האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "דלקת מפרקים שגרונתית - טיפולים חדשים - New therapies for rheumatoid arthritis"

מתוך ויקירפואה
 
(65 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{ערך בבדיקה}}
 
−
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
 
|תמונה=
 
|תמונה=
שורה 14: שורה 12:
 
}}
 
}}
 
{{הרחבה|דלקת מפרקים}}
 
{{הרחבה|דלקת מפרקים}}
 +
'''[[דלקת מפרקים שגרונתית]] (Rheumatoid arthritis)''' היא מחלה אוטואימונית (Autoimmune disease) דלקתית, כרונית ורב מערכתית, אשר הגורם לה אינו ידוע. המחלה מתאפיינת בדלקת ממושכת ושגשוגית של הרקמה הסינוביאלית (Synovial tissue) ומעורבות דלקתית של איברים שונים. ללא טיפול, המחלה עלולה לגרום למוגבלות ולנכות תפקודית. על כן יש צורך באבחון מהיר ובטיפול מוקדם, אשר עשוי למנוע סבל ולמנוע את סיבוכי המחלה.
 +
 +
הקו הטיפולי הראשון בדלקת מפרקים שגרונתית מבוסס על קבוצת תכשירי DMARDs {{כ}}(Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs). מלבדם, נפוץ השימוש בטיפולים ביולוגיים שונים. מתחילת שנות האלפיים פותחו טיפולים חדשים עבור דלקת מפרקים שגרונתית, אשר עשויים להיות יעילים אף יותר מהטיפולים השגרתיים.
 +
 +
==אפידמיולוגיה==
 +
 +
דלקת מפרקים שגרונתית נחשבת למחלת המפרקים הדלקתית השכיחה ביותר, כאשר 1-0.5 אחוזים מהאוכלוסייה הבוגרת לוקים בה. המחלה מאובחנת בדרך כלל בטווח גילאי 60-40 שנים, ושכיחותה בקרב נשים גבוהה פי שניים עד שלושה בהשוואה לגברים.
 +
 +
==אטיולוגיה==
 +
 +
בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות, למרות שהגורם המשרה את המחלה אינו ידוע, קיימת חשיבות לגורמים סביבתיים, חיסוניים, הורמונאליים ותורשתיים להתפתחות המחלה ולקביעת חומרתה.
  
−
'''[[דלקת מפרקים שגרונתית]]''' (Rheumatoid arthritis) היא מחלת חיסון עצמי (Autoimmune disease) דלקתית, כרונית ורב מערכתית, אשר הגורם לה אינו ידוע. המחלה מתאפיינת בדלקת ממושכת ושגשוגית של הרקמה הסינוביאלית (Synovial tissue) ומעורבות דלקתית של איברים שונים. היא נחשבת למחלת המפרקים הדלקתית השכיחה ביותר, כאשר 1%{{כ}}-0.5 מהאוכלוסייה הבוגרת לוקים בה. המחלה מאובחנת בדרך כלל בטווח גילאי 60-{{כ}}40 שנים, ושכיחותה בקרב נשים גבוהה פי שניים-שלושה בהשוואה לגברים.
+
בתחילת שנות ה-70 תואר הקשר התורשתי בין דלקת מפרקים שגרונתית ו-4{{כ}}DR-{{כ}}HLA. תפקיד מערכת ה-HLA הוא זיהוי אנטיגנים (Antigens) שונים והצגתם לתאים לימפוציטים (Lymphocytes) מסוג T. מערכת HLA מקודדת על ידי הגן 1{{כ}}DRB-{{כ}}HLA. לגן זה יש יותר מ-20 אללים (Alleles) שונים. אצל מרבית האוכלוסייה הלבנה קיימים שני האללים הקשורים בהתפתחות המחלה, והם 0401{{כ}}*{{כ}}1{{כ}}DRB ו-404{{כ}}*{{כ}}1{{כ}}DRB. האלל 404{{כ}}/{{כ}}0401{{כ}}*{{כ}}1{{כ}}DRB מתאפיין במחלה בעלת מהלך קשה המלווה בעיוותי מפרקים ושחיקת המפרקים.
  
−
בדומה למחלות חיסון עצמי אחרות, למרות שהגורם המשרה את המחלה אינו ידוע, קיימת חשיבות לגורמים סביבתיים, חיסוניים, הורמונאליים ותורשתיים להתפתחות המחלה ולקביעת חומרתה.
+
מאז שנת 2007 פורסמו מספר עבודות המצביעות על פולימורפיזם (Polymorphism) של גנים שונים הקשור בהתפתחות המחלה.
  
−
למחלה יש השפעה על אורך החיים ואיכותם, כמו גם על תפקוד החולים. עבודות מתחילת שנות ה־ 90 דווחו שהמחלה מקצרת את משך החיים ב- 18-{{כ}}3 שנים. בנוסף, לאחר 10 ו- 20 שנות מחלה, 50 ו- 90% מהחולים, בהתאמה, מאבדים לחלוטין את כושר העבודה ומפתחים מוגבלות ונכות משמעותיות.
+
[[עישון]] הוא גורם הסיכון הסביבתי המובהק ביותר הקשור בהתפתחות המחלה.
  
−
==ביטויים קליניים עיקריים==
+
==פתוגנזה==
 +
דלקת מפרקים שגרונתית היא מחלה דלקתית המתאפיינת בשפעול מספר רב של תאים דלקתיים.
  
−
דלקת מפרקים שגרונתית היא מחלה רב מערכתית עם מעורבות הקשורה במפרקים. בחלק מהחולים מופיעים ביטויים דלקתיים חוץ מפרקיים. בנוסף, המחלה קשורה עם תחלואה נלווית, הכוללת שכיחות גבוהה של זיהומים, [[ממאירות לימפופרוליפרטיבית]] (Lymphoproliferative malignancy) ו[[טרשת עורקים]] מואצת.
+
שפעול של לימפוציטים מסוג T ומאקרופאגים (Macrophages) על ידי אנטיגן לא ידוע מלווה ביצור ציטוקינים שונים, כולל אינטרלוקין (Interleukin){{כ}} 1, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|אינטרלוקין 6]],{{כ}} [[TNF-alpha]] וציטוקינים רבים אחרים. לחלק מציטוקינים אלו קיימת פעילות המגבירה את הפעילות הדלקתית וחלקם מדכאים פעילות דלקתית. בסופו של התהליך, קיימת פעילות יתר של ציטוקינים המגבירים פעילות דלקתית. ציטוקינים אלו גורמים לגיוס תאים דלקתיים שונים, שגשוג של תאי הרקמה הסינוביאלית, יצירת נוגדנים, יצירת רקמת הפאנוס (Pannus) האופיינית לדלקת מפרקים שגרונתית ושחרור אנזימים שונים הגורמים להרס ואיבוד רקמת הסחוס.  
  
−
המחלה מערבת את מפרקי כפות הידיים והרגליים, ובהעדר מעורבות מפרקים אלו יש לשקול אבחנה אחרת. המעורבות המפרקית מתאפיינת על יד דלקת סימטרית (Symmetric inflammation) של מפרקי האינטרפלאנגיאלים הקריבנים (Proximal interphalangeal joints), מפרקי מטהקארפו-פלאנגיאלים (Metacarpophalangeal joints), שורשי כפות ידיים, מרפקים, ירכיים, כתפיים, קרסוליים וכפות רגליים. אופי כאב המפרקים הוא דלקתי ומתאפיין בנפיחות, כאב ונוקשות במנוחה והקלה לאחר הפעלת המפרק. בהעדר אבחון וטיפול מוקדם, חלק משמעותי מהחולים מפתח עיוותים אופייניים הגורמים למגבלות ונכות. עיוותים אלו גורמים לאבוד המבנה והתפקוד התקין של המפרק כתוצאה מהרס רקמת הסחוס, שחיקה (Erosion) של עצמות, פגיעה במיתרים וגידים ודלדול רקמת השרירים.
+
בנוסף, ללימפוציטים מסוג B{{כ}} (B lymphocytes) יש חשיבות פתוגנית עיקרית, בתפקודם כתאים מציגים אנטיגנים המשפעלים לימפוציטים מסוג T. כמו כן, ברקמה הסינוביאלית בחולי דלקת מפרקים שגרונתית ישנה הסננה של תאי פלזמה המפרישים [[גורם שגרוני - Rheumatoid factor|Rheumatoid Factor]] {{כ}}(RF). רמה גבוהה של RF קשורה עם מחלה קשה ופעילה, מעורבות חוץ מפרקית ותמותה גבוהה.
  
−
התופעות חוץ מפרקיות מתחלקות לשתי קבוצות עיקריות:
+
RF אינו רגיש לאבחנה של דלקת מפרקים שגרונתית. הוא מופיע בקרב 70-50 אחוז מהחולים בלבד, ובנוסף איננו ייחודי למחלה זו. ניתן למצוא אותו במחלות רקמת חיבור שונות, זיהומים כרוניים כמו זיהום עם [[הפטיטיס C|נגיף דלקת כבד C]]{{כ}} (Hepatitis C), גיל מבוגר ו[[ממאירות]]{{הערה|שם=הערה1| MCLNNES IB, SCHETT G. THE PATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS. NEJM. 2011:365:2205-19.}}.
−
*תופעות משניות לשקיעת מכלולים חיסוניים (Immune complexes) ברקמות וכלי דם: כגון דלקת של [[פלויריטיס|קרום הריאה]] (Pleuritis) ו[[פריקרדיטיס|הלב]] (Pericarditis), כיבים עוריים, קשריות שגרונתיות (Rheumatoid nodule) ו[[דלקת של כלי דם]] (Vasculitis).
+
 
−
*תופעות משניות להסננה ניכרת של הרקמות על ידי תאי דלקת: כגון [[תסמונת פלטי]] (Felty's syndrome), [[תסמונת סיוגרן]] (Sjögren's syndrome), [[לימפאדנופתיה|הגדלת קשריות לימפה]] (Lymphadenopathy) ו[[ספלנומגליה|הגדלת טחול]] (Splenomegaly).  
+
Anti-Citrullinated Peptide Antibody {{כ}}(ACPA) הוא נוגדן עצמי נוסף שהתגלה בנסיוב של חולי דלקת מפרקים שגרונתית. הנוגדן מכוון נגד מקטע אנטיגני המכיל את החומצה האמינית ציטרולין (Citrulline). חומצה זו היא נגזרת של החומצה ארגינין (Arginine) לאחר שפעול של האנזים Peptidyle arginine deaminase.
 +
 
 +
==קליניקה==
 +
דלקת מפרקים שגרונתית היא מחלה רב מערכתית עם מעורבות הקשורה במפרקים. בחלק מהחולים מופיעים ביטויים דלקתיים חוץ מפרקיים. בנוסף, המחלה קשורה עם תחלואה נלווית, הכוללת שכיחות גבוהה של זיהומים, ממאירות לימפופרוליפרטיבית (Lymphoproliferative) ו[[טרשת עורקים]] מואצת.
  
−
==גורמי סיכון להתפתחות המחלה==
+
המחלה מערבת את מפרקי כפות הידיים והרגליים, ובהעדר מעורבות מפרקים אלו יש לשקול אבחנה אחרת. המעורבות המפרקית מתאפיינת על יד דלקת סימטרית של מפרקי Proximal interphalangeal, מפרקי Metacarpophalangeal, שורשי כפות ידיים, מרפקים, ירכיים, כתפיים, קרסוליים וכפות רגליים. אופי כאב המפרקים הוא דלקתי ומתאפיין בנפיחות, כאב ונוקשות במנוחה והקלה לאחר הפעלת המפרק. בהעדר אבחון וטיפול מוקדם, חלק משמעותי מהחולים מפתח עיוותים אופייניים הגורמים למגבלות ונכות. עיוותים אלו גורמים לאבוד המבנה והתפקוד התקין של המפרק כתוצאה מהרס רקמת הסחוס, שחיקה של עצמות, פגיעה במיתרים וגידים ודלדול רקמת השרירים.
  
