 76.
  8. ↑ Zamir C, et al. Pediatric infectious disease 1999; 18, 262-266.
  9. ↑ Bogomolski-Yahalom V, J Med Virol 1991.;34:217-22.
  10. ↑ Safadi R, et al. Harefuah. 2012; 151:671-4.
  11. ↑ Teo EK, Uptodate on epidemiology 2006.
  12. ↑ Zamir C, et al. Pediatric infectious disease 1999; 18, 262-266.
  13. ↑ Safadi R, et al. Harefuah. 2012; 151:671-4.
  14. ↑ Yeo W, Hepatology 2006; 43:209-20.
  15. ↑ Safadi R, et al. European Association for the Study of Liver annual meeting, London, 2014.
  16. ↑ Moucari et al. Antiviral Therapy 2009.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור ריפעת ספדי - מנהל יחידת הכבד במכון המשולב לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המחלקה הפנימית, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים