אנטיגן סגולי של הערמונית - Prostate specific antigen

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
אנטיגן סגולי של הערמונית
prostate specific antigen
שמות אחרים	PSA (שמות נוספים: kallikrein III, seminin, semenogelase, γ-seminoprotein, P-30 antigen)
מעבדה	כימיה בדם
תחום	בדיקה המשמשת בעיקר סמן לסרטן הערמונית, אך גם לשינויים שפירים בבלוטת הערמונית
יחידות מדידה	ננוגרם למיליליטר, ng/ml
טווח ערכים תקין	פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר. לגבי תחום הערכים התקין של PSA, ראוי לסייג שיש טווח רחב יחסית של "ערכים תקינים" לבדיקה המשתנה בין נבדקים שונים, אך סף הנורמה העליון שנקבע בעבר ל-4.0 ננוגרם למ"ל, הופחת בגישה שמרנית יותר ל-2.6 עד 3.2 ננוגרם למ"ל עבור גברים צעירים מגיל 60. ערכי "הנורמה" של PSA בנסיוב עולים באופן הדרגתי עם הגיל
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – ערמונית, סרטן הערמונית

מטרת הבדיקה

בדיקת PSA היא באופייה בדיקת סקר, שנועדה לעזור בגילוי מוקדם של סרטן הערמונית. בדיקה זו מהווה גם מבדק לווידוא שלא נותרו תאים ממאירים בבלוטה לאחר ניתוח להסרת הבלוטה, לבחינת אפשרת של חזרת המחלה.

בסיס פיזיולוגי

PSA תואר לראשונה בשנת 1971 על ידי Hara שתיאר חלבון ייחודי בנוזל הזרע, וכינה אותו γ-seminoprotein. שנתיים לאחר מכן בודדו Li ו-Beling חלבון מנוזל זרע, E1, ובשנת 1978 זיהה Sensabaugh באותו נוזל את החלבון p30, שהיה זהה ל-E1, והוא הופרש מבלוטת הערמונית. בשנת 1979 ניקה Wang אנטיגן ספציפי לערמונית, ואותו אנטיגן (PSA) נמדד לראשונה בשנת 1980 באופן כמותי בדם על ידי Papsidero, בעוד ש-Stamey היה הראשון שהציע להשתמש ב-PSA כמדד לסרטן הערמונית.

PSA הוא גליקופרוטאין במשקל מולקולארי של 34,000 דלטון, המיוצר באופן מיוחד על ידי בלוטת הערמונית. הוא למעשה אנזים ממשפחת הסרין פרוטאזות שהגן המקודד לו באדם, KLK3, ממוקם על כרומוזום 19 (19q13). הסמן PSA הוא חבר במשפחת הפפטידאזות הקשורות ל-Kallikrein, המופרשות על ידי תאי אפיתל בערמונית. הוא מרוכז מאוד בנוזל השפיכה, בו הוא משמש להפחתת הצמיגות של נוזל הזרע הרירי העשיר בפיברונקטין ובסמנג'לינים, להגביר את תנועתיות הזרעונים, וכנראה גם לסייע בהמסת הנוזל הרירי באזור צוואר הרחם, להקל על חדירת הזרע.

PSA מופיע בערמונית בצורת הזימוגן הלא-פעילה, ששפעולה מתבצע על ידי פפטידאזה אחרת מאותה משפחה, KLK2. בתוך בלוטת הערמונית רמת אבץ גבוהה פי-10 מזו שברקמות אחרות, ומתברר שאבץ הוא מעכב יעיל של פעילות PSA כמו גם של פעילות האנזים המשפעל אותו,KLK2. כך שבתוך הבלוטה אין ל-PSA כל פעילות. וויסות נוסף מושג על ידי שינויים ב-pH, שכן נוזל הזרע הוא בסיסי במקצת, מה שמפחית גם כן את פעילות PSA. בעת שפיכת זרע, נחשף נוזל זה ל-pH החומצי מעט של הנרתיק בשל נוכחות חומצת חלב (pH6-7), וב-pH חומצי פוחתת ההשפעה המעכבת של האבץ.

לאמיתו של דבר, הביטוי אנטיגן ספציפי לערמונית אינו מדויק, שכן PSA ניתן לגילוי גם ברקמות ונוזלי גוף אחרים. למעשה, גם בנוזל השפיכה של נשים בעת אביונה, ניתן למצוא PSA בריכוזים דומים לאלה שמוצאים בנוזל הזרע, דהינו 0.2 עד 5.5 מיליגרם למיליליטר. אך פרט לאלה, את ריכוזי PSA הגבוהים ביותר בנוזל ביולוגי ניתן לגלות בחלב אם (0.47-100 ננוגרם למיליליטר) ובנוזל מי השפיר (0.6-9.0 ננוגרם למיליליטר). ריכוזים נמוכים של PSA זוהו גם ברירית הרחם (אנדומטריום). PSA התגלה גם בריכוזים שונים בנסיוב של נשים עם סרטן השד, הריאות והרחם, וכן במספר נבדקים עם סרטן כליות.