−
גורמים סביבתיים ותורשתיים קשורים בהתפתחות המחלה. בתחילת שנות ה- 70 תואר הקשר התורשתי בין דלקת מפרקים שגרונתית ו- 4{{כ}}DR-{{כ}}HLA. תפקיד מערכה ה- HLA הוא זיהוי אנגדים (Antigens) שונים והצגתם לתאים לימפוציטים (Lymphocytes) מסוג T. מערכת HLA מקודדת על ידי הגן 1{{כ}}DRB-{{כ}}HLA. לגן זה יש יותר מ- 20 אללים (Alleles) שונים. אצל מרבית האוכלוסייה הלבנה קיימים שני האללים הקשורים בהתפתחות המחלה, והם 0401{{כ}}*{{כ}}1{{כ}}DRB ו- 404{{כ}}*{{כ}}1{{כ}}DRB. האלל 404{{כ}}/{{כ}}0401{{כ}}*{{כ}}1{{כ}}DRB מתאפיין במחלה בעלת מהלך קשה המלווה בעיוותי מפרקים ושחיקת המפרקים.
+
התופעות חוץ מפרקיות מתחלקות לשתי קבוצות עיקריות:
 +
*תופעות משניות לשקיעת מכלולים חיסוניים (Immune complexes) ברקמות וכלי דם: כגון דלקת קרום הריאה (Pleuritis) והלב ([[Pericarditis]]), כיבים עוריים, קשריות שגרונתיות (Rheumatoid nodule) ו[[דלקת של כלי דם]] (Vasculitis).
 +
*תופעות משניות להסננה ניכרת של הרקמות על ידי תאי דלקת: כגון Felty's syndrome, [[תסמונת שיוגרן]] (Sjögren's syndrome), הגדלת קשריות לימפה (Lymphadenopathy) והגדלת טחול (Splenomegaly).
  
−
מאז שנת 2007 פורסמו מספר עבודות המצביעות על רב-צורתיות (Polymorphism) של גנים שונים הקשור בהתפתחות המחלה.
+
==אבחנה==
 +
האבחנה של דלקת מפרקים שגרונתית היא בעיקר קלינית ומבוססת על נוכחות דלקת מפרקים בעלת מאפיינים דלקתיים ובהעדר הסבר אחר לדלקת המפרק. בשנת 2010 פורסמו מדדים חדשים לאבחון המחלה. מדדים אלה התבססו על עבודה משותפת של האיגוד האמריקאי למחלות פרקים (American college of rheumatology) והאיגוד האירופאי נגד מחלות פרקים (European league against rheumatism). על פי מדדים אלו, האבחנה נקבעת על פי צבירת שש מתוך עשר נקודות אפשריות בארבעה מדורים שונים.
  
−
[[עישון]] הוא גורם הסיכון הסביבתי המובהק ביותר הקשור בהתפתחות המחלה.
+
[[תמונה:דלקת מפרקים שגרו.png|center]]
  
−
==אבחון==
+
נוגדני ACPA הם ייחודים ביותר לאבחון דלקת מפרקים שגרונתית עם סגוליות של 100-98 אחוז ורגישות של 80-60 אחוז. הנוגדן נמצא אצל 35% מחולי דלקת מפרקים שגרונתית ללא RF.
  
−
האבחנה של דלקת מפרקים שגרונתית היא בעיקר קלינית ומבוססת על נוכחות דלקת מפרקים בעלת מאפיינים דלקתיים ובהעדר הסבר אחר לדלקת המפרק. בשנת 2010 פורסמו מדדים חדשים לאבחון המחלה. מדדים אלה התבססו על עבודה משותפת של האיגוד האמריקאי למחלות פרקים (American college of rheumatology) והאיגוד האירופאי נגד מחלות פרקים (European league against rheumatism). על פי מדיים אלו, האבחנה נקבעת על פי צבירת שש מתוך עשר נקודות אפשריות בארבעה מדורים שונים.
+
בחולים עם דלקת מפרקים בשלב מוקדם (עד שלושה חודשים מהופעת תסמינים) וללא אבחנה ברורה, לנוכחות ACPA קיימת סגוליות של 96% לאבחון דלקת מפרקים שגרונתית, לעומת 91% ל-RF מסוג [[אימונוגלובולין M]]{{כ}} (IgM, Immunoglobulin M). הערך המנבא החיובי (Positive predictive value) של ACPA הוא 91%. בנוסף, לנוגדנים אלו יש ערך מנבא של 91% לפתח שחיקה (Erosion) בעצם שנתיים לאחר האבחנה{{הערה|שם=הערה2| WHITING PF, SMIDT N, STERNE JA, ET I. SYSTEMATIC REVIEW: ACCURACY OF ANTL-CITRUL-LINATED PEPTIDE ANTIBODIES FOR DIAGNOSING RHEUMATOID ARTHRITIS. ANN INTERN MED. 2010;152:456-64.}}.
  
−
[[תמונה:דלקת פרקים]]
+
==טיפול==
 +
מטרת הטיפול התרופתי בדלקת מפרקים שגרונתית היא הפחתת כאב ונפיחות, שיפור התפקוד, מניעת הופעת עיוותים והרס מפרקים ושיפור איכות החיים של החולים.
  
−
==פאתוגנזה של דמ"ש==
+
בחולים עם דלקת מפרקים שגרונתית יש שכיחות גבוהה של [[תחלואת לב וכלי דם]], זיהומים חיידקיים ונגיפיים וסיכון מוגבר לפתח מחלות לימפופרוליפרטיביות. טיפול בגורמי סיכון לטרשת, מתן [[חיסונים]] מקיפים וסקירה לממאירות מהווים חלק מהטיפול והמעקב השוטף בחולים.
  
−
דלקת מפרקים שיגרונית היא מחלה דלקתית המתאפיינת בשפעול מספר רב של תאים דלקתיים.
+
הקו הראשון של טיפול בדלקת מפרקים שגרונתית מבוסס על קבוצת DMARDs. תכשירים אלו מהווים את הקו הטיפולי העיקרי. לאחר קביעת האבחנה, כל חולה עם דלקת מפרקים שגרונתית חייב לקבל לפחות תכשיר אחד מקבוצה זו. ברוב המרכזים בעולם מקובל לשלב 3-2 תכשירים מסוג DMARDs בזמן קביעת האבחנה, ואילו חלק מהמרכזים מעדיפים להתחיל בתרופה אחת ולהוסיף תכשיר נוסף רק במידה ויש העדר תגובה נאותה. שילוב של [[Methotrexate]] או [[Salazopyrin]]{{כ}} (Sulfasalazine) ותכשירים נוגדי-מלריה (Antimalarial medication) הוא שילוב מקובל מאוד, המשתווה ביעילותו לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|O'Dell JR, MikulsTR, Taylor TH, eta i. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med. 2013;369:307-18}}.
  
−
שפעול של תאי T ומאקרופאגים על ידי אנטיגן לא ידוע מלווה ביצור ציטוקינים שונים כולל אינטרלוקין 1 ו-6, {{כ}} TNF  {{כ}} (Tumor necrosis factor- alpha) וציטוקינים רבים אחרים. לחלק מציטוקינים אלו קיימת פעילות המגבירה אה הפעילות הדלקתית וחלקם מדכאים פעילות דלקתית. בסופו של תהליך קיימת פעילות יתר של ציטוקינים המגבירים פעילות דלקתית. ציטוקינים אלו גורמים לגיוס תאים דלקתיים שונים, שגשוג של תאי הרקמה הסינוביאלית, יצירת נוגדנים, יצירת רקמת הפאנוס האופיינית לדמ"ש ושחרור אנזימים שונים הגורמים להרס ואיבוד רקמת הסחוס.  
+
ב-70-60 אחוז מהחולים מלווה טיפול ב-DMARDs בהפוגה או פעילות נמוכה של המחלה.
  
−
בנוסף, לתאי B יש חשיבות פאתוגנית עיקריה, בהיותם מתפקדים בתאים המציגים אנטיגנים ומשפעלים תאי T וכן, ברקמה הסינוביאלית מחולי דמ"ש ישנה הסננה של תאי פלסמה המפרישים גורם ראומטי. רמה גבוהה של גורם ראומטי קשורה עם מחלה קשה ופעילה, מעורבות חוץ מפרקית ותמותה גבוהה.
+
מתחילת שנות האלפיים יצאו חלק מהתכשירים השייכים לקבוצת ה-DMARDs משימוש, ובמקביל התווספו תכשירים אחרים. Methotrexate נחשב עדיין לטיפול הבחירה. התכשיר יעיל ולאחר שבועיים של טיפול מתקבלת תגובה המתבטאת בירידה במספר המפרקים המודלקים, בעוצמת הכאב ובשיפור ברמה התפקודית. Methotrexate ניתן במנה שבועית המחולקת לאורך 24 שעות או בהזרקה תת עורית פעם בשבוע, במינון של 25-15 מיליגרמים (מ"ג) לשבוע.
  
−
גורם ראומטי אינו רגיש לאבחנה של דמ"ש הוא מופיע בקרב 70%-50% מהחולים בלבד וגם איננו ייחודי לדמ"ש. ניתן למצוא אותו במחלות רקמת חיבור שונות, זיהומים כרוניים כמו זיהום עם נגיף הפטיטים c, גיל מבוגר וממאירות {{הערה|שם=הערה1| MCLNNES IB, SCHETT G. THE PATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS. NEJM. 2011:365:2205-19.}}.
+
[[Arava]]{{כ}} (Leflunomide) הוא תכשיר נוסף מקבוצת ה-DMARDs עם מנגנון פעולה דומה ל-Methotrexate. הוא מעכב יצור פירימידין (Pyrimidine) על ידי עיכוב פעילות האנזים Dihydroorotate dehydrogenase. כ-50% מהחולים המטופלים בתרופה מגיבים לטיפול בהתאם למדד המקובל. תופעת הלוואי העיקרית, בדומה ל-Methotrexate, היא פגיעה ב[[תפקודי כבד]] ובנוסף התרופה טרטוגנית (Teratogenic) במידה ניכרת{{הערה|שם=הערה4| SMOLEN JS, KALDEN JR, SCOTT DL, ET AL. EFFICACY AND SAFETY OF LEFLUNOMIDE COMPARED WITH PLACEBO AND SULPHASALAZINE IN ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS: A DOUBLE-BLIND, RANDOMISED, MULTICENTRE TRIAL. EUROPEAN LEFLUNOMIDE STUDY GROUP. LANCET. 1999;353:259-66}}.
  
−
ACPA  {{כ}} Anti-Citrulllnated Peptide Antibody)) הוא נוגדן עצמי נוסף שהתגלה בנסיוב של חולי דמ"ש. הנוגדן מכוון נגד מקטע אנטיגני המכיל את החומצה האמינית ציטרולין. חומצה זו היא נגזרת של החומצה ארגינין לאחר שפעול של האנזים peptidyle arginine deaminase.
+
===טיפול ביולוגי===
 +
בהעדר תגובה נאותה לטיפול בתכשירי DMARDs, טיפול הבחירה הבא הוא טיפול ביולוגי.  
  
−
נוגדני ACPA הם ייחודים ביותר לאבחון דמ"ש עם סגוליות של 100%-98% ורגישות של 68% -80%.הנוגדן נמצא אצל 35% מחולי דמ"ש ללא גורם ראומטי.
+
הטיפולים הביולוגיים הוכנסו לשימוש רחב באמצע שנות ה-90 של המאה ה-20 והם מבוססים על איתור תא, קולטן או ציטוקין בעלי חשיבות עליונה בפתוגנזה של המחלה, ופיתוח נוגדן או קולטן שמטרתו לנטרל את פעילותם.
  
