הגישה ליתר לחץ דם עמיד ברפואה הראשונית - Approach to resistant hypertension in primary medicine

		הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים.
		העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי".	שיחה

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – יתר לחץ דם מערכתי

יתר לחץ דם (להלן "יל"ד") היא המחלה הכרונית השכיחה ביותר. היא גורמת ל-62% מהאירועים המוחיים ול-49% מכלל מחלות הלב הכליליות, והיא אחראית ל-13% מהסיבות לתמותה בעולם. למרות שרוב החולים ביל"ד מטופלים ביעילות באמצעות שינוי אורח חיים ובאמצעות טיפול תרופתי, עדיין קיימת קבוצת חולים העמידה לטיפול תרופתי ועונה להגדרה של יל"ד עמיד לטיפול.

הגדרה

יל"ד עמיד מוגדר כמצב שבו ערכי לחץ הדם של המטופל במדידה בישיבה, במרפאה, גבוהים מ-140 ממ"כ סיסטולי ו/או 90 ממ"כ דיאסטולי, למרות שהמטופל תחת תכנית טיפול הכוללת שינוי באורח החיים ונוטל לפחות שלוש תרופות להורדת לחץ הדם בשילובים מתאימים במינונים מיטביים, ואחת התרופות היא מקבוצת המשתנים. לפי ההמלצות האחרונות של ^NICE משנת 2011 התרופות הללו אמורות לכלול תרופה אחת החוסמת את מערכת רנין אנגיוטנסין (ACE-I או ARB), תרופה אחת מקבוצת חוסמי תעלות הסידן ותרופה אחת משתנת מקבוצת התייאזידים. משמעות הגדרה זו היא שמטופל הנוטל שלוש תרופות מקבוצות מתאימות, אך ללא משתן, אינו נכלל בהגדרה של יל"ד עמיד. אולם מטופל שלא הגיע ליעד לחץ הדם תחת שלוש תרופות כולל משתן, אך אוזן עם ארבע תרופות, עדיין יוגדר כיל"ד עמיד לטיפול. היארעות קיים קושי להצביע על היארעות התופעה, עקב חוסר אחידות בין המחקרים. ההיארעות משתנה בהתאם לאופי ההגדרה של יל"ד עמיד במחקרים (עם יל"ד עמיד "מדומה" או בלעדיו) ומקום המחקר (רפואה ראשונית בקהילה או שלישונית בבתי החולים). נתונים ממחקרים רטרוספקטיביים בספרד ובארה׳׳ב מצביעים על שכיחות הנעה בין 7.6% ל-8.9% מכלל חולי יל"ד.3,2 במחקר שבוצע לאחרונה באנגליה, נמצא כי 20% מחולי יל"ד אינם מאוזנים תחת תכנית טיפול של לפחות שלוש תרופות להורדת לחץ דם שאחת מהן משתנת.4 ניתוח מאוחר (Post Hoc) של מחקרים כמו ALLHAT- INVEST ,LIFE ,ACCOMPLISH ,ASCOT CONVINCE, מצביע על שכיחות של 10-5.35% חשוב לציין כי האוכלוסייה שהשתתפה במחקרים אלו הייתה מבוגרת יותר ובסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה יותר, בהשוואה לכלל אוכלוסיית חולי יל"ד. מחקר שבוצע לאחרונה בארה"ב מצא שלאחר שנה וחצי בממוצע מתחילת הטיפול להורדת לחץ הדם, אחד מכל חמישים חולים יעמוד בהגדרה של יל"ד עמיד. זה מבטא היארעות של 1.9% חולי יל"ד עמיד ושכיחות של 12,11.16.2% לחולים עם יל"ד עמיד יש סיכוי של 50% יותר לפתח תמותה ותחלואה קרדיו-וסקולרית תוך 3.8 שנים, בהשוואה לחולי יל"ד מאוזנים.12 מאפייני החולים עם יל"ד עמיד לטיפול לחולי יל"ד עם המאפיינים המצוינים להלן יש סיכוי גבוה יותר לפתח יל"ד עמיד לטיפול. המאפיינים הם: 1. גיל מבוגר, בעיקר מעל 75 שנים 2. יל"ד דרגה 3 שאינו מאוזן זמן רב 3. סימני נזק לאיברי מטרה (עיבוי דופן חדר שמאל בלב, מחלה כלייתית כרונית) 4. סוכרת סוג 2 5. השמנת יתר 6. מחלה טרשתית מפושטת בעורקים 7. מגדר (נשים) 8. צריכת מלח מוגזמת. הגישה האבחנתית יש לוודא שאכן מדובר ביל"ד עמיד אמיתי, ואם אכן מדובר בו, לחפש סיבות אחרות התורמות ליל"ד, בעיקר יל"ד שניוני. השלב הראשון בגישה האבחנתית היא להפריד בין יל"ד עמיד אמיתי (True) לבין יל"ד עמיד "מדומה" (Pseudo). יל"ד עמיד מדומה מוגדר כמצב שבו לחץ הדם של המטופל מעל 140/90 ממ"כ, למרות טיפול תרופתי מתאים, אך למעשה אין לו יל"ד עמיד. הסיבות העיקריות למצב זה הן: 1. טכניקת המדידה של לחץ הדם במרפאה שגויה 2. תופעת "חלוק לבן" 3. היענות חלקית או חוסר היענות של המטופל לתכנית הטיפול התרופתי 4. תכנית טיפול תרופתי לא מיטבית -"Clinical Inertia". סכניקת מדידה שגויה של לחץ הדם יכולה לנבוע משימוש בשרוולית ניפוח שאינה תואמת את היקף זרועו של הנבדק,

וגורמת לקבלת ערכי לחץ דם גבוהים כוזבים. אפשרות נוספת לקבלת ערכים שגויים קיימת בעיקר בקרב מטופלים מבוגרים עם מחלה טרשתית מסוידת ומפושטת. אצלם ניפוח השרוול אינו גורם לסגירה מוחלטת של העורק הברכיאלי, וכך מתקבלים ערכים כוזבים (סימן ע"ש OSLER). תופעת "חלוק לבן" - במחקר רטרוספקטיבי שבוצע בספרד, נמצא כי כ-40% מהחולים שהוגדרו כיל"ד עמיד לפי מדידות לחץ הדם במרפאה, נמצאו מאוחר יותר "כבעלי" תופעת "חלוק לבן", כשערכי לחץ הדם שלהם נמדדו בעזרת ניטור לחץ דם.2 מכיוון ששכיחות התופעה של "חלוק לבן" כה שכיחה, ההמלצות האחרונות של ^NICE הן לערוך לכל חולה עם יל"ד עמיד ניטור לחץ דם 24 שעות, כדי לשלול בוודאות תופעה זו. יש לחשוד בתופעת "חלוק לבן" בכל חולה עם יל"ד גבוה שאינו מאוזן, ללא סימני פגיעה באיברי המטרה, ועם תסמינים של עודף טיפול תרופתי כמו תת לחץ דם תנוחתי, סחרחורת או איבוד הכרה.17 היענות חלקית או חוסר היענות לתכנית הסיפול התרופתי יכולה לנבוע מקושי של המטופל ליטול תרופות מדי יום ביומו לאורך שנים למחלה שהיא א-תסמינית, מתופעות הלוואי של התרופות עצמן, מתכנית טיפול מורכבת ומסובכת הכוללת ריבוי טבליות. במקרה זה שימוש בתרופות משלב (Single Tab-Fixed Dose Combination) יכול לשפר את מידת ההיענות. מעלות כספית גבוהה של התרופות, מחוסר הבנה של המטופל לסיכונים הטמונים בערכי לחץ דם גבוה לאורך זמן, מכיוון שהמחלה א-תסמינית ומכך שהמטופלים חוששים לדווח לרופא על כך שאינם נוטלים את הטיפול מדי יום ביומו. Clinical Inertia מתייחס לחלקו של הרופא בהיענות החלקית של המטופל לתכנית הטיפול. דבר זה נובע מחוסר ידיעה מספקת של ההנחיות הקיימות, מחוסר הבנה מספקת של משמעות לחצי דם שאינם מאוזנים לאורך זמן, מחוסר הערכה של נזק אפשרי לאיברי המטרה, התורמים לתכנית טיפול לא מיטבית ולא מספקת למטופל (מינונים לא מיטביים או שילוב לא הגיוני של תרופות)16 ומחשש של הרופא להוסיף תרופות.

השלב השני בגישה האבחנתית הוא שלילת גורמים נוספים העלולים לתרום להתפתחות יל"ד עמיד או לקושי בהפחתת לחץ הדם (BMJ 2012;345:e7473), הגורם הראשון קשור לאורח החיים: עודף משקל או השמנת יתר; צריכה מוגזמת של אלכוהול; צריכה מוגזמת של מלח בתזונה וצריכה של אמפטמינים או קוקאין.

השמנת יתר או עודף משקל שכיחים בקרב חולי יל"ד עמיד, מכיוון שהשמנת יתר לכשעצמה קשורה בספיגה מוגברת חזרה של מים ונתרן, בפעילות סימפטטית מוגברת ובפעילות מוגברת של מערכת רנין-אנגיוטנסין. צריך לזכור כי שימוש בשרוול מדידה קטן ביחס להיקף הזרוע בשמנים, עלול לגרום ליל"ד עמיד "מדומה". במחקר HYDRAS שנכללו בו מעל 45,000 מטופלים במרפאות ראשוניות בגרמניה, נמצא כי מטופלים עם BMI מעל 40, נדרשו ליטול פי 5.3 תרופות להורדת לחץ הדם כאשר הם נוטלים שלוש תרופות, וליטול פי 3.2 תרופות להורדת לחץ הדם כאשר הם נוטלים ארבע תרופות, בהשוואה לאלו עם BMI פחות מ-18.25 צריכה מוגזמת של אלכוהול - קיים קשר ישיר, רציף ומוכח בין הימצאות יל"ד לצריכת אלכוהול.19 צריכה בינונית של אלכוהול אינה גורמת לעלייה בלחץ הדם, אך צריכה גבוהה (מעל 21 יחידות בשבוע בגברים ומעל 14 יחידות בשבוע בנשים [יחידה אחת שווה ל-8 גרי או ל-10 סמ"ק של אלכוהול]) גורמת לעלייה בלחץ הדם ולסיכון גבוה יותר למאורע מוחי. במחקרים שנערכה בהם התערבות לגמילה מאלכוהול, נמצאה ירידה משמעותית בלחצי הדם.20 צריכה מוגזמת של מלח בתזונה היא גורם סיכון מוכר וידוע ליל"ד עמיד. במחקר שנערך בשנת 2005 בארה"ב נמצא כי בקרב חולי יל"ד עמיד יש נטייה לצריכה מוגזמת יותר של מלח בתזונה, עד 10 גרי ליום ומעלה, בהשוואה לכלל האוכלוסייה.21 יש קשר ישיר בין צריכת מלח לעלייה בלחץ הדם, ויש קשר ישיר בין צריכת מלח לבין יעילות כל התרופות להורדת לחץ הדם, המודגש בעיקר בקרב האוכלוסייה הרגישה למלח (מבוגרים או בעלי מחלה כלייתית כרונית). הגורם השני להתפתחות יל"ד עמיד הוא תרופות הגורמות לעליית לחץ הדם. יש צורך לוודא כי המטופל אינו נוטל בקביעות אחת או יותר מהתרופות הללו (גם אם הדבר אינו רשום בתיק הרפואי): נוגדי דלקת לא סטרואידים; גלולות למניעת הריון; סטרואידים; תרופות סימפטומימטיות (מפחיתות גודש); אריטרופואטין או ציקלוספורין; ליקורייס ותוספי מזון "טבעי" כמו אפדרה, "תפוז מריר". הגורם השלישי להתפתחות יל"ד עמיד הוא עודף נפח נוזלים. לחולים עם אי ספיקה כלייתית מתקדמת או לחולים עם מסת משקל גבוהה יש נטייה לצבור נוזלים, ולכן יש לוודא שהמרכיב המשתן בטיפול התרופתי יהיה בהתאם (נפרט בהמשך). חשוב ביותר לשלול גם הימצאות של סיבות שניוניות ליל"ד. שכיחות הגבוהה יותר בקרב חולי יל"ד עמיד, בהשוואה לחולי יל"ד ראשוני, ועל פי מחקרים שונים מגיעה ל-10%-5% מכלל חולי יל"ד עמיד.23,22 הסיבות השניוניות השכיחות ביותר הן היפר אלדוסטרוניזם; מחלה כלייתית כרונית; היצרות של עורק כלייתי ותסמונת דום נשימה לילי.

מאפיינים קליניים של הסיבות השונות היפראלדוססרוניזם ראשוני - היפוקלמיה, עייפות, רמות אלדוסטרון גבוהות ורמות רנין נמוכות תחת טיפול תרופתי (שתי בדיקות שיש קושי לבצען ברפואה ראשונית מסיבה טכנית: הרנין הוא אנזים הממשיך להתפרק בדגימת הדם, ולכן יש צורך במעבדה נגישה בפרק זמן קצר) היצרות של עורק כלייתי - סימנים למחלה טרשתית מפושטת, אוושה בטנית והתקפים חוזרים של בצקות ריאה מחלה כלייתית כרונית - המטוריה מיקרוסקופית, אלבומינוריה, הפרעות בתפקודי הכליות, נוקטוריה ובצקות היקפיות תסמונת דום נשימה לילית - השמנת יתר, צוואר קצר, נמנום בשעות היום, נחירות ויקיצות ליליות מרובות פאוכרומוציסומיה - התקפים של כאבי ראש, דפיקות לב והזעה מוגברת יתר פעילות בלוסת התריס או תת פעילות - הפרעות בתפקודי הבלוטה, שינויים במשקל, אי סבילות לקור או לחום, קצב לב מואץ או מואט, חרדה, אי שקט או עייפות ואפאטיות H

תסמונת קושינג - השמנה מרכזית, פני ירח, סטריות בטניות, שקיעת שומן בין השכמות, הפרשה מוגברת של קורטיזול בשתן ובדם ומבחני דיכוי מופרעים עם דקסמטזון קוארקסציה של אאורסה - פער בלחצי הדם בין הידיים והרגליים והיעלמות דפקים פמורליים תהליכים תופסי מקום מוחיים - כאבי ראש בשעות הבוקר המוקדמות.

