האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "דלקת מפרקים שגרונתית - טיפולים חדשים - New therapies for rheumatoid arthritis"

מתוך ויקירפואה
שורה 61: שורה 61:
 
האבחנה של דלקת מפרקים שגרונתית היא בעיקר קלינית ומבוססת על נוכחות דלקת מפרקים בעלת מאפיינים דלקתיים ובהעדר הסבר אחר לדלקת המפרק. בשנת 2010 פורסמו מדדים חדשים לאבחון המחלה. מדדים אלה התבססו על עבודה משותפת של האיגוד האמריקאי למחלות פרקים (American college of rheumatology) והאיגוד האירופאי נגד מחלות פרקים (European league against rheumatism). על פי מדיים אלו, האבחנה נקבעת על פי צבירת שש מתוך עשר נקודות אפשריות בארבעה מדורים שונים.
 
האבחנה של דלקת מפרקים שגרונתית היא בעיקר קלינית ומבוססת על נוכחות דלקת מפרקים בעלת מאפיינים דלקתיים ובהעדר הסבר אחר לדלקת המפרק. בשנת 2010 פורסמו מדדים חדשים לאבחון המחלה. מדדים אלה התבססו על עבודה משותפת של האיגוד האמריקאי למחלות פרקים (American college of rheumatology) והאיגוד האירופאי נגד מחלות פרקים (European league against rheumatism). על פי מדיים אלו, האבחנה נקבעת על פי צבירת שש מתוך עשר נקודות אפשריות בארבעה מדורים שונים.
  
−
[[תמונה:דלקת פרקים.jpeg|center]]
+
[[תמונה:דלקת מפרקים שגר.jpeg|center]]
  
 
==טיפול==
 
==טיפול==

גרסה מ־19:22, 18 בדצמבר 2014

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



דלקת מפרקים שגרונתית - טיפולים חדשים
New therapies for rheumatoid arthritis
שמות נוספים חידושים בטיפול בדלקת מפרקים שיגרונית
יוצר הערך פרופ׳ מחמוד אבו-שקרה
Themedical.png
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – דלקת מפרקים


דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) היא מחלת חיסון עצמי (Autoimmune disease) דלקתית, כרונית ורב מערכתית, אשר הגורם לה אינו ידוע. המחלה מתאפיינת בדלקת ממושכת ושגשוגית של הרקמה הסינוביאלית (Synovial tissue) ומעורבות דלקתית של איברים שונים.

אפידמיולוגיה

דלקת מפרקים שגרונתית נחשבת למחלת המפרקים הדלקתית השכיחה ביותר, כאשר 1%‏-0.5 מהאוכלוסייה הבוגרת לוקים בה. המחלה מאובחנת בדרך כלל בטווח גילאי 60-‏40 שנים, ושכיחותה בקרב נשים גבוהה פי שניים-שלושה בהשוואה לגברים.

אטיולוגיה

בדומה למחלות חיסון עצמי אחרות, למרות שהגורם המשרה את המחלה אינו ידוע, קיימת חשיבות לגורמים סביבתיים, חיסוניים, הורמונאליים ותורשתיים להתפתחות המחלה ולקביעת חומרתה.

גורמים סביבתיים ותורשתיים קשורים בהתפתחות המחלה. בתחילת שנות ה- 70 תואר הקשר התורשתי בין דלקת מפרקים שגרונתית ו- 4‏DR-‏HLA. תפקיד מערכה ה- HLA הוא זיהוי אנגדים (Antigens) שונים והצגתם לתאים לימפוציטים (Lymphocytes) מסוג T. מערכת HLA מקודדת על ידי הגן 1‏DRB-‏HLA. לגן זה יש יותר מ- 20 אללים (Alleles) שונים. אצל מרבית האוכלוסייה הלבנה קיימים שני האללים הקשורים בהתפתחות המחלה, והם 0401‏*‏1‏DRB ו- 404‏*‏1‏DRB. האלל 404‏/‏0401‏*‏1‏DRB מתאפיין במחלה בעלת מהלך קשה המלווה בעיוותי מפרקים ושחיקת המפרקים.

מאז שנת 2007 פורסמו מספר עבודות המצביעות על רב-צורתיות (Polymorphism) של גנים שונים הקשור בהתפתחות המחלה.

עישון הוא גורם הסיכון הסביבתי המובהק ביותר הקשור בהתפתחות המחלה.

פתוגנזה

דלקת מפרקים שגרונתית היא מחלה דלקתית המתאפיינת בשפעול מספר רב של תאים דלקתיים.

שפעול של לימפוציטים מסוג T ומאקרופאגים (Macrophages) על ידי אנגד לא ידוע מלווה ביצור ציטוקינים (Cytokines) שונים, כולל אינטרלוקין 1 ‏(1‏ Interleukin) ו- 6‏ (6‏ Interleukin),‏ גורם נמק גידול אלפא (TNF-alpha ,‏,Tumor Necrosis Factor Alpha) וציטוקינים רבים אחרים. לחלק מציטוקינים אלו קיימת פעילות המגבירה את הפעילות הדלקתית וחלקם מדכאים פעילות דלקתית. בסופו של התהליך, קיימת פעילות יתר של ציטוקינים המגבירים פעילות דלקתית. ציטוקינים אלו גורמים לגיוס תאים דלקתיים שונים, שגשוג של תאי הרקמה הסינוביאלית, יצירת נוגדנים, יצירת רקמת הפאנוס (Pannus) האופיינית לדלקת מפרקים שגרונתית ושחרור אנזימים (Enzymes) שונים הגורמים להרס ואיבוד רקמת הסחוס.

בנוסף, ללימפוציטים מסוג B‏ (B lymphocytes) יש חשיבות פתוגנית עיקרית, בתפקודם כתאים מציגים אנגדים המשפעלים לימפוציטים מסוג T. כמו כן, ברקמה הסינוביאלית בחולי דלקת מפרקים שגרונתית ישנה הסננה של תאי פלסמה המפרישים גורם שגרוני (RF ‏,Rheumatoid Factor). רמה גבוהה של גורם שגרוני קשורה עם מחלה קשה ופעילה, מעורבות חוץ מפרקית ותמותה גבוהה.

גורם שגרוני אינו רגיש לאבחנה של דלקת מפרקים שגרונתית. הוא מופיע בקרב 70%-‏50 מהחולים בלבד, ובנוסף איננו ייחודי למחלה זו. ניתן למצוא אותו במחלות רקמת חיבור שונות, זיהומים כרוניים כמו זיהום עם נגיף דלקת כבד C‏ (Hepatitis C), גיל מבוגר וממאירות [1].

נוגדן נגד פפטיד מעגלי שעבר ציטרולינציה (ACPA ,‏Anti-Citrullinated Peptide Antibody) הוא נוגדן עצמי נוסף שהתגלה בנסיוב של חולי דלקת מפרקים שגרונתית. הנוגדן מכוון נגד מקטע אנגדי המכיל את החומצה האמינית ציטרולין (Citrulline). חומצה זו היא נגזרת של החומצה ארגינין (Arginine) לאחר שפעול של האנזים פפטידיל ארגינין דאמינז (Peptidyle arginine deaminase).

נוגדני ACPA הם ייחודים ביותר לאבחון דלקת מפרקים שגרונתית עם סגוליות של 100%-‏98 ורגישות של 80%-‏60. הנוגדן נמצא אצל 35% מחולי דלקת מפרקים שגרונתית ללא גורם שגרוני.

בחולים עם דלקת מפרקים בשלב מוקדם (עד שלושה חודשים מהופעת תסמינים) וללא אבחנה ברורה, לנוכחות ACPA קיימת סגוליות של 96% לאבחון דלקת מפרקים שגרונתית, לעומת 91% לגורם שגרוני מסוג אימונוגלובולין M‏ (IgM ,‏Immunoglobulin M). הערך המנבא החיובי (Positive predictive value) של ACPA הוא 91%. בנוסף, לנוגדנים אלו יש ערך מנבא של 91% לפתח שחיקה ((Erosion)) בעצם שנתיים לאחר האבחנה [2].

קליניקה

דלקת מפרקים שגרונתית היא מחלה רב מערכתית עם מעורבות הקשורה במפרקים. בחלק מהחולים מופיעים ביטויים דלקתיים חוץ מפרקיים. בנוסף, המחלה קשורה עם תחלואה נלווית, הכוללת שכיחות גבוהה של זיהומים, ממאירות לימפופרוליפרטיבית (Lymphoproliferative malignancy) וטרשת עורקים מואצת.

המחלה מערבת את מפרקי כפות הידיים והרגליים, ובהעדר מעורבות מפרקים אלו יש לשקול אבחנה אחרת. המעורבות המפרקית מתאפיינת על יד דלקת סימטרית (Symmetric inflammation) של מפרקי האינטרפלאנגיאלים הקריבנים (Proximal interphalangeal joints), מפרקי מטהקארפו-פלאנגיאלים (Metacarpophalangeal joints), שורשי כפות ידיים, מרפקים, ירכיים, כתפיים, קרסוליים וכפות רגליים. אופי כאב המפרקים הוא דלקתי ומתאפיין בנפיחות, כאב ונוקשות במנוחה והקלה לאחר הפעלת המפרק. בהעדר אבחון וטיפול מוקדם, חלק משמעותי מהחולים מפתח עיוותים אופייניים הגורמים למגבלות ונכות. עיוותים אלו גורמים לאבוד המבנה והתפקוד התקין של המפרק כתוצאה מהרס רקמת הסחוס, שחיקה של עצמות, פגיעה במיתרים וגידים ודלדול רקמת השרירים.

התופעות חוץ מפרקיות מתחלקות לשתי קבוצות עיקריות:

אבחנה

האבחנה של דלקת מפרקים שגרונתית היא בעיקר קלינית ומבוססת על נוכחות דלקת מפרקים בעלת מאפיינים דלקתיים ובהעדר הסבר אחר לדלקת המפרק. בשנת 2010 פורסמו מדדים חדשים לאבחון המחלה. מדדים אלה התבססו על עבודה משותפת של האיגוד האמריקאי למחלות פרקים (American college of rheumatology) והאיגוד האירופאי נגד מחלות פרקים (European league against rheumatism). על פי מדיים אלו, האבחנה נקבעת על פי צבירת שש מתוך עשר נקודות אפשריות בארבעה מדורים שונים.

דלקת מפרקים שגר.jpeg

טיפול

מטרת הטיפול התרופתי בדלקת מפרקים שגרונתית היא הפחתת כאב ונפיחות, שיפור התפקוד, מניעת הופעת עיוותים והרס מפרקים ושיפור איכות החיים של החולים. בחולים עם דלקת מפרקים שגרונתית יש שכיחות גבוהה של תחלואת לב וכלי דם, זיהומים חיידקיים ונגיפיים וסיכון מוגבר לפתח מחלות לימפופרוליפרטיביות. טיפול בגורמי סיכון לטרשת, מתן חיסונים מקיפים וסקירה לממאירות מהווים חלק מהטיפול והמעקב השוטף בחולים.

טיפולים שאינם ביולוגיים

הקו הראשון של טיפול בדלקת מפרקים שגרונתית מבוסס על קבוצת תכשירים נוגדי שגרון המשנים את מהלך המחלה (DMARDs ‏,Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs). תכשירים אלו מהווים היום את הקו הטיפולי העיקרי. לאחר קביעת האבחנה, כל חולה עם דלקת מפרקים שגרונתית חייב לקבל לפחות תכשיר אחד מקבוצה זו. ברוב המרכזים בעולם מקובל לשלב 3-‏2תכשירים מסוג DMARDs בזמן קביעת האבחנה, ואילו חלק מהמרכזים מעדיפים להתחיל בתרופה אחת ולהוסיף תכשיר נוסף רק במידה ויש העדר תגובה נאותה. שילוב של Methotrexate או Salazopyrin‏ (Sulfasalazine) ותכשירים נוגדי-מלריה (Antimalarial medication) הוא שילוב מקובל מאוד, המשתווה ביעילותו לטיפול ביולוגי [3].

ב- 70%-‏60 מהחולים מלווה טיפול ב- DMARDs בהפוגה או פעילות נמוכה של המחלה.

בעשור האחרון יצאו חלק מהתכשירים השייכים לקבוצת ה- DMARDs משימוש, ובמקביל התווספו תכשירים אחרים. Methotrexate נחשב עדיין לטיפול הבחירה. התכשיר יעיל ולאחר שבועיים של טיפול מתקבלת תגובה המתבטאת בירידה במספר המפרקים המודלקים, בעוצמת הכאב ובשיפור ברמה התפקודית. Methotrexate ניתן במנה שבועית המחולקת לאורך 24 שעות או בהזרקה תת עורית פעם בשבוע, במינון של 25-‏15 מיליגרמים לשבוע.

Arava‏ (Leflunomide) הוא תכשיר נוסף מקבוצת ה- DMARDs עם מנגנון פעולה דומה ל- Methotrexate. הוא מעכב יצור פירימידין (Pyrimidine) על ידי עיכוב פעילות האנזים דיהידרו-אורוטאט דהידרוגנז (Dihydroorotate dehydrogenase). כ- 50% מהחולים המטופלים בתרופה מגיבים לטיפול בהתאם למדד המקובל. תופעת הלוואי העיקרית, בדומה ל- Methotrexate, היא פגיעה בתפקודי כבד ובנוסף התרופה טרטוגנית (Teratogenic drug) במידה ניכרת [4].

טיפולים ביולוגיים

בהעדר תגובה נאותה לטיפול בתכשירי DMARDs, טיפול הבחירה הבא הוא טיפול ביולוגי.

הטיפולים הביולוגיים הוכנסו לשימוש רחב באמצע שנות ה- 90 והם מבוססים על איתור תא, קולטן או ציטוקין בעלי חשיבות עליונה בפתוגנזה של המחלה ופיתוח נוגדן או קולטן שמטרתו לנטרל את פעילותם.

הטיפול הביולוגי הוא ייחודי ומכוון כנגד מתווך יחיד. הטיפולים הביולוגיים הזמינים בארץ ובעולם מתחלקים לשלוש קבוצות עיקריות: טיפול נגד ציטוקינים, טיפול נגד תהליך השפעול המשותף (Co-stimulation) וטיפול נגד לימפוציטים מסוג B.

טיפול נגד ציטוקינים

הקבוצה הראשונה של טיפולים ביולוגיים כוונה נגד הציטוקין alpha-‏TNF.

בנסיוב ובנוזל הסינוביאלי של חולי דלקת מפרקים שגרונתית ישנה רמה גבוהה של alpha-‏TNF המיוצר על ידי לימפוציטים מסוג T המסננים את הממברנה הסינוביאלית. פעילות זו נחשבת כהתרחשות מרכזית הגורמת לדלקת כרונית במחלה.

טיפול ביולוגי נגד הציטוקין אינטלוקין 6 מהווה אבן דרך עיקרית בטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. הטיפול שווק בתחילה כתכשיר הניתן דרך הווריד בתדירות של פעם בחודש, אך לאחרונה ניתן לתת טיפול בתכשיר גם בצורת מתן תת-עורי. יתרונו העיקרי של תכשיר זה הוא בכך שהוא ניתן כטיפול יחיד ללא צורך בטיפול נוסף מקבוצת DMARDs ‏[5].

טיפול נגד תהליך השפעול המשותף

תהליך ההצגה של אנגד פתוגני על ידי התאים המאקרופאגים - המשמשים כתאים מציגי אנגד (Antigen presenting cell) - ללימפוציטים מסוג T, קשור ביחסי הגומלין בין שני סוגי התאים בתהליך הנקרא "השפעול המשותף".

מנגנון הפעולה של Orencia ‏(Abatacept) קשור בעיכוב קשירת 80‏CD הנמצא על פני מאקרופאגים למולקולת 28‏CD על פני לימפוציטים מסוג T. התכשיר נמצא יעיל עבור טיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. הוא ניתן במתן תוך ורידי וגם תת עורי. יעילותו נבדקה מול Humira‏ (Adalimumab) ונמצאה דומה [6].

טיפול נגד לימפוציטים מסוג B

קבוצה נוספת של טיפולים מכוונת כנגד 20‏CD הנמצא על פני לימפוציטים מסוג B. טיפול זה נחשב לקו אחרון של טיפול כיוון שהוא מכוון נגד תאים ומלווה בדיכוי של לימפוציטים מסוג B.


טבלה 2. תכשירים ביולוגיים לטיפול בדמ"ש
מינון צורת מתן אתר פעילות מבנה עיקרי שם התכשיר
3 מ"נ/ק"ג דרך הוריד בשבוע 0, 2, 6 וכל 8 שבועות אתרי זה TNF נונדן אנושי-כימירי igGl Infliximab
25 מ"ג פעמיים בשבוע הורקה תת עורית TNF חלבון שנוצר מחיבור של lg אינושי לבין שרשרת P75 של הקולטן ל TNF ‏ (P75-Fc IgG) ‏ Etanercept
40 מ"ג כל שבועיים הזרקה תת עורית TNF נוגדן חד שבטי lgG1 Adalimumab
50 מ"ג כל חודש הזרקה תת עורית TNF נוגדן חד שבטי אנושי lgG1k Golimumab
400 מ"ג בשבוע 0, 2, 4 ואתרי זה 200 מ"ג כל שבוע הזרקה TNF Fab' fragment אנושי קשור ל- polyethylene glycol Certolizumab pegol
8-4 מ"ג/ק"ג 162 מ"ג כל שבועיים הזרקה פעם בחודש הזרקת תת-עורית קולטן של IL-6 נוגדן חד שבטי אנושי lgG1 Tocilizumab
500-1000 מ"ג כל עירוי


125 מ"ג פעם בשבוע

עירוי לתוך הוריד, ימים 29,15,1 וכל 28 יום לאחר מכן מתן תת עורי מניעת קשירת CD80 (מקרופאנים) ו-CD28‏ (תאי T)‏ Fusion protein ‏הכולל CTLA4 ‏ ו-FcIgG‏ Abatacept
שני טיפולים במיגון של 1000 מ"ג ביום 11-15 דרך הוריד CD20 ‏ (B תאי) נוגדן כימירי Mabthera

דור חדש של טיפולים

דור חדש של טיפולים בדמ"ש מכוון לעכב פעילות תוך תאית המתרחשת בעקבות קשירתם של ציטוקינים לקולטנים על פני ממברנת התאים.

כאשר ציטוקין נקשר לקולטן שלו על פני ממברנת התא הוא גורם לשרשרת של פעילות אנזימטית תוך תאית הגורמת להעברת סיגנלים לתוך גרעין התא. סיגנל זה גורם לשפעול DNA בתוך הגרעין והתוצאה של פעילות זו תהיה ייצור ציטוקינים או מתווכי דלקת אחרים המגבירים את שרשרת הפעילות הדלקתית.

אחד המנגנונים התוך תאיים אשר נבדק בהרחבה וכנגדו פותחו טיפולים הוא מנגנון הקשור באנזים TYROSINE KINASE. אנזים זה פועל על ידי פוספרליזציה של אנזימים וחלבונים אחרים.

מערכת האנזימים JANUS KINASE) JAK) נחקרה בצורה רחבה. מערכת זו כוללת 4 אנזימים JAKI TYK2 JAK3 JAK2. בדרך כלל קשורים 2 זוגות של האנזימים JAK לקולטן של הציטוקין ומהווים חלק ממנו (ראה תרשים 1א').

תרשים 1 א'. מבנה קולטן. JAK נמצא בזוגות בחלק התוך התאי. p אתר פטספרליזציה. STAT נמצא בציטופלזמה

מספר רב של ציטוקנים פועלים דרך מערכת JAK ומביניהם IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-15, IL-21, IL-23, IFNα, IFNβ, ו-IFNγ

בעקבות קשירה של ציטוקין לקולטן מתרחשת שרשרת של תגובות תוך תאיות המופיעות לפי הסדר הבא (תרשים 1ב׳, ג׳) [7] , [8]:

  1. שינוי במבנה התוך תאי של הקולטן (Receptor polymerization).
  2. שינוי במבנה ושפעול JAK (פוספורליזציה עצמית של האנזים),
  3. פוספורליזציה של הקולטן בחלקו התוך תאי, ויצירת אתר קשירה למולקולת STAT ‏ Signal)

Transducer and Activator of Transcription) .

  1. קשירת של חלבון STAT לקולטן. (תרשים 1בי).
  2. פוספורליזציה של STAT.
  3. שחרור STAT מהקשר שלו לקולטן ונדידתו לתוך הגרעין (תרשים 1ג׳).
  4. הפעלת DNA וייצור ציטוקינים אחרים (gene transcription).
תרשים 1 ב׳. לאחר קשירת הציטוקין לקולטן. STAT נודד בציטופלזמה ונקשר לקולטן התוך התאי ועובר פוספריזציה
תרשים 1 ג'. STAT משתחרר מהקולטן ועובר לתוך הגרעין ומפעיל gene transcription

מעכבי האנזים JAK הם הדור החדיש ביותר של טיפול בדמ"ש. הם אינם נחשבים בטיפולים ביולוגיים כיוון שאינם מנטרלים תא או ציטוקין ייחודי. מחקרים הראו שיש להם פעילות DMARDS כיוון והם משנים אה מהלך המחלה. לכן הם מהווים קבוצה חדשה של תכשירים לטיפול בדמ"ש.

TOFACITINIB CITRATE הוא מעכב ייחודי, סלקטיבי ותחרותי הפיך של JAK אשר נחקר בצורה רחבה ואף נרשם לטפול בעולם ובארץ. התכשיר פותח נגד JAK3 אבל נמצא שנקשר גם JAKI וגם נגד JAK2. עיכוב פעילות 3/JAKI היא הרבה יותר גבוהה מזו של JAK2 התכשיר נקשר לאתר קושר ATP על פני JAK ועל ידי כך מונע פוספורליזציה עצמית של JAK לאחר קשירת ציטוקינים שונים לקולטן שלהם על פני ממברנת התא (תרשים 2).

תרשים 2. Tofacitinib נקשר לקולטן, מעכב פוספוליזציה עצמית של האנזים

כתוצאה מעיכוב זה, JAK לא הופך להיות פעיל ובעקבות כך לא מתרחש שפעול STAT ולא מתרחשת העברת סיגנלים לתוך הגרעין והתהליך הדלקתי לא מתקדם. מנגנון זה גורם לעיכוב פעילות ציטוקינים שונים ובעיקר 7-IL-15 , IL, 21-IL-6 , IL אינטרפרון אלפא וביתא.

TOFACITINIB ניתן בצורה פומית. הוא נספג מהר תוך חצי שעה עם bioavailability של 74%. הוא מופרש תוך 3.2 שעות דרך הכבד(70%) ודרך הכליה(30%).

TOFACITINIB נמצא יעיל בטיפול בדמ"ש עם טווח בטיחות מקובל. בנוסף להיותו תכשיר פומי, הוא פועל בצורה מהירה. במרבית החולים פעילות קלינית ניצפת תוך שמעיים מתחילת הטיפול. התכשיר נבדק בשני מינונים שונים, 5 ו־10 מ"ג, וניתן פעמיים ביום. שני המינונים מקובלים לשימוש קליני.

יעילות TOFACITINIB נבדקה בקבוצות שונות של חולים עם דמ"ש פעילה בחומרה בינונית עד קשה. המחקרים כללו חולים שלא הגיבו לטיפול במטוטרקסט, אצל חולים לאחר כישלון טיפול בבולמי TNF, בשילוב עם מטוטרקסט בהשוואה לחולים אשר טופלו במטוטרקסט בלבד או DMARDS אחרים, במקביל לטיפול בהומירה בהשוואה לאינבו וגם נבדקה יעילותו כטיפול יחיד.

טבלה מס׳ 3 מסכמת את המחקרים הראשיים שבדקו יעילות התרופה בדמ"ש. היעילות נבדקה בעזרת מדדים מקובלים להערכת הגובה קלינית שכללו אחוז החולים שהשיגו 20% שיפור במספר מפרקים נפוחים ביחד עם מספר מפרקים רגישים ו-3 מתוך 5 משתנים נוספים הכוללים שקיעת דם או c-reactive protein, הערכה כללית של פעילות המחלה על ידי הראומטולוג והחולה, הערכה כללית של חומרת כאב המפרקים על ידי המטופל והערכה כללי של מוגבלות על ידי החולה (ACR 20 response) .

מדד נוסף שנבדק הוא אחוז החולים שמחלתם נכנסה להפוגה מלאה או הפכה למחלה עם פעילות נמוכה. תוצא זה נבדק בעזרת המדד 28-DAS המבוסס על הערכת 28 מפרקים, שקיעת דם או CRP והערכה כללית של פעילות המחלה על ידי החולה. ערך מתחת ל-2.6 נחשב להפוגה ואילו ערך הנמוך מ-3.2 מעיד על פעילות נמוכה.

טבלה 3. מחקרים אשר בדקו יעילות בדלקת מפרקים שיגרונית
ref acr20 קבוצת השוואה acr20 קבוצת טיפול קבוצת השוואה מספר החולים שנכללו מאפייני חולי המחקר
10 25% 51.5%


61.8%

MTX 800 חולים שלא הניבו לטיפול ב-MTX
MTX חולים שלא קבלו MTX
13 28.3% 51.5%


52.5%
47.2%

DMARDs 717 Tofacitinib או Adalimumab
11 31.2% 52.7%


58.2%

DMARDs 792 בשילוב עם DMARD
12 24% 42%


48%

טיפול ב-MTX 389 בשילוב עם MTX אצל תולים שלא הגיבו ל- TNFi
13 26.7% 59.8% ‏5mg


65.7%‏10mg

ללא DMARDs (למעט נוגדי מלריה או פרדנזון 10mg 611 טיפול יחיד ללא DMARDs ‏ (monotherapy)

בטיחות

תופעות הלוואי השכיחות אשר דווחו בחולים אשר טופלו ב- TOFACITINIB כוללות: כאב בטן, שלשול, כאב ראש וזיהומים של דרכי הנשימה העליונות. ב-4% מהחולים שהשתתפו במחקרים הופסק הטיפול עקב תופעות לוואי. זיהומים קשים המצריכים אשפוז וטיפול אנטיביוטי פרנטראלי נצפו בכ-1% מהחולים. המונה לזיהומי דרכי נשימה, זיהומי רקמות רכות וזיהומים אחרים. מספר מדד של חולים אובחנו עם שחפת.

עלייה של 14%-12% ברמת LDL-cholesterol תוארה ובנוסף נצפתה עלייה דומה ברמת –HDL cholesterol.

ההשפעה על ספירת הדם התבטאה בירידה בספירת נויטרופילים ולימפוציטים. ממוצע הירידה בספירה נויטרופילים היה כ-800 נויטרופלים בקרב החולים שטופלו ב-5 מ"ג ו-1,300 בקרב חולים שטופלו ב-10 מ"ג פעמיים ביום. לא נצפתה נויטרופניה קשה.

סיכום

TOFACITINIB שייכת לדור חדש של תכשירים לטיפול בדמ"ש. תכשירים אלו ממנים מולקולות קטנות (Smallmolecules). התכשיר נבדק בחולים עם דמ"ש בשלבים שונים של המחלה ובכל המחקרים נמצא יותר יעיל בהשוואה לקבוצה ההשוואה.

לא בוצעו מחקרים שהשוו יעילות תכשירים אלו בהשוואה לכל הטיפולים הביולוגיים הנמצאים בשימוש רחב.

פרופיל הבטיחות של התרופה דומה למדווח בשאר הטיפולים הביולוגיים.

פרוגנוזה

למחלה יש השפעה על אורך החיים ואיכותם, כמו גם על תפקוד החולים. עבודות מתחילת שנות ה־ 90 דווחו שהמחלה מקצרת את משך החיים ב- 18-‏3 שנים. בנוסף, לאחר 10 ו- 20 שנות מחלה, 50 ו- 90% מהחולים, בהתאמה, מאבדים לחלוטין את כושר העבודה ומפתחים מוגבלות ונכות משמעותיות.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ MCLNNES IB, SCHETT G. THE PATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS. NEJM. 2011:365:2205-19.
  2. ↑ WHITING PF, SMIDT N, STERNE JA, ET I. SYSTEMATIC REVIEW: ACCURACY OF ANTL-CITRUL-LINATED PEPTIDE ANTIBODIES FOR DIAGNOSING RHEUMATOID ARTHRITIS. ANN INTERN MED. 2010;152:456-64.
  3. ↑ O'Dell JR, MikulsTR, Taylor TH, eta i. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med. 2013;369:307-18
  4. ↑ SMOLEN JS, KALDEN JR, SCOTT DL, ET AL. EFFICACY AND SAFETY OF LEFLUNOMIDE COMPARED WITH PLACEBO AND SULPHASALAZINE IN ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS: A DOUBLE-BLIND, RANDOMISED, MULTICENTRE TRIAL. EUROPEAN LEFLUNOMIDE STUDY GROUP. LANCET. 1999;353:259-66
  5. ↑ Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous Tocilizumab versus intravenous Tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drjgs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis2013 Sep 12. [Epub ahead of print]
  6. ↑ SCHIFF M, WEINBLATT ME, VALENTE R, ET AL. HEAD-TO-HEAD COMPARISON OF SUBCUTANEOUS Abatacept VERSUS Adalimumab FOR RHEUMATOID ARTHRITIS: TWO-YEAR EFFICACY AND SAFETY FINDINGS FROM AMPLE TRIAL. ANN RHEUM DIS. 2013 AUG 20.
  7. ↑ O'SHEAJJ, PLENGER. JAK AND STAT SIGNALING MOLECULES IN IMMUNOREGULATION AND IMMUNE-MEDIATED DISEASE. IMMUNITY. 2012:36:542-550.
  8. ↑ JIANG J, GHORESCHI K, DEFLORIAN F, ETAL. EXAMINING THE CHIRALITY, CONFORMATION AND SELECTIVE KINASE INHIBITION OF 3-((3R4׳R)-4-METHYL3־-(METHYL(7H-PYRROLO[2,3-D] PYRIMIDIN-4-YL)AMINO)PIPERIDIN-1־YL)3־-OXOPROPANENITRILE(CP690,550־
  • Ghoreschi K, Laurence A, O'SheaJJ. Janus kinases in immune cell signaling. Im¬munol Rev. 2009:228:273-287.
  • van der Heijde D, Tanaka y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in pa-tientswith rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013 65:559-70.
  • KremerJ, Li ZG, Hall S, Fleischmann R, etal. Tofacitinib in combination with non-biologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Aug 20:159:253-61
  • Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet. 2013;381:451-60
  • Fleischmann R, Kremer J, Cush J, etal. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012 ;367:495-507

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ מחמוד אבו-שקרה, מנהל היחידה לראומטולוניה ומחלקה לרפואה פנימית ד, המרכז הרפואי אוניברסיטאי םורוקה, באר שבע


פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014‏, TheMEDICAL