−
בחולים עם דלקת מפרקים בשלב מוקדם ( 3 חודשים מהופעת תסמינים) וללא אבחנה ברורה, לנוכחות ACPA קיימת סגוליות של 96% לאבחון דמ"ש לעומת 91% לגורם ראומטי מסוג IgM. הערך המנבא חיובי היה 91%. מוסף, לנוגדנים אלו יש ערך מנבא של 91% לפתח ארוזיות בעצם שנתיים לאחר האבחנה{{הערה|שם=הערה2| WHITING PF, SMIDT N, STERNE JA, ET I. SYSTEMATIC REVIEW: ACCURACY OF ANTL-CITRUL-LINATED PEPTIDE ANTIBODIES FOR DIAGNOSING RHEUMATOID ARTHRITIS. ANN INTERN MED. 2010;152:456-64.}}.
+
הטיפול הביולוגי הוא ייחודי ומכוון כנגד מתווך יחיד. הטיפולים הביולוגיים הזמינים בארץ ובעולם מתחלקים לשלוש קבוצות עיקריות: טיפול נגד ציטוקינים, טיפול נגד תהליך השפעול המשותף (Co-stimulation) וטיפול נגד לימפוציטים מסוג B.  
  
−
==טיפול תרופתי בדמ"ש==
+
'''טיפול נגד ציטוקינים'''
  
−
מטרת הטיפול התרופתי בדמי׳ש היא הפחתת כאב ונפיחות, שיפור התפקוד, מניעת הופעת עיוותים והרס מפרקים ושיפור איכות החיים של החולים.
+
הקבוצה הראשונה של טיפולים ביולוגיים כוונה נגד הציטוקין alpha-{{כ}}TNF.
−
בחולים עם דמ"ש יש שכיחות גבוהה של תחלואה קרדיו-ואסקולארית, זיהומים חיידקיים ונגיפיים וסיכון מוגבר לפתח מחלות לימפופרוליפרטיביות. טיפול בגורמי סיכון לטרשת, מתן חיסונים מקיפים וסקירה לממאירות מהווים חלק מהטיפול והמעקב השוטפים בחולים.
 
  
−
הקו הראשון של טיפול בדמ"ש במטרה לשנות את מהלך המחלה מבוסס על קבוצת התכשירים
+
בנסיוב ובנוזל הסינוביאלי של חולי דלקת מפרקים שגרונתית ישנה רמה גבוהה של alpha-{{כ}}TNF המיוצר על ידי לימפוציטים מסוג T המסננים את הממברנה הסינוביאלית. פעילות זו נחשבת כהתרחשות מרכזית הגורמת לדלקת כרונית במחלה.
−
הנקראת [[DMARDs]]  {{כ}} (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs).  תכשירים  אלו מהווים היום את הקו הטיפולי העיקרי. לאחר קביעת האבחנה. כל חולה עם דמ"ש חייב לקבל לפחות תכשיר אחד מקבוצה זו. ברוב המרכזים בעולם מקובל לשלב 3-2 DMARDS בזמן קביעת האבחנה ואילו חלק מהמרכזים מעדיפים להתחיל בתרופה אחת ולהוסיף תכשיר נוסף רק במידה ויש העדר תגובה נאותה. שילוב של מטוטרקסט אה סולפאהסאלזין ותכשירי אנטי-מלריה הוא שילוב מקובל מאוד, המשתווה ביעילותו לטיפול ביולוגי {{הערה|שם=הערה3|O'Dell JR, MikulsTR, Taylor TH, eta i. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med. 2013;369:307-18}}.
 
  
−
ב-70%-60% מהחולים מלווה טיפול ב-DMARDS  בהפוגה או פעילות נמוכה של המחלה.
+
טיפול ביולוגי נגד הציטוקין אינטלוקין 6 מהווה אבן דרך עיקרית בטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. הטיפול שווק בתחילה כתכשיר הניתן דרך הווריד בתדירות של פעם בחודש, אך לאחר מכן שונה כך שניתן לתת טיפול בתכשיר גם בצורת מתן תת-עורי. יתרונו העיקרי של תכשיר זה הוא בכך שהוא ניתן כטיפול יחיד ללא צורך בטיפול נוסף מקבוצת DMARDs{{כ}}{{הערה|שם=הערה5| Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous [[t:Tocilizumab|Tocilizumab]] versus intravenous [[t:Tocilizumab|Tocilizumab]] in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drjgs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis2013 Sep 12. [Epub ahead of print]}}.
  
−
בעשור האחרון יצאו חלק מהתכשירים השייכים לקבוצת ה- DMARDs משימוש ובמקביל התווספו תכשירים אחרים. מטוטרקסט נחשב עדיין לתרופת הבחירה. התכשיר יעיל ולאחר שבועיים של טיפול מתקבלת תגובה המתבטאת בירידה במספר המפרקים המודלקים, בעוצמת הכאב ובשיפור ברמה התפקודית. מטוטרקסט ניתן במנה שבועית המחולקת לאורך 24 שעות או בהזרקה תת עורית פעם בשבוע, במינון של 15 מ"ג-25 מ"ג לשבוע.
+
'''טיפול נגד תהליך השפעול המשותף'''
  
−
[[ליפלונומאיד]] (LEFLUNOMIDE) הוא תכשיר נוסף מקבוצת DMARDS עם מנגנון פעולה דומה למטוטרקסט. הוא מעכב יצור פירמידין על ידי עיכוב פעילות האנזים dihydroorotate dehydrogenase. כ-50% מהחולים המטופלים בתרופה הגיבו לטיפול בהתאם למדד המקובל. תופעת הלוואי העיקרית, בדומה למטוטרקסט, היא פגיעה בתפקודי כבד ובנוסף התרופה טרטוגניה במידה ניכרת{{הערה|שם=הערה4| SMOLEN JS, KALDEN JR, SCOTT DL, ET AL. EFFICACY AND SAFETY OF LEFLUNOMIDE COMPARED WITH PLACEBO AND SULPHASALAZINE IN ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS: A DOUBLE-BLIND, RANDOMISED, MULTICENTRE TRIAL. EUROPEAN LEFLUNOMIDE STUDY GROUP. LANCET. 1999;353:259-66}}.
+
תהליך ההצגה של אנטיגן פתוגני על ידי התאים המאקרופאגים, המשמשים כתאים מציגי אנטיגן (Antigen presenting cells), ללימפוציטים מסוג T, קשור ביחסי הגומלין בין שני סוגי התאים בתהליך הנקרא "השפעול המשותף".  
  
−
==טיפולים ביולוגיים==
+
מנגנון הפעולה של [[Orencia]] {{כ}}(Abatacept) קשור בעיכוב קשירת 80{{כ}}CD הנמצא על פני מאקרופאגים למולקולת 28{{כ}}CD על פני לימפוציטים מסוג T. התכשיר נמצא יעיל עבור טיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. הוא ניתן במתן תוך ורידי וגם תת עורי. יעילותו נבדקה מול [[Humira]]{{כ}} (Adalimumab) ונמצאה דומה{{הערה|שם=הערה6| SCHIFF M, WEINBLATT ME, VALENTE R, ET AL. HEAD-TO-HEAD COMPARISON OF SUBCUTANEOUS [[t:Abatacept|Abatacept]] VERSUS [[t:Adalimumab|Adalimumab]] FOR RHEUMATOID ARTHRITIS: TWO-YEAR EFFICACY AND SAFETY FINDINGS FROM AMPLE TRIAL. ANN RHEUM DIS. 2013 AUG 20.}}.
  
−
בהעדר תגובה נאותה לטיפול בתכשירי DMARDS, טיפול הבחירה הבא הוא טיפול ביולוגי.
+
'''טיפול נגד לימפוציטים מסוג B'''
  
−
הטיפולים הביולוגיים הוכנסו לשימוש רחב באמצע שנות ה-90 והם מבוססים על איתור תא, קולטן
+
קבוצה נוספת של טיפולים מכוונת כנגד 20{{כ}}CD הנמצא על פני לימפוציטים מסוג B. טיפול זה נחשב לקו אחרון של טיפול כיוון שהוא מכוון נגד תאים ומלווה בדיכוי של לימפוציטים מסוג B.
−
או ציטוקין בעלי חשיבות עליונה בפתוגנזה של המחלה ופיתוח נוגדן או קולטן שמטרתו לנטרל את פעילותם.
 
  
−
הטיפול הביולוגי הוא ייחודי ומכוון כנגד מתווך יחיד. טבלה 2 מסכמת את התכשירים הביולוגיים הזמינים לטיפול בדמ"ש. הטיפולים הביולוגיים הזמינים בארץ ובעולם מתחלקים ל-3 קבוצות עיקריות:
 
  
 
{| {| border="1" cellpadding="4"  
 
{| {| border="1" cellpadding="4"  
 
|-
 
|-
−
|+  טבלה 2. תכשירים ביולוגיים לטיפול בדמ"ש
+
|+  טבלה 2. תכשירים ביולוגיים
 
|-
 
|-
 
!מינון!!צורת מתן!!אתר פעילות !!מבנה עיקרי!! שם התכשיר
 
!מינון!!צורת מתן!!אתר פעילות !!מבנה עיקרי!! שם התכשיר
 
|-
 
|-
−
|3 מ"נ/ק"ג||דרך הוריד בשבוע 0, 2, 6 וכל 8 שבועות אתרי זה||TNF ||נונדן אנושי-כימירי igGl || Infliximab
+
|3 מ"ג/ק"ג||דרך הוריד בשבוע 0, 2, 6 וכל 8 שבועות אתרי זה||TNF ||נונדן אנושי-כימירי {{כ}}igGl || {{כ}}[[Infliximab]]
 
|-
 
|-
−
|25 מ"ג פעמיים בשבוע || הורקה תת עורית || TNF || חלבון שנוצר מחיבור של lg אינושי לבין שרשרת P75 של הקולטן ל TNF {{כ}} (P75-Fc IgG) {{כ}} ||Etanercept
+
|25 מ"ג פעמיים בשבוע || הורקה תת עורית || TNF || חלבון שנוצר מחיבור של lg אינושי לבין שרשרת P75 של הקולטן ל TNF {{כ}} (P75-Fc IgG) {{כ}} ||[[Enbrel]]{{כ}} (Etanercept){{כ}}
 
|-
 
|-
−
|40 מ"ג כל שבועיים||הזרקה תת עורית||TNF ||נוגדן חד שבטי  lgG1 ||Adalimumab
+
|40 מ"ג כל שבועיים||הזרקה תת עורית||TNF ||נוגדן חד שבטי  lgG1 ||Humira
 
|-
 
|-
−
|50  מ"ג כל חודש||הזרקה תת עורית||TNF||נוגדן חד שבטי אנושי lgG1k|| Golimumab
+
|50  מ"ג כל חודש||הזרקה תת עורית||TNF||נוגדן חד שבטי אנושי lgG1k|| {{כ}} [[t:Simponi|Simponi]] {{כ}}{{כ}}(Golimumab)
 
|-
 
|-
−
| 400 מ"ג בשבוע 0, 2, 4 ואתרי זה 200  מ"ג כל שבוע ||הזרקה ||TNF||Fab' fragment אנושי קשור ל- polyethylene glycol||Certolizumab pegol
+
| 400 מ"ג בשבוע 0, 2, 4 ואתרי זה 200  מ"ג כל שבוע ||הזרקה ||TNF||Fab' fragment אנושי קשור ל- polyethylene glycol||{{כ}}[[t:Cimzia|Cimzia]] {{כ}}(Certolizumab pegol){{כ}}
 