הריכוז הנורמאלי של PSA בדם נמוך ביותר בדרך כלל, כאשר תחום נורמה של פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר נקבע לבדיקה זו במבדק המקורי הידוע כ-Hybritech Tandem-R PSA test, שנתוניו התפרסמו בפברואר 1986. רף "היסטורי" זה התבסס על כך שב-99% מבין 472 נבדקים בריאים נמצא ערך PSA נמוך מ-4 ננוגרם למיליליטר. אך נתונים אפידמיולוגים מצטברים מראים שסרטן ערמונית התגלה ב-15.2% מבין הגברים עם רמות PSA נמוכות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר, כאשר ב-15% מבין האחרונים (או 2.3% מכלל המדגם) אפילו התגלה סרטן high-grade. מחקר אחר הראה שרק 25-35% מבין הגברים בהם נמצאו ערכי PSA מוגברים של 4.1-9.9 ננוגרם למיליליטר, ואשר עברו ביופסיות של הערמונית, אמנם נמצאו לוקים בסרטן הערמונית.

קצב העלייה ברמת PSA לאורך זמן (PSA velocity או PSAV)

למרות נתונים קודמים קצב העלייה ברמת PSA שאינו עולה על עלייה של 0.35 ננוגרם למיליליטר בשנה, אינו יכול לשמש מדד עזר יותר מובהק לסרטן הערמונית. לעומת זאת, בנבדקים בהם קצב עלייה העולה מדי שנה ביותר מ-2 ננוגרם למיליליטר במהלך השנים שלפני אבחון סרטן הערמונית, גדל הסיכון לתמותה מהמחלה למרות ניתוח של הסרת הבלוטה. חשיבותו של ה-PSAV הולכת וגדלה כסמן לסרטן ערמונית בעל פוטנציאל קטלני, אך הסמן אף עשוי לסייע בזיהוי סרטן ערמונית שאינו משמעותי. הקווים המנחים של ה-National Comprehensive Cancer Network) NCCN) לשנת 2010 ממליצים על סף PSAV של כ-0.35 עד 0.4 ng/mL לשנה עבור הפרוטוקול לבדיקות הסקר לסרטן הערמונית, כאשר בוצעו לפחות 3 מדידות PSA בפרק זמן של 18 עד 24 חודשים.

מחקר ה-NCCN בחן האם סף זה של PSAV קשור בסרטן ערמונית שאינו משמעותי מבחינה היסטולוגית לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית. המחקר כלל 1,073 גברים בגיל ממוצע 62, אשר טופלו בכריתה רדיקלית של הערמונית בין השנים 1992-2008. סרטן שאינו משמעותי זוהה ככזה המוגבל לערמונית ובנפח של 0.5 סמ"ק או קטן מזה. רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה, נמצאו ככרוכות משמעותית עם גבולות חיוביים של הגידול (19% למול 12%), חדירה ל-Seminal vesicle (עם ערך של 4% לעומת 1%), ונפח גידול גדול יותר. בניסוי זה, 69 גברים (6%) הציגו סרטן שאינו משמעותי מבחינה פתולוגית. מחלה לא משמעותית נמצאה כקשורה בקשר חזק עם גברים שהציגו רמות PSAV הנמוכות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה טרם הטיפול (10% לעומת 5% ביחס לגברים שהציגו רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה).

מחקר גדול שתוצאותיו התפרסמו במרץ 2011 ב-JNCI מצביע על כך שמדד PSAV אינו מוסיף מידע משמעותי להערכת סרטן הערמונית, וקובע שביופסיות רבות שהתבררו בדיעבד כמיותרות, בוצעו בהסתמך על נתוני PSAV. במחקר זה נבחנו נתוני 7 שנות מעקב של ה-Prostate Cancer Prevention Trial במדגם של 5,519 בני 55 שנה ומעלה, אשר במהלכו אובחן סרטן הערמונית ב-22% מבין אלה שעברו ביופסיה במהלך הניסוי.

מסקנות מחקר זה היו כדלקמן: אם המדד של PSAV נלקח בחשבון כשלעצמו, 17% נבדקים היו עוברים ביופסיה שהוא אחוז גבוה בהרבה מממספר הביופסיות שהיו מתבצעות אם המדד של רמת סך PSA מעל 0.4 ננוגרם למיליליטר היה הקובע (5% מהנבדקים). תהליך הביופסיה היה מגלה יותר מקרי סרטן, אם כי רק באחד מתוך 5 נבדקים בהם בוצעה הביופסיה. מסקנה נוספת היא שמדד PSAV היה מגלה את אותו אחוז של גידולים אגרסיביים שהיו מתגלים על בסיס רמת סך PSA. עוד ממצא הנובע ממחקר זה הוא שאם היו מורידים את רף הנורמה המחייב של PSA ל-2.5 ננוגרם למיליליטר, לשיקול דעת לביצוע ביופסיות, צעד זה היה מביא לגילוי מעט יותר מקרי סרטן הערמונית מאשר בהסתמכות על מדד PSAV, עם מספר דומה של נסרקים שביצוע ביופסיה אצלם לא גילה הליך סרטני.

נתוני מדד ה-PSAV לא הגיעו עדיין להבשלה מלאה באשר להמלצות להמשך ההתייחסות הטיפולית, ועובדה זו משתקפת בהבדלי הגישות של הגופים המקצועיים המובילים בארה"ב. בעוד שהנחיות ה-AUA וה-NCCN ממליצות על אפשרות של ביצוע ביופסיה עם נתוני PSAV מוגברים, ה-USPSTF וה-ACS נמנים עם השוללים התייחסות למדד PSAV למטרות סקר מצב הערמונית.

מדד צפיפות PSA או PSA density

יש גישה הממליצה לבחון את היחס בין רמת PSA בנסיוב לגודל הערמונית המוערך על ידי מדידת על-שמע טרנס-רקטאלית, שכן ערמונית גדולה מפרישה יותר PSA. לעומת זאת, יש הטוענים שייחוס רמת PSA לגודל הבלוטה עלול לגרום להחמצת מקרים של סרטן הערמונית, בהם הנגע לא יאובחן בגברים עם בלוטת ערמונית גדולה.

PSA חופשי לעומת PSA קשור

בנסיוב של גבר בריא כ-70% מה-PSA קשורים לחלבונים מעכבי סרין-פרוטאזות דוגמת אלפא-1-אנטיטריפסין, אלפא-1-אנטי כמוטריפסין (ACT) ו-אלפא-2-מאקרוגלובולין. רק 30% מה-PSA נמצאים במצב חופשי בנסיוב, באופן שרמת ה-PSA הקשור גבוהה יותר באלה עם סרטן הערמונית מאשר באלה עם שגשוג שפיר של הבלוטה. אחוז ה-PSA החופשי (%fPSA) נמוך יותר בנבדקים עם סרטן הערמונית. בדיקת ה-PSA החופשי בדם המעריכה את אחוז ה-PSA החופשי בהשוואה ל-PSA הקשור מתוך סך ה-PSA הנמדד בדם. נבדקים להם PSA חופשי הגבוה מ-25% הם בדר"כ בעלי גידול שפיר של הבלוטה. לרוב האנשים הלוקים בסרטן הערמונית יש אחוז PSA חופשי הנמוך מ-15%. אם אחוז ה-PSA החופשי נמוך מ-7% יש סיכוי גבוה למחלת סרטן הערמונית, מה שמחייב לעבור ביופסיה. אם הביופסיה מתקבלת שלילית ורמת ה-PSA החופשי ממשיכה להיות נמוכה, מומלץ לעבור ביופסיה חוזרת.

הסיכון היחסי לסרטן הערמונית בהתבסס על % PSA חופשי ביחס לסך PSA

טיעונים והתלבטויות בדבר משמעות PSA בבדיקות סקר לגילוי סרטן הערמונית

נראה שאין סמן למחלת סרטן המושך אליו תשומת לב, מחקרים ודיונים ערים, כמו PSA, ואין לתמוה על כך. סרטן הערמונית הוא סוג הממאירות השכיח ביותר בגברים בארצות המערב, והוא הסיבה השנייה במעלה למוות ממחלת סרטן כלשהי. נכון להיום רוב הגברים האמריקנים מעל גיל 50 שנה עברו לפחות פעם אחת מדידת רמת PSA בדמם. למרות ההסכמה הגורפת לגבי משמעות מדידת PSA וחשיבותה בגילוי ובהתנהלות במקרי סרטן הערמונית, יש עדיין מחלוקת ערה בחוגים הרפואיים לגבי היבטים שונים של PSA כמדד סקירה לסרטן הערמונית.

קיימת הסכמה שגילוי מוקדם של סרטן הערמונית מגביר מאוד את הסיכוי לריפוי ולהישרדות. מדידת PSA היא כרגע הדרך היעילה ביותר לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, והיא זולה, בטיחותית, קלה לביצוע, ובעיקר אינה חודרנית. תכונות אלה הופכות לכאורה את בדיקת PSA לגילוי סרטן הערמונית לבדיקה בהחלט סבירה, ואף יעילה בסקר של גברים בריאים למטרות גילוי מוקדם. אך עדיין לרופאים המתלבטים לגבי הערך של מדידת סקר שגרתית של PSA, יש שתי סוגיות המטרידות אותם:

1. האופי המיוחד של סרטן הערמונית. למחלה ייתכן מסלול בלתי אחיד, באופן שבמקרים אחדים המחלה מאוד אגרסיבית וקטלנית, אך לעתים יותר מזומנות המחלה איטית בהתפתחותה. אם להתייחס לסטטיסטיקות של הגבר האמריקני, הסיכוי שלו לפתח בשלב זה או אחר של חייו סרטן ערמונית הוא כ-30%, אך הסיכון שלו לפתח מחלה שתהיה משמעותית מבחינה קלינית אינו עולה על 17%, והסיכון שלו למות מהמחלה מצטמצם ל-3% בלבד. כלומר, רבים ממקרי סרטן הערמונית אינם "מזיקים" אף אם אינם מטופלים, באופן שלגבר האמריקני יש סיכוי גדול יותר למות עם סרטן ערמונית, מאשר למות בגלל סרטן הערמונית.
   מדידת PSA אינה מסוגלת לתת מידע איזה סרטן הערמונית יתפתח לסרטן מתון, ואיזה יתפתח לסרטן אגרסיבי. פרוש הדבר, שסקירה שגרתית של גברים לרמת PSA עלולה לגלות הרבה גידולי ערמונית שלעולם לא יגרמו נזק במובן של מחלה מתפתחת וקטלנית. מצב זה של "אבחון-יתר", מוביל בדרך כלל לפרוצדורות וטיפולים, שבמרוצת למעלה מ-20 שנות ניסיון עם PSA, התבררו בדיעבד כ"טיפולי-יתר".
   למרות ההתקדמות הרבה שחלה בטיפולים בסרטן הערמונית, עדיין תופעות לוואי קשות הן שכיחות, כאשר בראש הרשימה של תופעות אלה ניצב נושא אי התפקוד המיני, ובמקום השני ברשימה זו מופיעה התופעה של אי שליטה על מתן שתן. כך שאמנם מדידת רמת PSA באופן שגרתי מביאה להצלת חיים באחוז מסוים של הנבדקים, אך היא גם תורמת למועקה משמעותית, ומצוקות גופניות ונפשיות בגברים רבים שבדיעבד מסתבר שלא היו זקוקים לכל טיפול.
2. ההתלבטות הנוספת לגבי מדידת PSA מתייחסת למבדק עצמו, כאשר רוב הרופאים מתייחסים לערך של 4.0 ננוגרם למיליליטר, כאל סף הנורמה העליון, ונוטים להתייחס לתוצאה שמתחת ל-4.0 ננוגרם למיליליטר כנורמאלית, ואילו תוצאה מעל 4.0 ננוגרם למיליליער מתפרשת אצלם כפתולוגית. למעשה, אין תחום ערכים נורמאליים אמיתי. לדוגמא, מחקר ידוע הראה ש-17% מהגברים עם רמות PSA בין 1.1 ל-2.0 ננוגרם למיליליטר התבררו ככאלה עם סרטן הערמונית, ואילו 23.9% מהגברים עם ערך PSA שבין 2.1 ו-3.0 ננוגרם למיליליטר, התגלו עם סרטן זה. לעומת זאת, בשלושה מתוך ארבעה גברים עם ערכי PSA מעל 4.0 ננוגרם למיליליטר לא הייתה כל מחלה, זאת כיוון שגם מצבים לא סרטניים בערמונית, אמורים לגרום להפרשה מוגברת של החלבון PSA ולהעלאת רמתו בדם. בין האחרונים ניתן למנות שגשוג שפיר של הבלוטה (BPH) האופייני לגיל המתקדם, מצבי דלקת של הבלוטה (prostatitis), הידבקות בחיידקים מסוימים, ואף מצבים נוספים. ביצוע של ביופסיה מבלוטת הערמונית מעלה גם הוא את רמות PSA למשך מספר שבועות, ואף קיום יחסי מין שעות אחדות לפני הבדיקה.

ניסויי PLCO, ERSPC ו-Goteborg

ראוי להתייחס לשלושה ניסויים קליניים גדולים ואקראיים, כאשר שניים מהם שהתפרסמו בשנת 2009 לא פתרו את הסוגיה, ואליהם הצטרף במאי 2010 הפרסום בכתב העת Lancet Oncology של המחקר השבדי הידוע כ-Göteborg Study שנועד אף הוא לדון באותה סוגיה: הבנת היעילות של בדיקת PSA בסקר רב-אוכלוסייתי. יש לציין שלמרות שמחקר גטבורג התפרסם בשלמותו במחצית 2010, יותר ממחצית המשתתפים בו נכללו במחקר הגדול הרבה יותר שהתפרסם בשנת 2009 ונודע כ-ERSPC או European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.

בחודש דצמבר 1994 קובצו באופן אקראי 19,904 גברים תושבי גטבורג שנולדו בין השנים 1930 ו-1944, שגילם הממוצע באותה שנה היה 56 שנה. הם חולקו באקראי לשניים: מחציתם שצורפו לקבוצת הנסרקים לרמת PSA, בעוד מחציתם האחרת לא הוזמנה לבדיקות אלה, ושמשו קבוצת ביקורת. כל משתתפי הניסוי נמצאו במעקב 14 שנים בממוצע. אלה ב"קבוצת ה-PSA", הוזמנו לבדיקת דם אחת לשנתיים עד שהם הגיעו לגיל 71 שנה. לאלה מהמשתתפים בקבוצת-PSA בהם נמצאה רמה PSA גבוהה, הוצע ביצוע בדיקות נוספות, כגון בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, וכן ביופסיה של הערמונית.

הסף העליון על פיו הוחלט להציע למשתתפים בדיקות נוספות, הורד פעמיים במהלך הניסוי, לראשונה מ-3.4 עד 2.9 ננוגרם למיליליטר, ולאחר מכן הורד הרף שוב ל-2.5 ננוגרם למיליליטר. הגברים בשתי הקבוצות שאובחנו עם סרטן הערמונית במהלך המעקב, טופלו על בסיס החלטות אינדיבידואליות שנעשו בכל מקרה בהתייעצות בין המטופלים ורופאיהם.

כצפוי, גברים בקבוצת ה-PSA, היו בסבירות גדולה יותר להיות מאובחנים עם סרטן הערמונית, מאשר אלה בקבוצת הביקורת. אכן, בקבוצת ה-PSA אובחנו 13.8% מכלל המשתתפים בקבוצה זו עם המחלה, בהשוואה ל-7.2% בקבוצת הביקורת. פרט לכך, הממאירויות שהתגלו בקבוצת PSA נטו להיות כצפוי קטנות יותר ופחות מתקדמות מאשר בקבוצת הביקורת. הממצא האחרון הוביל אף הוא כצפוי, לטיפולים יותר אגרסיביים בגברים עם ממצאי סרטן בערמונית, מקבוצת ה-PSA. בסך הכול נתגלו 108 מקרים של מחלה מתקדמת בקבוצת הביקורת (0.9%), בהשוואה ל-25 מקרי סרטן מתקדם באלה שנבדקו לרמת PSA לפחות פעם אחת (0.3%).

אך הממצא המעניין והחשוב ביותר של ניסוי גטבורג, היה בכך שמדידת סקר של PSA הפחיתה את הסיכון למוות מסרטן הערמונית: גברים בקבוצת ה-PSA נהנו מסיכון נמוך ב-44% למות ממחלה זו בהשוואה לאלה בקבוצת הביקורת. בסך הכול, 12 גברים היו צריכים להיות מטופלים כדי לחסוך מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. יתכן שכתוצאה מהעובדה ששיעור מקרי המוות מסרטן הערמונית היה בדיעבד נמוך בשתי קבוצות הניסוי, (0.5% בקבוצת ה-PSA ו-0.9% בקבוצת הביקורת), נראה שבסופו דבר סריקת PSA לא שיפרה באופן מהותי את סך התמותה בשתי הקבוצות: גברים בקבוצת ה-PSA לא חיו יותר שנים מאלה בקבוצת הביקורת!

בנוסף, ניסוי גטבורג לא מצא לנכון לדווח על תופעות הלוואי מהטיפולים שהוזכרו, או על הירידה באיכות החיים של מטופלים אלה. גם אם ניסוי גטבורג לא מתייחס לירידה באיכות החיים כתוצאה מהטיפולים האמורים, עדיין תוצאות ניסוי שבדי זה, תומכות בטיעון שמדידת PSA אמנם מפחיתה את הסיכון למות מסרטן הערמונית. אך נראה שניסוי PLCO שהתפרסם בארה"ב ב-2009, וניסוי ERSPC מאירופה שהתפרסם באותה שנה, דיווחו אפילו על יתרונות עוד יותר קטנים הנובעים ממדידה סדירה של PSA, בהשוואה לניסוי גטבורג.

ניסוי PLCO האמריקני סקר 76,693 גברים ונשים ל-4 סוגי סרטן: ערמונית, ריאה, מעי גס ושחלה, כאשר הגברים שהשתתפו בו היו בני 55 עד 74 שנה, מדידת PSA נעשתה אחת לשנה, נכללה בו גם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, ערך הסף העליון של PSA היה 4.0 ננוגרם למיליליטר, והמעקב נמשך בממוצע 11.5 שנים, ומסקנתו הייתה שלא הייתה כל ירידה בסיכון לסרטן הערמונית כתוצאה ממעקב אחר רמות PSA.

ניסוי ERSPC נערך ב-7 מדינות באירופה, והשתתפו בו 162,243 גברים בני 55 עד 69 בעת גיוסם לניסוי. המעקב כאן נמשך 9 שנים בממוצע, אך מדידת PSA נעשתה רק אחת ל-4 שנים, כאשר ברוב המקרים לא נעשתה בדיקת רקטאלית דיגיטאלית, וסף הנורמה העליון של PSA בדם נקבע ל-3.0 ננוגרם למיליליטר. ניסוי זה הגיע למסקנה שהייתה ירידה של כ-16 עד 20% בסיכון למות מסרטן הערמונית, באופן שהיה צריך לטפל ב-48 אנשים בהם נתגלתה ממאירות בערמונית, כדי למנוע מקרה מוות אחד מהמחלה.

איזה משלושת הניסויים הללו הוא המהימן ביותר, והקרוב ביותר להערכה שתיתן את ההמלצה הנכונה ביותר לגבר במחצית שנותיו, האם כדאי להתחיל לעשות באופן מחזורי בדיקת PSA אחת למספר שנים? בנקודת זמן זו אין דרך טובה לשפוט! כל שלושת הניסויים הם רחבי היקף, מתוכננים היטב, ותוצאותיהם התפרסמו בכתבי העת המכובדים ביותר (מסקנות PLCO ו-ERSPC התפרסמו ב-2009 ב-New England Journal of Medicine). אך אף לא אחד משלושת ניסויים אלה מושלם, כאשר כל אחד הוא בעל מעלות משלו, אך גם חסרונות.

לדוגמה, בניסוי PLCO האמריקני חולשה מובהקת היא העובדה ש-52% מהגברים בקבוצת הביקורת בחרו לבצע מדידות PSA שלא במסגרת המחקר, שהרי על פי ההגדרה במסגרת היותם בקבוצת הביקורת לא היו אמורים לבצע מדידות PSA. יחד עם זאת, ההבדל בין כמות מדידות ה-PSA בשתי קבוצות הניסוי הוא גדול דיו, באופן שאם מדידת PSA הייתה אמורה לתת יתרון כלשהו, יתרון זה לא היה מִטשטש בעקבות "היוזמה הפרטית" של אלה בקבוצת הביקורת שמדדו מדי פעם את ה-PSA בדמם.

לניסוי ERSPC האירופי היה יתרון שהוא הכיל את המדגם הגדול ביותר מבין השלושה, אך היה בו גם החיסרון של ניסוי המתנהל ב-7 מדינות שונות בפרוטוקולים הרפואיים, בביצועי המעבדה, ואף בגנטיקה של משתתפי הניסוי. לניסוי גטבורג היה החיסרון שהוא היה בעל המדגם הקטן ביותר, אך יחד עם זאת היה לו היתרון של זמן המעקב הארוך ביותר, וכן העובדה שהגברים משתתפי ניסוי זה היו בגיל ממוצע נמוך יותר.

ניסוי גטבורג נותן לכאורה את הראיות התומכות ביותר בזכות מדידות שגרה של PSA, בהשוואה לשני הניסויים המצוטטים הקודמים, אך יחד עם זאת בעלי מחקר גטבורג אינם מוכנים להמליץ על סריקת PSA ללא הסתייגות. יש לזכור שניסוי PLCO האמריקאי המליץ לדוגמא, שגברים שתוחלת החיים שלהם קצרה מ-10 שנים, כלל לא מומלצים לבצע מדידות PSA. גם במבחן גטבורג נמצא שלמעשה היה צריך למדוד PSA בדמם של 293 גברים, וכאמור למצוא סרטן ערמונית ב-12 מהם, על מנת למנוע מקרה בודד של מוות ממחלה זו.

כדאי להדגיש שבמבחן האירופי הקודם, ERSPC, בו נמצאה הפחתה של 20% בסיכון למוות מהמחלה באלה שנמדדו באופן שוטף לרמת PSA, ההפחתה המעשית של הסיכון למות מהמחלה הייתה מ-3% (שהוא הסיכון הממוצע במקובל בין גברים) ל-2.4%. מבחן ERSPC העלה ש-1,410 גברים היו צריכים להיבדק לרמת PSA, ו-48 מקרי סרטן נוספים היו צריכים להיות מאובחנים, כדי למנוע מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. לפי תוצאות ניסוי גטבורג, גבר שאובחן עם סרטן הערמונית בעקבות מדידת PSA, הוא בעל סיכוי של 49 ל-1 לקבל טיפול שבדיעבד התברר כבלתי נחוץ. נקודה אחרת הראויה למחשבה: אמנם גברים צעירים יותר, בקבוצת הגיל של 45-65 שנה, הם אלה שעשויים להפיק יחסית יותר רווח ותועלת ממדידת PSA, אך הם גם הגברים שעלולים לסבול יותר מתופעות הלוואי של טיפולים מקובלים, בעיקר בנושא של אי תפקוד מיני.

נקודה חשובה נוספת: כל שלושת הניסויים, PLCO, ERSPC וגטבורג, הם ניסויים שעדיין לא הסתיימו עם כתיבת דברים אלה בסוף שנת 2011, והמעקב אחר משתתפיהם נמצא בעיצומו, כך שיש עוד אפשרות שהמשך המעקב יביא לשינוי או עדכון של התוצאות והמסקנות של ניסויים אלה. יתרה מכך, בארה"ב מתקיים כיום במקביל ניסוי PIVOT או Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial, ובבריטניה מתקיים כעת ניסוי PROTECT או Prostate Testing for Cancer and Treatment, ואף הם ודאי יתרמו חלקם לסוגיה המתמשכת.