אם בשלב זה שללנו או טיפלנו בכל הסיבות שצוינו לעיל, וערכי לחץ הדם של החולה עדיין מעל 140/90 ממ"כ, אנו מגדירים אותו .True Resistant Hypertension^ אופן הסיפול ביל"ד עמיד לסיפול אמיתי לאחר שהגדרנו את המטופל כלוקה ביל"ד עמיד אמיתי, עלינו להתייחס לתכנית הטיפול התרופתי שלו. לפי ההנחיות של ^NICE שפורסמו ב-2011, קרוב לוודאי שהמטופל כבר נמצא תחת תכנית טיפול תרופתי הכוללת תרופה המעכבת את מערכת רנין-אנגיוטנסין, תרופה מקבוצת חוסמי תעלות סידן ותרופה מקבוצת המשתנים (קיימת סבירות גבוהה שהמטופל נוטל דיזותיאזיד). השאלה היא מה נוכל לעשות עוד בשביל המטופל. אפשר להגדיר שלושה מכניזמים עיקריים התורמים לעלייה בלחץ הדם ולעמידותו: 1. הפעלה מוגברת של מערכת רנין-אנגיוטנסין 2. עודף נוזלים 3. פעילות סימפטטית מוגברת. חסימה כפולה של מערכת רנין-אנגיוטנסין אינה מומלצת. שילוב של ARB- ACE-I לא רק שלא הפחית את לחץ הדם, הוא אפילו הגביר את הסיכון לתחלואה ולתמותה קרדיו-וסקולרית, כפי שהוכח במחקר ^25.ONTARGET וכפי שהוכח במחקר ALTITUDES, גם ניסיון לשלב חוסמי רנין ישירים כמו אליסקרין (רסילז) עם ACE-I או עם ARB גרם לתמותה ולתחלואה גבוהים יותר. כך שבמערכת זו אי אפשר להשתמש ביותר בתרופה אחת, ACE-I או ARB. בעודף נוזלים אפשר לחשוד בחולים עם צריכה מוגברת של מלח (נתרן מעל 100 מא"ק באיסוף שתן ל-24 שעות), באנשים גדולים, בחולים עם בצקת או עם מחלה כלייתית כרונית ובחולים שאין להם עלייה ברמות האוריאה, הקריאטינין וחומצת השתן בסרום. במקרים אלו יש להוסיף משתן נוסף. אם פינוי הקריאטינין (GFR) נמוך מ-30 סמ"ק לדקה, יש להוסיף משתנים הפועלים בלולאה ע"ש הנלה, כמו פוסיד. אם GFR מעל 30 סמ"ק לדקה, אפשר להוסיף אלדוספירון, בתנאי שרמת האשלגן בסרום נמוכה מ-4.5 מא"ק, או פמיד, אם רמת האשלגן גבוהה יותר. פעילות סימפטטית מוגברת מופיעה במקרים כמו תסמונת דום נשימה לילית, יל"ד התקפי או תנודתי או בבעלי דופק מנוחה מעל 80 לדקה. במקרים אלו יש לטפל בתסמונת דום הנשימה בשינה, ולשלב גם תרופות החוסמות את קולטני B אדרנרגיים ותרופות החוסמות את קולטני a אדרנרגיים, ובעתיד גם חוסמי קולטן A 1 ET. בכל מקרה, שימוש בתרופות משלב (Combination Therapy) מפחיתות את כמות הטבליות שהמטופל צורך, וכך ההיענות שלו לטיפול משתפרת. 90% מהחולים שהוגדרו כיל"ד עמיד אמיתי, יתאזנו בעקבות שינוי הטיפול התרופתי ויוגדרו Controlled Resistanto Hypertension, ה-10% הנותרים שלא יתאזנו יוגדרו ^Refactory Resistant Hypertension. מי הם החולים שלא יתאזנו? במחקר שפורסם בתחילת השנה נמצא כי לחולים שלא יתאזנו יש ערכי לחץ דם גבוהים יותר מאלו שאוזנו, יש להם דופק בסיסי מהיר יותר, למרות טיפול מיטבי, שיעור הסוכרת ושיעור מחלות הכליה גבוהים יותר אצלם וגם שיעור המאורעות מוחיים ואי ספיקה לבבית. אין להם רמות אלדוסטרון ורנין גבוהות יותר, ואין להם עודף נוזלים, כלומר יש להם יותר סימנים של פעילות סימפטטית מוגברת.

מה אפשר להציע לחולים אלו? בחולים מבוגרים עם סימני מחלה טרשתית מפושטת או עם תנודתיות גבוהה בלחץ הדם, קרוב לוודאי שמדובר בפגיעה בתפקוד הברו-רצפטורים בקרוטיד. לחולים אלה אפשר להציע השתלה של מכשיר המעורר את אותם ברו-רצפטורים לתפקוד תקין. בשאר המקרים צריבה (אבלציה) של העצבים הסימפטטיים לאורך שני העורקים הכלייתיים נראית אפשרות מבטיחה, אם כי השפעתה לטווח ארוך טרם הוכחה. H

2. De la Slerra A, Segura j. Banegas JR, Gorostidi M, de la Cruz jj, Armarlo P, et al Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011;57;898-902 3. Persell SD . Prevalence of resistant hypertension in the United States. 2003-2008. Hypertension 2011;57;1076-80

4. Falaschetti E, Chaudhury M, Mindell J, Poulter N. Continued imporovement in hypertension management in England:results from the Health Survey for England 2006 . Hypertension 2009;53;480-6 5. The ALLHAT Officers. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288;2981-97 6. Gupta AK, Nasothimiou EG, chang CL, Sever PS, Dahlof B, Poulter NR. Baseline predictors of resistant hypertension in the Angio-Scandinavian Cardiac Outcome Trial (ASCOT) :risk score to identify those at high-risk , J Hypertens 2011; 29:2004-13

הגישה ליתר לחץ דם עמיד ברפואה הראשונית: סקירת ספרות מעודכנת ד"ר שוקי לשם1,2 1 מנהל רפואי, יועץ יתר לחץ דם, מחוז חיפה פרופ' חוה סבנקין2 והצפון, "לאומית" שירותי בריאות, "מכבי" שירותי בריאות 2 המחלקה לרפואת המשפחה בעמק , אוניברסיטת בן גוריון בנגב, השלוחה הצפונית