|-
 
|-
−
|8-4 מ"ג/ק"ג 162 מ"ג כל שבועיים||הזרקה פעם בחודש הזרקת תת-עורית|| קולטן של IL-6||נוגדן חד שבטי אנושי lgG1|| Tocilizumab
+
|8-4 מ"ג/ק"ג 162 מ"ג כל שבועיים||הזרקה פעם בחודש הזרקת תת-עורית|| קולטן של IL-6||נוגדן חד שבטי אנושי lgG1|| {{כ}}[[Actemra]]{{כ}} (Tocilizumab)
 
|-
 
|-
−
|500-1000 מ"ג כל עירוי
+
|1000-500 מ"ג כל עירוי
 
{{ש}}
 
{{ש}}
 
125 מ"ג פעם בשבוע
 
125 מ"ג פעם בשבוע
שורה 108: שורה 122:
 
|מניעת קשירת CD80 (מקרופאנים) ו-CD28{{כ}} (תאי T){{כ}}
 
|מניעת קשירת CD80 (מקרופאנים) ו-CD28{{כ}} (תאי T){{כ}}
 
|Fusion protein {{כ}}הכולל CTLA4 {{כ}} ו-FcIgG{{כ}}  
 
|Fusion protein {{כ}}הכולל CTLA4 {{כ}} ו-FcIgG{{כ}}  
−
|Abatacept
+
|Orencia
 
|-
 
|-
−
|שני טיפולים במיגון של 1000 מ"ג ביום 11-15
+
|שני טיפולים במיגון של 1000 מ"ג ביום 15-11
 
|דרך הוריד
 
|דרך הוריד
−
|CD20 {{כ}}  (B תאי)
+
|[[CD20]] {{כ}}  (B תאי)
 
|נוגדן כימירי
 
|נוגדן כימירי
−
|Mabthera
+
|[[Mabthera]] {{כ}}(Rituximab)
 
|}
 
|}
  
−
===טיפול נגד ציטוקינים===
+
===טיפול מהדור החדש===
 +
דור חדש של טיפולים עבור דלקת מפרקים שגרונתית מכוון לעכב פעילות תוך תאית המתרחשת בעקבות קשירתם של ציטוקינים לקולטנים על פני ממברנת התאים.
  
−
הקבוצה הראשונה של טיפולים ביולוגיים כוונה נגד הציטוקין Tumor necrosis factor אלפא (TNF).
+
'''מנגנון הפעולה'''
  
−
בנסיוב ובנוזל הסינוביאלי ישנם רמה גבוהה של TNF אלפא המיוצר על ידי תאי T המסננים את הממברנה הסינוביאלית ופעילות זו נחשבת כהתרחשות מרכזית הגורמת לדלקת כרונית בדמ"ש.
+
כאשר ציטוקין נקשר לקולטן שלו על פני ממברנת התא הוא גורם לשרשרת פעולות אנזימטיות תוך-תאיות, אשר מעבירות אותות לתוך גרעין התא. אותות אלו גורמים לשפעול DNA בתוך הגרעין. התוצאה של פעילות זו תהיה ייצור ציטוקינים או מתווכי דלקת אחרים המגבירים את שרשרת הפעילות הדלקתית.
  
−
טיפול ביולוגי נגד הציטוקין 6-IL מהווה אבן דרך עיקרית בטיפול בדמ"ש. הטיפול שווק בתחילה כתכשיר הניתן דרך הווריד בתדירות של פעם בחודש, אך לאחרונה גם בצורת מתן תת-עורי. יתרונו העיקרי של תכשיר זה הוא בכך שהוא ניתן כטיפול יחיד ללא צורך בטיפול מקבוצת DMARDs {{כ}}{{הערה|שם=הערה5| Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous [[t:Tocilizumab|Tocilizumab]] versus intravenous [[t:Tocilizumab|Tocilizumab]] in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drjgs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis2013 Sep 12. [Epub ahead of print]}}
+
אחד המנגנונים התוך-תאיים אשר נבדק בהרחבה וכנגדו פותחו טיפולים הוא מנגנון הקשור באנזים המזרחן שיירי טירוזין (Tyrosine kinase). אנזים זה פועל על ידי זירחון של אנזימים וחלבונים אחרים.  
  
−
===טיפול נגד Co-stimulation ===
+
מערכת האנזימים המזרחנים JAK {{כ}}(Janus Kinases) נחקרה בצורה רחבה. מערכת זו כוללת ארבעה אנזימים (4-{{כ}}1{{כ}}JAK). בדרך כלל קשורים שני זוגות של אנזימי JAK לקולטן של הציטוקין ומהווים חלק ממנו.
  
−
תהליך ההצגה של אנטיגן פתוגני על ידי התאים המאקרופאגים (antigen presenting cell) לתאי T
+
[[קובץ:מבנה קולטן.png|ממוזער|מרכז|500px|מבנה הקולטן: JAK נמצא בזוגות בחלק התוך-התאי; P= אתר זירחון;. STAT נמצא בציטופלזמה]]
−
קשור באינטראקציה בין שני סוגי התאים בתהליך אשר נקרא co-5timuiation.
 
  
−
Abatacept ומעכב קשירת CD80 הנמצא על פני מאקרופאגים למולקולת CD28 על פני תאי T, התכשיר נמצא כטיפול יעיל בדמ"ש. הוא ניתן במתן תוך ורידי וגם תת עורי. יעילותו נבדקה מול [[אדאלימומאב]] ונמצאה דומה{{הערה|שם=הערה6| SCHIFF M, WEINBLATT ME, VALENTE R, ET AL. HEAD-TO-HEAD COMPARISON OF SUBCUTANEOUS [[t:Abatacept|Abatacept]] VERSUS [[t:Adalimumab|Adalimumab]] FOR RHEUMATOID ARTHRITIS: TWO-YEAR EFFICACY AND SAFETY FINDINGS FROM AMPLE TRIAL. ANN RHEUM DIS. 2013 AUG 20.}}.
+
מספר רב של ציטוקנים פועלים דרך מערכת JAK, ביניהם אינטרלוקינים 2,4,6,7,9,12,15,21 ו-23, ואינטרפרון אלפא (Interferon alfa), בטא (Interferon Beta) וגמא (Interferon gamma).  
  
−
===טיפול נגד תאי B===
+
בעקבות קשירה של ציטוקין לקולטן מתרחשת שרשרת של תגובות תוך תאיות לפי הסדר הבא{{הערה|שם=הערה7| O'SHEAJJ, PLENGER. JAK AND STAT SIGNALING MOLECULES IN IMMUNOREGULATION AND IMMUNE-MEDIATED DISEASE. IMMUNITY. 2012:36:542-550.}}{{הערה|שם=הערה8| JIANG J, GHORESCHI K, DEFLORIAN F, ETAL. EXAMINING THE CHIRALITY, CONFORMATION AND SELECTIVE KINASE INHIBITION OF 3-((3R4׳R)-4-METHYL3־-(METHYL(7H-PYRROLO[2,3-D] PYRIMIDIN-4-YL)AMINO)PIPERIDIN-1־YL)3־-OXOPROPANENITRILE(CP690,550־|JMED CHEM. 2008:51:8012-8018.}}:
 +
#שינוי במבנה התוך תאי של הקולטן (Receptor polymerization)
 +
#שינוי במבנה JAK ושפעולו (זירחון עצמי של האנזים)
 +
#זירחון של הקולטן בחלקו התוך-תאי ויצירת אתר קשירה לחלבון המתמיר אותות ומשפעל שעתוק (STAT, Signal Transducer and Activator of Transcription)
 +
#קשירת של חלבון STAT לקולטן
 +
#זירחון של STAT
 +
#שחרור STAT מהקשר שלו לקולטן ונדידתו  לתוך הגרעין
 +
#הפעלת DNA וייצור ציטוקינים אחרים - שעתוק גנומי (Gene transcription)
  
−
קבוצה נוספת של טיפולים היא כנגד CD20 הנמצא על פני תאי B. טיפול זה נחשב לקו אחרון של טיפול כיוון שהוא מכוון נגד תאים ומלווה בדיכוי של תאי B.
+
[[קובץ:STAT נודד.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|לאחר קשירת הציטוקין לקולטן, STAT נודד בציטופלזמה, נקשר לקולטן התוך-התאי ועובר זירחון]]
  
−
==דור חדש של טיפולים לדמ"ש==
+
[[קובץ:STAT משתחרר.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|STAT משתחרר מהקולטן, עובר לתוך הגרעין ומפעיל שעתוק גנומי]]
  
−
דור חדש של טיפולים בדמ"ש מכוון לעכב פעילות תוך תאית המתרחשת בעקבות קשירתם של ציטוקינים לקולטנים על פני ממברנת התאים.  
+
מעכבי האנזים JAK הם הדור החדיש ביותר של הטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. הם אינם נחשבים כטיפולים ביולוגיים כיוון שאינם מנטרלים תא או ציטוקין ייחודי. מחקרים הראו שיש להם פעילות דמוית DMARDs, היות והם משנים את מהלך המחלה. לכן הם מהווים קבוצה חדשה של תכשירים לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית.
  
−
כאשר ציטוקין נקשר לקולטן שלו על פני ממברנת התא הוא גורם לשרשרת של פעילות אנזימטית תוך תאית הגורמת להעברת סיגנלים לתוך גרעין התא. סיגנל זה גורם לשפעול DNA בתוך הגרעין והתוצאה של פעילות זו תהיה ייצור ציטוקינים או מתווכי דלקת אחרים המגבירים את שרשרת הפעילות הדלקתית.
+
'''[[Xeljanz]]{{כ}} (Tofacitinib)''' שייכת לדור חדש של תכשירים לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. התכשיר נבדק בחולים עם דלקת מפרקים שגרונתית בשלבים שונים של המחלה ובכל המחקרים נמצא יותר יעיל בהשוואה לקבוצה ההשוואה. התרופות משתייכת לקבוצת המולקולות הקטנות (Small molecules).
  
−
אחד המנגנונים התוך תאיים אשר נבדק בהרחבה וכנגדו פותחו טיפולים הוא מנגנון הקשור באנזים
+
Xeljanz הוא מעכב הפיך ייחודי, בררני ותחרותי של JAK, אשר נחקר בצורה רחבה ואף נרשם לטיפול בעולם ובארץ. התכשיר פותח נגד 3{{כ}}JAK אבל נמצא שפועל גם נגד 1{{כ}}JAK ו-2{{כ}}JAK. עיכוב הפעילות של 1{{כ}}JAK ו-3{{כ}}JAK היא הרבה יותר גבוהה מזו של 2{{כ}}JAK. התכשיר נקשר לאתר קושר ATP על פני JAK ועל ידי כך מונע זירחון עצמי של JAK לאחר קשירת ציטוקינים שונים לקולטן שלהם על פני ממברנת התא.
−
TYROSINE KINASE. אנזים זה פועל על ידי פוספרליזציה של אנזימים וחלבונים אחרים.  
 
  
−
מערכת האנזימים JANUS KINASE) JAK) נחקרה בצורה רחבה. מערכת זו כוללת 4 אנזימים JAKI TYK2 JAK3 JAK2. בדרך כלל קשורים 2 זוגות של האנזימים JAK לקולטן של הציטוקין ומהווים חלק ממנו (ראה תרשים 1א').
+
כתוצאה מעיכוב זה, JAK לא משופעל, ובעקבות כך לא מתרחש שפעול של STAT, לא מתרחשת העברת אותות לתוך הגרעין והתהליך הדלקתי לא מתקדם. מנגנון זה גורם לעיכוב פעילות ציטוקינים שונים ובעיקר אינטרלוקינים 6,7,15 ו-21 ואינטרפרון אלפא ובטא.  
  
−
[[קובץ:מבנה קולטן.png|ממוזער|מרכז|500px|תרשים 1 א'. מבנה קולטן. JAK נמצא בזוגות בחלק התוך התאי. p אתר פטספרליזציה. STAT נמצא בציטופלזמה]]
+
[[קובץ:Tofacitinib.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|Xeljanz נקשר לקולטן, מעכב זירחון עצמי של האנזים]]
  
−
מספר רב של ציטוקנים פועלים דרך מערכת JAK  ומביניהם
+
הטיפול ניתן בצורה פומית. התרופה נספגת מהר (תוך כ-30 דקות) עם זמינות ביולוגית (Bioavailability) של 74%. היא מופרשת תוך 3.2 שעות דרך הכבד (70%) ודרך הכליה (30%).
−
IL-2,
 
−
IL-4,
 
−
IL-6,
 
−
IL-7,
 
−
IL-9,
 
−
IL-12,
 
−
IL-15,
 
−
IL-21,
 
−
IL-23,
 
−
IFNα,
 
−
IFNβ,
 
−
ו-IFNγ
 
  
−
בעקבות קשירה של ציטוקין לקולטן מתרחשת שרשרת של תגובות תוך תאיות המופיעות לפי הסדר הבא (תרשים 1ב׳, ג׳) {{הערה|שם=הערה8| O'SHEAJJ, PLENGER. JAK AND STAT SIGNALING MOLECULES IN IMMUNOREGULATION AND IMMUNE-MEDIATED DISEASE. IMMUNITY. 2012:36:542-550.}} , {{הערה|שם=הערה9| JIANG J, GHORESCHI K, DEFLORIAN F, ETAL. EXAMINING THE CHIRALITY, CONFORMATION AND SELECTIVE KINASE INHIBITION OF 3-((3R4׳R)-4-METHYL3־-(METHYL(7H-PYRROLO[2,3-D] PYRIMIDIN-4-YL)AMINO)PIPERIDIN-1־YL)3־-OXOPROPANENITRILE(CP690,550־|JMED CHEM. 2008:51:8012-8018.}}:
+
Xeljanz נמצא יעיל כטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית עם טווח בטיחות מקובל. בנוסף להיותו תכשיר פומי, הוא פועל בצורה מהירה. במרבית החולים פעילות קלינית נצפית תוך שבועיים מתחילת הטיפול. התכשיר נבדק בשני מינונים שונים, חמישה ועשרה מ"ג, וניתן פעמיים ביום. שני המינונים מקובלים לשימוש קליני.
−
#שינוי במבנה התוך תאי של הקולטן (Receptor polymerization).
 
−
#שינוי במבנה ושפעול JAK (פוספורליזציה עצמית של האנזים),
 
−
#פוספורליזציה של הקולטן בחלקו התוך תאי, ויצירת אתר קשירה למולקולת STAT  {{כ}} Signal)
 
−
Transducer and Activator of Transcription) .
 
−
#קשירת של חלבון STAT לקולטן. (תרשים 1בי).
 
−
# פוספורליזציה של STAT.
 
−
#שחרור STAT מהקשר שלו לקולטן ונדידתו  לתוך הגרעין (תרשים 1ג׳).
 
−
#הפעלת DNA וייצור ציטוקינים אחרים  (gene transcription).
 
  
−
[[קובץ:STAT נודד.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תרשים 1 ב׳. לאחר קשירת הציטוקין לקולטן. STAT נודד בציטופלזמה ונקשר לקולטן התוך התאי ועובר פוספריזציה]]
+
'''יעילות הטיפול'''
  
−
[[קובץ:STAT משתחרר.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תרשים 1 ג'. STAT משתחרר מהקולטן ועובר לתוך הגרעין ומפעיל gene transcription]]
+
יעילות Xeljanz נבדקה בקבוצות שונות של חולים עם דלקת מפרקים שגרונתית פעילה בחומרה בינונית עד קשה. המחקרים כללו חולים שלא הגיבו לטיפול ב-Methotrexate וחולים לאחר כישלון טיפול במעכבי TNF. הפרוטוקול הטיפולי נבדק בשילוב עם Methotrexate או DMARDs אחרים (בהשוואה לחולים אשר טופלו ב-DMARDs בלבד), או במקביל לטיפול ב-Humira בהשוואה לאינבו (Placebo). כמו כן, נבדקה יעילותו כטיפול יחיד. לא בוצעו מחקרים שהשוו יעילות תכשירים אלו בהשוואה לכל הטיפולים הביולוגיים הנמצאים בשימוש רחב.
  
−
מעכבי האנזים JAK הם הדור החדיש ביותר של טיפול בדמ"ש. הם אינם נחשבים בטיפולים ביולוגיים כיוון שאינם מנטרלים תא או ציטוקין ייחודי. מחקרים הראו שיש להם פעילות DMARDS כיוון והם משנים אה מהלך המחלה. לכן הם מהווים קבוצה חדשה של תכשירים לטיפול בדמ"ש.
+
היעילות נבדקה בעזרת מדדים מקובלים להערכת תגובה קלינית, שכללו את אחוז החולים שהשיגו 20% שיפור במספר מפרקים נפוחים ביחד עם מספר מפרקים רגישים ושלושה מתוך חמישה משתנים נוספים הכוללים [[שקיעת דם]] (ESR) או [[CRP]]{{כ}} (C-Reactive Protein), הערכה כללית של פעילות המחלה על ידי הראומטולוג והחולה, הערכה כללית של חומרת כאב המפרקים על ידי המטופל והערכה כללית של מוגבלות על ידי החולה. מדדים אלו מכונים "תגובת 20 של הקבוצה האמריקאית למחלות פרקים" (The American College of Rheumatology 20 Response{{כ}} ,20-{{כ}}ACR).
  
−
TOFACITINIB CITRATE הוא מעכב ייחודי, סלקטיבי ותחרותי הפיך של JAK אשר נחקר בצורה רחבה ואף נרשם לטפול בעולם ובארץ. התכשיר פותח נגד JAK3 אבל נמצא שנקשר גם JAKI וגם נגד JAK2. עיכוב פעילות 3/JAKI היא הרבה יותר גבוהה מזו של JAK2 התכשיר נקשר לאתר קושר ATP על פני JAK ועל ידי כך מונע פוספורליזציה עצמית של JAK לאחר קשירת ציטוקינים שונים לקולטן שלהם על פני ממברנת התא (תרשים 2).
+
מדד נוסף שנבדק הוא אחוז החולים שמחלתם נכנסה להפוגה מלאה או הפכה למחלה עם פעילות נמוכה. תוצא זה נבדק בעזרת "מדד פעילות המחלה 28"{{כ}} (28 Disease Activity Score{{כ}} ,28-DAS) המבוסס על הערכת 28 מפרקים, ESR או CRP והערכה כללית של פעילות המחלה על ידי החולה. ערך מתחת ל-2.6 נחשב להפוגה, ואילו ערך הנמוך מ-3.2 מעיד על פעילות נמוכה{{הערה|שם=הערה9| Ghoreschi K, Laurence A, O'SheaJJ. Janus kinases in immune cell signaling. Im¬munol Rev. 2009:228:273-287.}},{{הערה|שם=הערה10| Van der Heijde D, Tanaka y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in pa-tientswith rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013 65:559-70}},{{הערה|שם=הערה11| KremerJ, Li ZG, Hall S, Fleischmann R, etal. Tofacitinib in combination with non-biologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Aug 20:159:253-61}},{{הערה|שם=הערה12| Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet. 2013;381:451-60}},{{הערה|שם=הערה13| Fleischmann R, Kremer J, Cush J, etal. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012 ;367:495-507}}.
  
−
[[קובץ:Tofacitinib.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תרשים 2. Tofacitinib נקשר לקולטן, מעכב פוספוליזציה עצמית של האנזים]]
+
[[תמונה:טיפול חדש.jpg|center]]
  
−
כתוצאה מעיכוב זה, JAK לא הופך להיות פעיל ובעקבות כך לא מתרחש שפעול STAT ולא מתרחשת העברת סיגנלים לתוך הגרעין והתהליך הדלקתי לא מתקדם. מנגנון זה גורם לעיכוב פעילות ציטוקינים שונים ובעיקר 7-IL-15 , IL, 21-IL-6 , IL אינטרפרון אלפא וביתא.
+
'''בטיחות הטיפול'''
  
−
TOFACITINIB ניתן בצורה פומית. הוא נספג מהר תוך חצי שעה עם bioavailability של 74%. הוא מופרש תוך 3.2 שעות דרך הכבד(70%) ודרך הכליה(30%).
+
מתאר הבטיחות של התרופה דומה למדווח בשאר הטיפולים הביולוגיים. תופעות הלוואי השכיחות אשר דווחו במטופלי Xeljanz כוללות [[כאב בטן]], [[שלשול]], [[כאב ראש]] וזיהומים של דרכי הנשימה העליונות. ב-4% מהחולים שהשתתפו במחקרים הופסק הטיפול עקב תופעות לוואי.  
 +
זיהומים קשים המצריכים אשפוז ו[[טיפול אנטיביוטי]] עוקף מערכת עיכול נצפו בכ-1% מהחולים. מדובר בעיקר בזיהומי דרכי נשימה וזיהומי רקמות רכות. כמו כן, דווח על מטופלים אשר אובחנו עם [[שחפת]] (Tuberculosis).  
  
−
TOFACITINIB נמצא יעיל בטיפול בדמ"ש עם טווח בטיחות מקובל. בנוסף להיותו תכשיר פומי, הוא פועל בצורה מהירה. במרבית החולים פעילות קלינית ניצפת תוך שמעיים מתחילת הטיפול. התכשיר נבדק בשני מינונים שונים, 5 ו־10 מ"ג, וניתן פעמיים ביום. שני המינונים מקובלים לשימוש קליני.
+
בנוסף, תוארה עלייה של 14-12 אחוז ברמת ה[[כולסטרול]] מסוג [[LDL]]{{כ}} ועלייה דומה ברמת הכולסטרול מסוג [[HDL]].
  
−
יעילות TOFACITINIB נבדקה בקבוצות שונות של חולים עם דמ"ש פעילה בחומרה בינונית עד קשה. המחקרים כללו חולים שלא הגיבו לטיפול במטוטרקסט, אצל חולים לאחר כישלון טיפול בבולמי TNF, בשילוב עם מטוטרקסט בהשוואה לחולים אשר טופלו במטוטרקסט בלבד או DMARDS אחרים, במקביל לטיפול בהומירה בהשוואה לאינבו וגם נבדקה יעילותו כטיפול יחיד.
+
ההשפעה על [[ספירת דם|ספירת הדם]] התבטאה בירידה בספירת נויטרופילים (Neutrophils) ולימפוציטים. ממוצע הירידה בספירה נויטרופילים היה כ-800 נויטרופלים בקרב החולים שטופלו במינון של חמישה מ"ג ו-1,300 בקרב חולים שטופלו בעשרה מ"ג פעמיים ביום. לא נצפתה [[נויטרופניה]] (Neutropenia) קשה.
  