באוקטובר 2011 התפרסמו ההמלצות העדכניות של USPSTF שאינן ממליצות על מדידות סקר של PSA בגברים בריאים. המלצה זו מבוססת "על מחקרים שהגיעו למסקנה שתוצאות מדידה זו מתבטאות בירידה קטנה או באי-ירידה כלל בתמותה כתוצאה מסרטן הערמונית, ויש במדידות אלה לגרום נזק בעצם הערכת הממצאים והטיפולים הנובעים מהם, שחלקם מתבררים כבלתי נחוצים". על פי ה-ACS שתי השיטות המומלצות לביצוע סריקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית לאוכלוסיית הגברים מעל גיל 50 שנה, עם תוחלת חיים צפוייה של לפחות 10 שנים, הן בדיקה ידנית רקטלית (DRE). במקביל למדידת רמת החלבון PSA. גברים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה לסרטן הערמונית כגון אלה עם סיפור משפחתי של המחלה (שאובחנה אצלם מתחת לגיל 65 שנה) יכולים לעבור הליכי סריקה אלה בגיל צעיר יותר.

בדיקת ה-DRE אינה מגלה את המחלה בשלב הראשון (Stage A) והיא בעלת רגישות נמוכה לסריקה. בדיקת ה-PSA היא בעלת רגישות גבוהה יותר. הטיפול בסרטן הערמונית מלווה בתחלואה ותמותה ניכרות ואין הוכחות חותכות שהוא משנה את מהלך המחלה בסרטן הממוקם לבלוטה. יש ראיות לכך שיש רק יתרון קל של כריתה מלאה של הערמונית על פני חוסר טיפול לגבי תמותה מסרטן הערמונית. בנוסף, רק 5% מהחולים התגלו על ידי בדיקות סריקה. מספר ניתוחים תיאורטיים הדגימו איבוד ממוצע של 8 חודשי חיים באיכות טובה לכל חולה שעבר בדיקת סריקה.

נראה אפוא שבשלב זה סריקה בעזרת DRE או PSA עלולה להזיק לחולה יותר מאשר להועיל לו. במטה-אנליזה של 35 מחקרים שבוצעו בין השנים 1994עד 2002 נבדק האם יש מקום לביצוע סקירת כלל האוכלוסייה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, ונמצא כי לא ניתן לקבוע שבבדיקות הסקירה (באמצעות בדיקת דם ל PSA) ניתן לגלות סרטן יותר אגרסיבי הגורם לתחלואה ולתמותה. כמו כן לא הוכח שטיפול מוקדם בעקבות גילוי מוקדם מספק תועלת רבה יותר וגורם לאריכות חיים גבוהה יותר.

תחשיבי עלות-תועלת העלו כי במדגם של מליון גברים מגיל 50 ומעלה שעברו בדיקת PSA כבדיקת סריקה ליותר מ-110,000 יימצאו ערכי PSA גבוהים, מתוכם 90,000 יעברו ביופסיה ומעט מעל 20,000 יאובחנו כלוקים בסרטן. אם מחצית מהאחרונים ינותחו, 10 ימותו עקב הניתוח, ב-300 מהם תופיע אי נקיטת שתן, ולמעלה מ-4,000 מבין המנותחים ילקו באין אונות, כל זאת כאשר ברוב המקרים סוג הסרטן לא היה משפיע על מהלך חיי החולה אלמלא התגלה.

בסקירת Cochrane משנת 2006, נמצאו רק שני מחקרים מבוקרים שכללו 55,512 גברים. בניתוח מחדש של התוצאות לא נמצא כל יתרון בתמותה בעקבות סריקה בעזרת PSA, וסקרים אלה לא בחנו את ההשפעה הפוגעת באיכות חיים כתוצאה מאבחון שגוי בזמן סריקה. סקר בארה"ב בו נכללו למעלה מ-215,000 גברים בני 65-79 שנים השווה תוצאות של סריקה וטיפול בסרטן ערמונית לעומת הטיפול שגרתי בגברים בעלי ביטוח בריאות, זאת לאורך 11 שנים. לא נמצא הבדל בשיעור מקרי המוות מסרטן ערמונית בין אלה שעברו סריקה על ידי PSA וטיפול על ידי Prostatectomy וקרינה, לבין אלה שלא עברו סריקה.

עם זאת, אין המלצה זו סותרת ביצוע בדיקת PSA באופן פרטני באדם סימפטומטי או באדם בסיכון גבוה. בהתבסס על דעת מומחים בלבד ובהעדר מחקר קליני מבוקר שבחן זאת, מומלץ לבצע בדיקת TRUS+PSA (אולטרה סאונד) אחת לשנה מגיל 50 באוכלוסיה בסיכון גבוה בשל סיפור משפחתי של סרטן הערמונית שאובחן בגיל צעיר מ-65 שנה בקרוב משפחה בדרגה ראשונה.