−
טבלה מס׳ 3 מסכמת את המחקרים הראשיים שבדקו יעילות התרופה בדמ"ש. היעילות נבדקה בעזרת מדדים מקובלים להערכת הגובה קלינית שכללו אחוז החולים שהשיגו 20% שיפור במספר מפרקים נפוחים ביחד עם מספר מפרקים רגישים ו-3 מתוך 5 משתנים נוספים הכוללים שקיעת דם או c-reactive protein, הערכה כללית של פעילות המחלה על ידי הראומטולוג והחולה, הערכה כללית של חומרת כאב המפרקים על ידי המטופל והערכה כללי של מוגבלות על ידי החולה (ACR 20 response) .
+
==פרוגנוזה==
−
 
+
למחלה יש השפעה על אורך החיים ואיכותם, כמו גם על תפקוד החולים. עבודות מתחילת שנות ה-90 דווחו שהמחלה מקצרת את משך החיים ב-18-3 שנים. בנוסף, לאחר 10 ו-20 שנות מחלה, 50 ו-90 אחוזים מהחולים, בהתאמה, מאבדים לחלוטין את כושר העבודה ומפתחים מוגבלות ונכות משמעותיות.
−
מדד נוסף שנבדק הוא אחוז החולים שמחלתם נכנסה להפוגה מלאה או הפכה למחלה עם פעילות נמוכה. תוצא זה נבדק בעזרת המדד 28-DAS המבוסס על הערכת 28 מפרקים, שקיעת דם או CRP והערכה כללית של פעילות המחלה על ידי החולה. ערך מתחת ל-2.6  נחשב להפוגה ואילו ערך הנמוך מ-3.2 מעיד על פעילות נמוכה.
 
−
 
 
−
{| border="1" cellpadding="4"
 
−
|-
 
−
|+  טבלה 3. מחקרים אשר בדקו יעילות בדלקת מפרקים שיגרונית
 
−
|-
 
−
!ref
 
−
!acr20 קבוצת השוואה
 
−
!acr20  קבוצת טיפול
 
−
!קבוצת השוואה
 
−
!מספר החולים שנכללו
 
−
!מאפייני חולי המחקר
 
−
|-
 
−
|10
 
−
|25%
 
−
|51.5%
 
−
{{ש}}
 
−
61.8%
 
−
|MTX
 
−
|800
 
−
|חולים שלא הניבו לטיפול ב-MTX
 
−
|-
 
−
| || || ||MTX|| || חולים שלא קבלו MTX
 
−
|-
 
−
|13
 
−
|28.3%
 
−
|51.5%
 
−
{{ש}}
 
−
52.5%
 
−
{{ש}}
 
−
47.2%
 
−
|DMARDs
 
−
|717
 
−
|Tofacitinib או Adalimumab
 
−
|-
 
−
|11
 
−
|31.2%
 
−
|52.7%
 
−
{{ש}}
 
−
58.2%
 
−
|DMARDs
 
−
|792
 
−
|בשילוב עם DMARD
 
−
|-
 
−
|12
 
−
|24%
 
−
|42%
 
−
{{ש}}
 
−
48%
 
−
|טיפול ב-MTX
 
−
|389
 
−
|בשילוב עם MTX אצל תולים שלא הגיבו ל-  TNFi
 
−
|-
 
−
|13
 
−
|26.7%
 
−
|59.8% {{כ}}5mg
 
−
{{ש}}
 
−
65.7%{{כ}}10mg
 
−
|ללא DMARDs (למעט נוגדי מלריה או פרדנזון 10mg
 
−
|611
 
−
|טיפול יחיד ללא DMARDs  {{כ}} (monotherapy)
 
−
|}
 
−
 
 
−
==בטיחות==
 
−
 
 
−
תופעות הלוואי השכיחות אשר דווחו בחולים אשר טופלו ב- TOFACITINIB כוללות: כאב בטן, שלשול, כאב ראש וזיהומים של דרכי הנשימה העליונות. ב-4% מהחולים שהשתתפו במחקרים הופסק הטיפול עקב תופעות לוואי.
 
−
זיהומים קשים המצריכים אשפוז וטיפול אנטיביוטי פרנטראלי נצפו בכ-1% מהחולים. המונה לזיהומי דרכי נשימה, זיהומי רקמות רכות וזיהומים אחרים. מספר מדד של חולים אובחנו עם שחפת.
 
−
 
 
−
עלייה של 14%-12% ברמת LDL-cholesterol  תוארה ובנוסף נצפתה עלייה דומה ברמת –HDL cholesterol.
 
−
 
 
−
ההשפעה על ספירת הדם התבטאה בירידה בספירת נויטרופילים ולימפוציטים. ממוצע הירידה בספירה נויטרופילים היה כ-800 נויטרופלים בקרב החולים שטופלו ב-5 מ"ג ו-1,300 בקרב חולים שטופלו ב-10 מ"ג פעמיים ביום. לא נצפתה נויטרופניה קשה.
 
−
 
 
−
===סיכום===
 
−
 
 
−
TOFACITINIB שייכת לדור חדש של תכשירים לטיפול בדמ"ש. תכשירים אלו ממנים מולקולות קטנות (Smallmolecules). התכשיר נבדק בחולים עם דמ"ש בשלבים שונים של המחלה ובכל המחקרים נמצא יותר יעיל בהשוואה לקבוצה ההשוואה.
 
−
 
 
−
לא בוצעו מחקרים שהשוו יעילות תכשירים אלו בהשוואה לכל הטיפולים הביולוגיים הנמצאים בשימוש רחב.
 
−
 
 
−
פרופיל הבטיחות של התרופה דומה למדווח בשאר הטיפולים הביולוגיים.
 
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
−
 
 
<blockquote>  
 
<blockquote>  
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
  
 
{{הערות שוליים}}
 
{{הערות שוליים}}
−
*Ghoreschi K, Laurence A, O'SheaJJ. Janus kinases in immune cell signaling. Im¬munol Rev. 2009:228:273-287.
 
−
*van der Heijde D, Tanaka y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in pa-tientswith rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013 65:559-70.
 
−
*KremerJ, Li ZG, Hall S, Fleischmann R, etal. Tofacitinib in combination with non-biologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Aug 20:159:253-61
 
−
*Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet. 2013;381:451-60
 
−
*Fleischmann R, Kremer J, Cush J, etal. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012 ;367:495-507
 
 
</div>
 
</div>
 
</blockquote>
 
</blockquote>
 +
  
 
==קישורים חיצוניים==
 
==קישורים חיצוניים==

גרסה אחרונה מ־11:21, 3 בדצמבר 2020


דלקת מפרקים שגרונתית - טיפולים חדשים
New therapies for rheumatoid arthritis
שמות נוספים חידושים בטיפול בדלקת מפרקים שיגרונית
יוצר הערך פרופ׳ מחמוד אבו-שקרה
Themedical.png
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – דלקת מפרקים

דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) היא מחלה אוטואימונית (Autoimmune disease) דלקתית, כרונית ורב מערכתית, אשר הגורם לה אינו ידוע. המחלה מתאפיינת בדלקת ממושכת ושגשוגית של הרקמה הסינוביאלית (Synovial tissue) ומעורבות דלקתית של איברים שונים. ללא טיפול, המחלה עלולה לגרום למוגבלות ולנכות תפקודית. על כן יש צורך באבחון מהיר ובטיפול מוקדם, אשר עשוי למנוע סבל ולמנוע את סיבוכי המחלה.

הקו הטיפולי הראשון בדלקת מפרקים שגרונתית מבוסס על קבוצת תכשירי DMARDs ‏(Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs). מלבדם, נפוץ השימוש בטיפולים ביולוגיים שונים. מתחילת שנות האלפיים פותחו טיפולים חדשים עבור דלקת מפרקים שגרונתית, אשר עשויים להיות יעילים אף יותר מהטיפולים השגרתיים.

אפידמיולוגיה

דלקת מפרקים שגרונתית נחשבת למחלת המפרקים הדלקתית השכיחה ביותר, כאשר 1-0.5 אחוזים מהאוכלוסייה הבוגרת לוקים בה. המחלה מאובחנת בדרך כלל בטווח גילאי 60-40 שנים, ושכיחותה בקרב נשים גבוהה פי שניים עד שלושה בהשוואה לגברים.

אטיולוגיה

בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות, למרות שהגורם המשרה את המחלה אינו ידוע, קיימת חשיבות לגורמים סביבתיים, חיסוניים, הורמונאליים ותורשתיים להתפתחות המחלה ולקביעת חומרתה.

בתחילת שנות ה-70 תואר הקשר התורשתי בין דלקת מפרקים שגרונתית ו-4‏DR-‏HLA. תפקיד מערכת ה-HLA הוא זיהוי אנטיגנים (Antigens) שונים והצגתם לתאים לימפוציטים (Lymphocytes) מסוג T. מערכת HLA מקודדת על ידי הגן 1‏DRB-‏HLA. לגן זה יש יותר מ-20 אללים (Alleles) שונים. אצל מרבית האוכלוסייה הלבנה קיימים שני האללים הקשורים בהתפתחות המחלה, והם 0401‏*‏1‏DRB ו-404‏*‏1‏DRB. האלל 404‏/‏0401‏*‏1‏DRB מתאפיין במחלה בעלת מהלך קשה המלווה בעיוותי מפרקים ושחיקת המפרקים.

מאז שנת 2007 פורסמו מספר עבודות המצביעות על פולימורפיזם (Polymorphism) של גנים שונים הקשור בהתפתחות המחלה.

עישון הוא גורם הסיכון הסביבתי המובהק ביותר הקשור בהתפתחות המחלה.

פתוגנזה

דלקת מפרקים שגרונתית היא מחלה דלקתית המתאפיינת בשפעול מספר רב של תאים דלקתיים.

שפעול של לימפוציטים מסוג T ומאקרופאגים (Macrophages) על ידי אנטיגן לא ידוע מלווה ביצור ציטוקינים שונים, כולל אינטרלוקין (Interleukin)‏ 1, אינטרלוקין 6,‏ TNF-alpha וציטוקינים רבים אחרים. לחלק מציטוקינים אלו קיימת פעילות המגבירה את הפעילות הדלקתית וחלקם מדכאים פעילות דלקתית. בסופו של התהליך, קיימת פעילות יתר של ציטוקינים המגבירים פעילות דלקתית. ציטוקינים אלו גורמים לגיוס תאים דלקתיים שונים, שגשוג של תאי הרקמה הסינוביאלית, יצירת נוגדנים, יצירת רקמת הפאנוס (Pannus) האופיינית לדלקת מפרקים שגרונתית ושחרור אנזימים שונים הגורמים להרס ואיבוד רקמת הסחוס.

בנוסף, ללימפוציטים מסוג B‏ (B lymphocytes) יש חשיבות פתוגנית עיקרית, בתפקודם כתאים מציגים אנטיגנים המשפעלים לימפוציטים מסוג T. כמו כן, ברקמה הסינוביאלית בחולי דלקת מפרקים שגרונתית ישנה הסננה של תאי פלזמה המפרישים Rheumatoid Factor ‏(RF). רמה גבוהה של RF קשורה עם מחלה קשה ופעילה, מעורבות חוץ מפרקית ותמותה גבוהה.

RF אינו רגיש לאבחנה של דלקת מפרקים שגרונתית. הוא מופיע בקרב 70-50 אחוז מהחולים בלבד, ובנוסף איננו ייחודי למחלה זו. ניתן למצוא אותו במחלות רקמת חיבור שונות, זיהומים כרוניים כמו זיהום עם נגיף דלקת כבד C‏ (Hepatitis C), גיל מבוגר וממאירות[1].

Anti-Citrullinated Peptide Antibody ‏(ACPA) הוא נוגדן עצמי נוסף שהתגלה בנסיוב של חולי דלקת מפרקים שגרונתית. הנוגדן מכוון נגד מקטע אנטיגני המכיל את החומצה האמינית ציטרולין (Citrulline). חומצה זו היא נגזרת של החומצה ארגינין (Arginine) לאחר שפעול של האנזים Peptidyle arginine deaminase.

קליניקה

דלקת מפרקים שגרונתית היא מחלה רב מערכתית עם מעורבות הקשורה במפרקים. בחלק מהחולים מופיעים ביטויים דלקתיים חוץ מפרקיים. בנוסף, המחלה קשורה עם תחלואה נלווית, הכוללת שכיחות גבוהה של זיהומים, ממאירות לימפופרוליפרטיבית (Lymphoproliferative) וטרשת עורקים מואצת.

המחלה מערבת את מפרקי כפות הידיים והרגליים, ובהעדר מעורבות מפרקים אלו יש לשקול אבחנה אחרת. המעורבות המפרקית מתאפיינת על יד דלקת סימטרית של מפרקי Proximal interphalangeal, מפרקי Metacarpophalangeal, שורשי כפות ידיים, מרפקים, ירכיים, כתפיים, קרסוליים וכפות רגליים. אופי כאב המפרקים הוא דלקתי ומתאפיין בנפיחות, כאב ונוקשות במנוחה והקלה לאחר הפעלת המפרק. בהעדר אבחון וטיפול מוקדם, חלק משמעותי מהחולים מפתח עיוותים אופייניים הגורמים למגבלות ונכות. עיוותים אלו גורמים לאבוד המבנה והתפקוד התקין של המפרק כתוצאה מהרס רקמת הסחוס, שחיקה של עצמות, פגיעה במיתרים וגידים ודלדול רקמת השרירים.

התופעות חוץ מפרקיות מתחלקות לשתי קבוצות עיקריות:

  • תופעות משניות לשקיעת מכלולים חיסוניים (Immune complexes) ברקמות וכלי דם: כגון דלקת קרום הריאה (Pleuritis) והלב (Pericarditis), כיבים עוריים, קשריות שגרונתיות (Rheumatoid nodule) ודלקת של כלי דם (Vasculitis).
  • תופעות משניות להסננה ניכרת של הרקמות על ידי תאי דלקת: כגון Felty's syndrome, תסמונת שיוגרן (Sjögren's syndrome), הגדלת קשריות לימפה (Lymphadenopathy) והגדלת טחול (Splenomegaly).

אבחנה

האבחנה של דלקת מפרקים שגרונתית היא בעיקר קלינית ומבוססת על נוכחות דלקת מפרקים בעלת מאפיינים דלקתיים ובהעדר הסבר אחר לדלקת המפרק. בשנת 2010 פורסמו מדדים חדשים לאבחון המחלה. מדדים אלה התבססו על עבודה משותפת של האיגוד האמריקאי למחלות פרקים (American college of rheumatology) והאיגוד האירופאי נגד מחלות פרקים (European league against rheumatism). על פי מדדים אלו, האבחנה נקבעת על פי צבירת שש מתוך עשר נקודות אפשריות בארבעה מדורים שונים.

דלקת מפרקים שגרו.png

נוגדני ACPA הם ייחודים ביותר לאבחון דלקת מפרקים שגרונתית עם סגוליות של 100-98 אחוז ורגישות של 80-60 אחוז. הנוגדן נמצא אצל 35% מחולי דלקת מפרקים שגרונתית ללא RF.

בחולים עם דלקת מפרקים בשלב מוקדם (עד שלושה חודשים מהופעת תסמינים) וללא אבחנה ברורה, לנוכחות ACPA קיימת סגוליות של 96% לאבחון דלקת מפרקים שגרונתית, לעומת 91% ל-RF מסוג אימונוגלובולין M‏ (IgM, Immunoglobulin M). הערך המנבא החיובי (Positive predictive value) של ACPA הוא 91%. בנוסף, לנוגדנים אלו יש ערך מנבא של 91% לפתח שחיקה (Erosion) בעצם שנתיים לאחר האבחנה[2].

טיפול

מטרת הטיפול התרופתי בדלקת מפרקים שגרונתית היא הפחתת כאב ונפיחות, שיפור התפקוד, מניעת הופעת עיוותים והרס מפרקים ושיפור איכות החיים של החולים.

בחולים עם דלקת מפרקים שגרונתית יש שכיחות גבוהה של תחלואת לב וכלי דם, זיהומים חיידקיים ונגיפיים וסיכון מוגבר לפתח מחלות לימפופרוליפרטיביות. טיפול בגורמי סיכון לטרשת, מתן חיסונים מקיפים וסקירה לממאירות מהווים חלק מהטיפול והמעקב השוטף בחולים.

הקו הראשון של טיפול בדלקת מפרקים שגרונתית מבוסס על קבוצת DMARDs. תכשירים אלו מהווים את הקו הטיפולי העיקרי. לאחר קביעת האבחנה, כל חולה עם דלקת מפרקים שגרונתית חייב לקבל לפחות תכשיר אחד מקבוצה זו. ברוב המרכזים בעולם מקובל לשלב 3-2 תכשירים מסוג DMARDs בזמן קביעת האבחנה, ואילו חלק מהמרכזים מעדיפים להתחיל בתרופה אחת ולהוסיף תכשיר נוסף רק במידה ויש העדר תגובה נאותה. שילוב של Methotrexate או Salazopyrin‏ (Sulfasalazine) ותכשירים נוגדי-מלריה (Antimalarial medication) הוא שילוב מקובל מאוד, המשתווה ביעילותו לטיפול ביולוגי[3].

ב-70-60 אחוז מהחולים מלווה טיפול ב-DMARDs בהפוגה או פעילות נמוכה של המחלה.

מתחילת שנות האלפיים יצאו חלק מהתכשירים השייכים לקבוצת ה-DMARDs משימוש, ובמקביל התווספו תכשירים אחרים. Methotrexate נחשב עדיין לטיפול הבחירה. התכשיר יעיל ולאחר שבועיים של טיפול מתקבלת תגובה המתבטאת בירידה במספר המפרקים המודלקים, בעוצמת הכאב ובשיפור ברמה התפקודית. Methotrexate ניתן במנה שבועית המחולקת לאורך 24 שעות או בהזרקה תת עורית פעם בשבוע, במינון של 25-15 מיליגרמים (מ"ג) לשבוע.

Arava‏ (Leflunomide) הוא תכשיר נוסף מקבוצת ה-DMARDs עם מנגנון פעולה דומה ל-Methotrexate. הוא מעכב יצור פירימידין (Pyrimidine) על ידי עיכוב פעילות האנזים Dihydroorotate dehydrogenase. כ-50% מהחולים המטופלים בתרופה מגיבים לטיפול בהתאם למדד המקובל. תופעת הלוואי העיקרית, בדומה ל-Methotrexate, היא פגיעה בתפקודי כבד ובנוסף התרופה טרטוגנית (Teratogenic) במידה ניכרת[4].

טיפול ביולוגי

בהעדר תגובה נאותה לטיפול בתכשירי DMARDs, טיפול הבחירה הבא הוא טיפול ביולוגי.

הטיפולים הביולוגיים הוכנסו לשימוש רחב באמצע שנות ה-90 של המאה ה-20 והם מבוססים על איתור תא, קולטן או ציטוקין בעלי חשיבות עליונה בפתוגנזה של המחלה, ופיתוח נוגדן או קולטן שמטרתו לנטרל את פעילותם.

הטיפול הביולוגי הוא ייחודי ומכוון כנגד מתווך יחיד. הטיפולים הביולוגיים הזמינים בארץ ובעולם מתחלקים לשלוש קבוצות עיקריות: טיפול נגד ציטוקינים, טיפול נגד תהליך השפעול המשותף (Co-stimulation) וטיפול נגד לימפוציטים מסוג B.

טיפול נגד ציטוקינים

הקבוצה הראשונה של טיפולים ביולוגיים כוונה נגד הציטוקין alpha-‏TNF.

בנסיוב ובנוזל הסינוביאלי של חולי דלקת מפרקים שגרונתית ישנה רמה גבוהה של alpha-‏TNF המיוצר על ידי לימפוציטים מסוג T המסננים את הממברנה הסינוביאלית. פעילות זו נחשבת כהתרחשות מרכזית הגורמת לדלקת כרונית במחלה.

טיפול ביולוגי נגד הציטוקין אינטלוקין 6 מהווה אבן דרך עיקרית בטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. הטיפול שווק בתחילה כתכשיר הניתן דרך הווריד בתדירות של פעם בחודש, אך לאחר מכן שונה כך שניתן לתת טיפול בתכשיר גם בצורת מתן תת-עורי. יתרונו העיקרי של תכשיר זה הוא בכך שהוא ניתן כטיפול יחיד ללא צורך בטיפול נוסף מקבוצת DMARDs‏[5].

טיפול נגד תהליך השפעול המשותף

תהליך ההצגה של אנטיגן פתוגני על ידי התאים המאקרופאגים, המשמשים כתאים מציגי אנטיגן (Antigen presenting cells), ללימפוציטים מסוג T, קשור ביחסי הגומלין בין שני סוגי התאים בתהליך הנקרא "השפעול המשותף".

מנגנון הפעולה של Orencia ‏(Abatacept) קשור בעיכוב קשירת 80‏CD הנמצא על פני מאקרופאגים למולקולת 28‏CD על פני לימפוציטים מסוג T. התכשיר נמצא יעיל עבור טיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. הוא ניתן במתן תוך ורידי וגם תת עורי. יעילותו נבדקה מול Humira‏ (Adalimumab) ונמצאה דומה[6].

טיפול נגד לימפוציטים מסוג B

קבוצה נוספת של טיפולים מכוונת כנגד 20‏CD הנמצא על פני לימפוציטים מסוג B. טיפול זה נחשב לקו אחרון של טיפול כיוון שהוא מכוון נגד תאים ומלווה בדיכוי של לימפוציטים מסוג B.


טבלה 2. תכשירים ביולוגיים
מינון צורת מתן אתר פעילות מבנה עיקרי שם התכשיר
3 מ"ג/ק"ג דרך הוריד בשבוע 0, 2, 6 וכל 8 שבועות אתרי זה TNF נונדן אנושי-כימירי ‏igGl ‏Infliximab
25 מ"ג פעמיים בשבוע הורקה תת עורית TNF חלבון שנוצר מחיבור של lg אינושי לבין שרשרת P75 של הקולטן ל TNF ‏ (P75-Fc IgG) ‏ Enbrel‏ (Etanercept)‏
40 מ"ג כל שבועיים הזרקה תת עורית TNF נוגדן חד שבטי lgG1 Humira
50 מ"ג כל חודש הזרקה תת עורית TNF נוגדן חד שבטי אנושי lgG1k ‏ Simponi ‏‏(Golimumab)
400 מ"ג בשבוע 0, 2, 4 ואתרי זה 200 מ"ג כל שבוע הזרקה TNF Fab' fragment אנושי קשור ל- polyethylene glycol ‏Cimzia ‏(Certolizumab pegol)‏
8-4 מ"ג/ק"ג 162 מ"ג כל שבועיים הזרקה פעם בחודש הזרקת תת-עורית קולטן של IL-6 נוגדן חד שבטי אנושי lgG1 ‏Actemra‏ (Tocilizumab)
1000-500 מ"ג כל עירוי


125 מ"ג פעם בשבוע

עירוי לתוך הוריד, ימים 29,15,1 וכל 28 יום לאחר מכן מתן תת עורי מניעת קשירת CD80 (מקרופאנים) ו-CD28‏ (תאי T)‏ Fusion protein ‏הכולל CTLA4 ‏ ו-FcIgG‏ Orencia
שני טיפולים במיגון של 1000 מ"ג ביום 15-11 דרך הוריד CD20 ‏ (B תאי) נוגדן כימירי Mabthera ‏(Rituximab)

טיפול מהדור החדש

דור חדש של טיפולים עבור דלקת מפרקים שגרונתית מכוון לעכב פעילות תוך תאית המתרחשת בעקבות קשירתם של ציטוקינים לקולטנים על פני ממברנת התאים.

מנגנון הפעולה

כאשר ציטוקין נקשר לקולטן שלו על פני ממברנת התא הוא גורם לשרשרת פעולות אנזימטיות תוך-תאיות, אשר מעבירות אותות לתוך גרעין התא. אותות אלו גורמים לשפעול DNA בתוך הגרעין. התוצאה של פעילות זו תהיה ייצור ציטוקינים או מתווכי דלקת אחרים המגבירים את שרשרת הפעילות הדלקתית.

אחד המנגנונים התוך-תאיים אשר נבדק בהרחבה וכנגדו פותחו טיפולים הוא מנגנון הקשור באנזים המזרחן שיירי טירוזין (Tyrosine kinase). אנזים זה פועל על ידי זירחון של אנזימים וחלבונים אחרים.

מערכת האנזימים המזרחנים JAK ‏(Janus Kinases) נחקרה בצורה רחבה. מערכת זו כוללת ארבעה אנזימים (4-‏1‏JAK). בדרך כלל קשורים שני זוגות של אנזימי JAK לקולטן של הציטוקין ומהווים חלק ממנו.

מבנה הקולטן: JAK נמצא בזוגות בחלק התוך-התאי; P= אתר זירחון;. STAT נמצא בציטופלזמה

מספר רב של ציטוקנים פועלים דרך מערכת JAK, ביניהם אינטרלוקינים 2,4,6,7,9,12,15,21 ו-23, ואינטרפרון אלפא (Interferon alfa), בטא (Interferon Beta) וגמא (Interferon gamma).

בעקבות קשירה של ציטוקין לקולטן מתרחשת שרשרת של תגובות תוך תאיות לפי הסדר הבא[7][8]:

  1. שינוי במבנה התוך תאי של הקולטן (Receptor polymerization)
  2. שינוי במבנה JAK ושפעולו (זירחון עצמי של האנזים)
  3. זירחון של הקולטן בחלקו התוך-תאי ויצירת אתר קשירה לחלבון המתמיר אותות ומשפעל שעתוק (STAT, Signal Transducer and Activator of Transcription)
  4. קשירת של חלבון STAT לקולטן
  5. זירחון של STAT
  6. שחרור STAT מהקשר שלו לקולטן ונדידתו לתוך הגרעין
  7. הפעלת DNA וייצור ציטוקינים אחרים - שעתוק גנומי (Gene transcription)
לאחר קשירת הציטוקין לקולטן, STAT נודד בציטופלזמה, נקשר לקולטן התוך-התאי ועובר זירחון
STAT משתחרר מהקולטן, עובר לתוך הגרעין ומפעיל שעתוק גנומי

מעכבי האנזים JAK הם הדור החדיש ביותר של הטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. הם אינם נחשבים כטיפולים ביולוגיים כיוון שאינם מנטרלים תא או ציטוקין ייחודי. מחקרים הראו שיש להם פעילות דמוית DMARDs, היות והם משנים את מהלך המחלה. לכן הם מהווים קבוצה חדשה של תכשירים לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית.

Xeljanz‏ (Tofacitinib) שייכת לדור חדש של תכשירים לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. התכשיר נבדק בחולים עם דלקת מפרקים שגרונתית בשלבים שונים של המחלה ובכל המחקרים נמצא יותר יעיל בהשוואה לקבוצה ההשוואה. התרופות משתייכת לקבוצת המולקולות הקטנות (Small molecules).

Xeljanz הוא מעכב הפיך ייחודי, בררני ותחרותי של JAK, אשר נחקר בצורה רחבה ואף נרשם לטיפול בעולם ובארץ. התכשיר פותח נגד 3‏JAK אבל נמצא שפועל גם נגד 1‏JAK ו-2‏JAK. עיכוב הפעילות של 1‏JAK ו-3‏JAK היא הרבה יותר גבוהה מזו של 2‏JAK. התכשיר נקשר לאתר קושר ATP על פני JAK ועל ידי כך מונע זירחון עצמי של JAK לאחר קשירת ציטוקינים שונים לקולטן שלהם על פני ממברנת התא.

כתוצאה מעיכוב זה, JAK לא משופעל, ובעקבות כך לא מתרחש שפעול של STAT, לא מתרחשת העברת אותות לתוך הגרעין והתהליך הדלקתי לא מתקדם. מנגנון זה גורם לעיכוב פעילות ציטוקינים שונים ובעיקר אינטרלוקינים 6,7,15 ו-21 ואינטרפרון אלפא ובטא.

Xeljanz נקשר לקולטן, מעכב זירחון עצמי של האנזים

הטיפול ניתן בצורה פומית. התרופה נספגת מהר (תוך כ-30 דקות) עם זמינות ביולוגית (Bioavailability) של 74%. היא מופרשת תוך 3.2 שעות דרך הכבד (70%) ודרך הכליה (30%).

Xeljanz נמצא יעיל כטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית עם טווח בטיחות מקובל. בנוסף להיותו תכשיר פומי, הוא פועל בצורה מהירה. במרבית החולים פעילות קלינית נצפית תוך שבועיים מתחילת הטיפול. התכשיר נבדק בשני מינונים שונים, חמישה ועשרה מ"ג, וניתן פעמיים ביום. שני המינונים מקובלים לשימוש קליני.

יעילות הטיפול

יעילות Xeljanz נבדקה בקבוצות שונות של חולים עם דלקת מפרקים שגרונתית פעילה בחומרה בינונית עד קשה. המחקרים כללו חולים שלא הגיבו לטיפול ב-Methotrexate וחולים לאחר כישלון טיפול במעכבי TNF. הפרוטוקול הטיפולי נבדק בשילוב עם Methotrexate או DMARDs אחרים (בהשוואה לחולים אשר טופלו ב-DMARDs בלבד), או במקביל לטיפול ב-Humira בהשוואה לאינבו (Placebo). כמו כן, נבדקה יעילותו כטיפול יחיד. לא בוצעו מחקרים שהשוו יעילות תכשירים אלו בהשוואה לכל הטיפולים הביולוגיים הנמצאים בשימוש רחב.

היעילות נבדקה בעזרת מדדים מקובלים להערכת תגובה קלינית, שכללו את אחוז החולים שהשיגו 20% שיפור במספר מפרקים נפוחים ביחד עם מספר מפרקים רגישים ושלושה מתוך חמישה משתנים נוספים הכוללים שקיעת דם (ESR) או CRP‏ (C-Reactive Protein), הערכה כללית של פעילות המחלה על ידי הראומטולוג והחולה, הערכה כללית של חומרת כאב המפרקים על ידי המטופל והערכה כללית של מוגבלות על ידי החולה. מדדים אלו מכונים "תגובת 20 של הקבוצה האמריקאית למחלות פרקים" (The American College of Rheumatology 20 Response‏ ,20-‏ACR).

מדד נוסף שנבדק הוא אחוז החולים שמחלתם נכנסה להפוגה מלאה או הפכה למחלה עם פעילות נמוכה. תוצא זה נבדק בעזרת "מדד פעילות המחלה 28"‏ (28 Disease Activity Score‏ ,28-DAS) המבוסס על הערכת 28 מפרקים, ESR או CRP והערכה כללית של פעילות המחלה על ידי החולה. ערך מתחת ל-2.6 נחשב להפוגה, ואילו ערך הנמוך מ-3.2 מעיד על פעילות נמוכה[9],[10],[11],[12],[13].

טיפול חדש.jpg

בטיחות הטיפול

מתאר הבטיחות של התרופה דומה למדווח בשאר הטיפולים הביולוגיים. תופעות הלוואי השכיחות אשר דווחו במטופלי Xeljanz כוללות כאב בטן, שלשול, כאב ראש וזיהומים של דרכי הנשימה העליונות. ב-4% מהחולים שהשתתפו במחקרים הופסק הטיפול עקב תופעות לוואי. זיהומים קשים המצריכים אשפוז וטיפול אנטיביוטי עוקף מערכת עיכול נצפו בכ-1% מהחולים. מדובר בעיקר בזיהומי דרכי נשימה וזיהומי רקמות רכות. כמו כן, דווח על מטופלים אשר אובחנו עם שחפת (Tuberculosis).

בנוסף, תוארה עלייה של 14-12 אחוז ברמת הכולסטרול מסוג LDL‏ ועלייה דומה ברמת הכולסטרול מסוג HDL.

ההשפעה על ספירת הדם התבטאה בירידה בספירת נויטרופילים (Neutrophils) ולימפוציטים. ממוצע הירידה בספירה נויטרופילים היה כ-800 נויטרופלים בקרב החולים שטופלו במינון של חמישה מ"ג ו-1,300 בקרב חולים שטופלו בעשרה מ"ג פעמיים ביום. לא נצפתה נויטרופניה (Neutropenia) קשה.

פרוגנוזה

למחלה יש השפעה על אורך החיים ואיכותם, כמו גם על תפקוד החולים. עבודות מתחילת שנות ה-90 דווחו שהמחלה מקצרת את משך החיים ב-18-3 שנים. בנוסף, לאחר 10 ו-20 שנות מחלה, 50 ו-90 אחוזים מהחולים, בהתאמה, מאבדים לחלוטין את כושר העבודה ומפתחים מוגבלות ונכות משמעותיות.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ MCLNNES IB, SCHETT G. THE PATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS. NEJM. 2011:365:2205-19.
  2. ↑ WHITING PF, SMIDT N, STERNE JA, ET I. SYSTEMATIC REVIEW: ACCURACY OF ANTL-CITRUL-LINATED PEPTIDE ANTIBODIES FOR DIAGNOSING RHEUMATOID ARTHRITIS. ANN INTERN MED. 2010;152:456-64.
  3. ↑ O'Dell JR, MikulsTR, Taylor TH, eta i. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med. 2013;369:307-18
  4. ↑ SMOLEN JS, KALDEN JR, SCOTT DL, ET AL. EFFICACY AND SAFETY OF LEFLUNOMIDE COMPARED WITH PLACEBO AND SULPHASALAZINE IN ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS: A DOUBLE-BLIND, RANDOMISED, MULTICENTRE TRIAL. EUROPEAN LEFLUNOMIDE STUDY GROUP. LANCET. 1999;353:259-66
  5. ↑ Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous Tocilizumab versus intravenous Tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drjgs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis2013 Sep 12. [Epub ahead of print]
  6. ↑ SCHIFF M, WEINBLATT ME, VALENTE R, ET AL. HEAD-TO-HEAD COMPARISON OF SUBCUTANEOUS Abatacept VERSUS Adalimumab FOR RHEUMATOID ARTHRITIS: TWO-YEAR EFFICACY AND SAFETY FINDINGS FROM AMPLE TRIAL. ANN RHEUM DIS. 2013 AUG 20.
  7. ↑ O'SHEAJJ, PLENGER. JAK AND STAT SIGNALING MOLECULES IN IMMUNOREGULATION AND IMMUNE-MEDIATED DISEASE. IMMUNITY. 2012:36:542-550.
  8. ↑ JIANG J, GHORESCHI K, DEFLORIAN F, ETAL. EXAMINING THE CHIRALITY, CONFORMATION AND SELECTIVE KINASE INHIBITION OF 3-((3R4׳R)-4-METHYL3־-(METHYL(7H-PYRROLO[2,3-D] PYRIMIDIN-4-YL)AMINO)PIPERIDIN-1־YL)3־-OXOPROPANENITRILE(CP690,550־
  9. ↑ Ghoreschi K, Laurence A, O'SheaJJ. Janus kinases in immune cell signaling. Im¬munol Rev. 2009:228:273-287.
  10. ↑ Van der Heijde D, Tanaka y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in pa-tientswith rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013 65:559-70
  11. ↑ KremerJ, Li ZG, Hall S, Fleischmann R, etal. Tofacitinib in combination with non-biologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Aug 20:159:253-61
  12. ↑ Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet. 2013;381:451-60
  13. ↑ Fleischmann R, Kremer J, Cush J, etal. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012 ;367:495-507


קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ מחמוד אבו-שקרה, מנהל היחידה לראומטולוניה ומחלקה לרפואה פנימית ד, המרכז הרפואי אוניברסיטאי םורוקה, באר שבע


פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014‏, TheMEDICAL