ה-FDA אישר ביצוע מדידת PSA לנטר גברים שכבר אובחנו בעבר עם סרטן ערמונית וטופלו, כדי לנטר אפשרות של הישנות המחלה. עלייה מחודשת ברמת PSA עלולה להיות סממן ראשון של הישנות המחלה, עוד לפני הופעת תסמינים קליניים, ויכול אף להקדימם בחודשים או בשנים. ראוי לציין שגברים המטופלים טיפול הורמונאלי למניעת סרטן הערמונית, יכולים להראות רמות נמוכות של PSA בעת טיפול זה או סמוך לסיום הטיפול.

משמעות עלייה ברמת PSA באלה שטופלו כבר בעקבות אבחון סרטן עמונית בעבר

נהוג לנטר אחת ל-6 עד 12 חודשים את רמת PSA לארח טיפול בסרטן הערמונית. לאחר כריתה מלאה של הבלוטה, צפוי שרמת PSA תהפוך לבלתי ניתנת לגילוי רק לאחר 1-3 חודשים. לאחר טיפולי הקרנה או טיפולים אחרים בסרטן בלוטת הערמונית, ניתן עדיין לגלות רמות ברות-גילוי של PSA, גם אם הטיפול הוכח כמוצלח. נתון זה מקשה עוד יותר בהבנת היחס בין רמת PSA לאפשרות של חזרת המחלה או של אי-דיכוי מוחלט של התאים הסרטניים בטיפול ההקרנה. רמות PSA יכולות להמשיך ולדעוך עד שנים אחדות לאחר הקרנת הבלוטה.

על פי המלצות ה-NCCN, יש לשקול טיפול נוסף בהתבסס על תוצאות מבחני PSA כדלקמן: גברים שהיו בפאזת מעקב, ואשר רמת PSA בדמם הוכפלה בפרק זמן קטן מ-3 שנים, או שמדד ה-PSAV שלהם היה גדול מ-0.75 ננוגרם למיליליטר לשנה, זאת כמובן בנוסף לנתוני ביופסיה של הערמונית המעידים על החמרה בדרוג ההליך הסרטני. כמו כן, יש לשקול טיפול נוסף בגברים שעברו ניתוח של כריתת בלוטת הערמונית, ורמת PSA אינה נופלת אל מתחת לסף הגילוי, או אלה שנמדד אצלם PSA ברמות הגבוהות מ-0.3 ננוגרם לדציליטר, הגדלות בהדרגה בשתי מדידות עוקבות, כאשר בבדיקה הראשונה לאחר הניתוח לא נמצאה אצלם רמת PSA הניתנת לגילוי. טיפול נוסף צריך להישקל גם בגברים שעברו טיפול קודם כמו הקרנה של הבלוטה, עם או בלי טיפול הורמונאלי, ורמת PSA שלהם עלתה בלמעלה מ-2 ננוגרם למיליליטר מעל רמת ה-nadir, זאת לאחר מדידה קודמת ללא PSA ניתן לגילוי או עם רמת PSA נמוכה ביותר. על פי הנחיות האיגוד האמריקני לטיפולי קרינה באונקולוגיה (ASTRO), 3 עליות רצופות ברמת PSA ה-nadir בבדיקות עוקבות לאחר טיפולי הקרנה, משקפים חזרת התהליך הסרטני.

תרופות המשפיעות על רמת PSA: אסטרוגנים, אגוניסטים או אנטגוניסטים של LHRH מפחיתים רמת PSA בדם. בדומה, רמת PSA תקטן בעת טיפול אנטי-אנדרוגני ב-Finastertide, חוסם האנזים 5α-reductase.

שיטות חלופיות לגילוי סרטן ערמונית

1. PCA3, ידוע גם כ-DD3, הוא RNA ספציפי לערמונית שדווחו עליו שמתבטא רמות גבוהות בתאי סרטן הבלוטה. RNA זה אינו מקודד גנטית לחלבון מסוים. כעת נמצא בפיתוח מבחן שתן לגילוי RNA זה.
2. יש נתונים על כך ש-sarcosine מוגבר בדם כרוך בתהליכים גרורתיים אגרסיביים של סרטן הערמונית.
3. שנים אחדות מתפרסמים מחקרים המצביעים על יתרון של מדידת רמת פפטיד קודמן של PSA הידוע כ-(-2) proPSA, שרמה מוגברת שלו ספציפית יותר לסרטן הבלוטה.

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בצום, ויש ליטול דם במחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש לשמור את דגימת הדם לא מעל 24 שעות בקירור של 4 מעלות, או הקפאה לפרקי זמן ארוכים יותר. החיש להימנע מקיום יחסי מין 49 שעות לפני הבדיקה. יש לדווח לפני ביצוע הבדיקה על זיהום בדרכי השתן, הפרעה במתן שתן, או בדיקות פולשניות (ביופסיה של הערמונית, ציסטוסקופיה).

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - סמנים סרטניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)