המדריך לטיפול בסוכרת - המלצות לטיפול תרופתי בסוכרת במסגרת הקהילה בחולים עם סוכרת מסוג 2 - Recommendations for medical therapy in type 2 diabetes

		הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים.
		העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי".	שיחה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

פרק ראשי

תת הפרק הבא תת הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #3.7: המדריך לטיפול בסוכרת - המלצות לטיפול תרופתי בסוכרת במסגרת הקהילה בחולים עם סוכרת מסוג 2 - Recommendations for medical therapy in type 2 diabetes

הדפס

המדריך לטיפול בסוכרת
שם המחבר	ד"ר מאיר שכטר, פרופ׳ איתמר רד ד"ר עופרי מוסנזון
שם הפרק	המלצות לטיפול תרופתי בסוכרת במסגרת הקהילה בחולים עם סוכרת מסוג 2
עורך מדעי	פרופסור איתמר רז
מאת	המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות
מועד הוצאה	2022
מספר עמודים	614

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

יעדי הטיפול בסוכרת כוללים איזון גליקמי ובעיקר מניעה של סיבוכי המחלה המאקרו- והמיקרו-וסקולריים, תוך שמירה / אופטימאלית על איכות חיי המטופל. יעדים אלו מושגים במספר דרכים: בראש ובראשונה, עידוד המטופל לבצע התאמות באורח החיים ורתימתו לתוכנית הטיפולית. בנוסף, חשוב לתקן גורמי סיכון נלווים כגון טיפול נכון ברמות השומנים בפלזמה, תיקון של יתר לחץ דם, עידוד להפסקת עישון, סיוע בירידה במשקל וכדומה. נוסף על אלו, כעת ברור כי מספר תרופות המורידות את רמות הגלוקוז בדם (Glucose lowering agents, GLAS) מגנות בעצמן על הלב והכליה.

מדובר במולקולות ממשפחות ה-GLP-1 RA ‏(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists) וה-SGLT2i‏(Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors), אשר מכונות במינוח הכולל DMDs‏(Diabetes/disease modifying drugs), בשל יכולתן למנוע את סיבוכי הסוכרת באופן שלא בהכרח תלוי בהשפעתן על האיזון הגליקמי.

בפרק זה נציג את המלצות המועצה הלאומית לסוכרת לטיפול בסוכרת מסוג 2 במסגרת הקהילה, המורכבות מעשרה עקרונות מנחים (קופסה 1). בין השאר, אנו ממליצים לשאוף ולטפל ברוב רובם של המאובחנים עם סוכרת מסוג 2, החל משלב האבחנה, במשטר תרופתי המשלב מטפורמין 1-DMD. הבחירה בין ^DMDS השונים צריכה להתבצע לפי גורמי הסיכון והעדפותיו של המטופל. תרופות מקבוצת ה-SGLT2i עדיפות במטופלים עם סיכון גבוה לאי ספיקת לב תאו לאי ספיקת כליות, GLP-1-I RA עדיפות במטופלים עם מחלה טרשתית קרדיווסקולרית. כמו כן, בשל הסיכון הנמוך להיפוגליקמיה ולעליה במשקל הכרוך ^DMDS, אנו ממליצים לשאוף לאיזון גליקמי של 6.5%>HbA1c ברוב המטופלים היכולים לעמוד בכך. ההמלצות המוצגות בפרק זה משלבות אלגוריתם טיפולי פשוט ונוח, יחד עם התבססות על ראיות ממחקרים מבוקרים עם הקצאה אקראית (Randomized controlled trials; RCTS) ומאנליזות של מחקרי עוקבה עדכניים. מטרתנו לפשט את הטיפול הרפואי בסוכרת ולשפר את הפרוגנוזה של המטופלים.

קופסה 1 - עשרת עקרונות הטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2

עשרת הדיברות לטיפול בסוכרת מסוג 2 1. הנחיה לאורח-חיים בריא ובניית מערכת יחסים מבוססת אימון ושיתוף. 2. צוות מולטי-דיציפלינרי; רופא\ת המשפחה כגורם המרכז את הטיפול. 3. נישה טיפולית פרואקטיבית, והימנעות מאינרציה טיפולית. 4. שילוב של מטפורמין 1-DMD משלב האבחנה של סוכות מסוג 2 לרובם המוחלט של המטופלים. 5. הבחירה בין DMD-d השונים על סמך פרופיל גורמי הסיכון הנוספים של המטופל. CKD<1 SGLT2i או ASCVD-n GLP-1 RA ;HF. בהשמנת יתר ניתן לשקול SGLT2i + GLP-1 RA. 6. כאשר יש מגבלה כלכלית ניתן לשלב מטפורמין עם TZD. מומלץ להימנע מ־511. 7. לשאוף לאיזון נליקמי הדוק 6.5%>HbAlc, כל עוד הדבר לא כרוך בתופעות לוואי. 8. GLP-1 RA-d מהוות קו-ראשון לטיפול בהזרקה. בהיפרגליקמיה סימפטומטית ו\או 9%<HbAlc, יש להתחיל אינסולין. 9. לשאוף להפחית גורמי סיכון נלווים. 10. במקרים מורכבים מומלץ להיוועץ במומחה לטיפול בסוכרת.

מקרא: DMD = Diabetes/disease modifying drugs

• GLP-1 RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonists
• SGLT2i = sodium/glucose cotransporter-2 inhibitors
• TZD = thiazolidinedione
• DPP-4i = dipeptidyl peptidase-4 inhibitor
• SU = sulphonylurea; HF = heart failure
• ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease
• CKD = chronic kidney disease

תרופות ממשפחות DMD-n בשנת 2015 חלה מהפכה בעולם הטיפול בסוכרת מסוג 2, עם הגילוי שתרופות ממשפחת sodium-giucose אותן אנו - Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs)-1 cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) מכנים (1Diabetes/disease modifying drugs (DMDS - משנות פרוגנוזה לבבית וכליתית במטופלים עם סוכרת מסוג 2 (Type-2 diabetes, T2D). באופן כללי, תרופות ממשפחת ^SGLT2i מונעות תחלואה כלייתית (Chronic וחלקן אף (Hospitalization for heart failure; hHF) 12או אשפוזים בשל אי ספיקת לב2־ (kidney disease, CKD הוכחו כמפחיתות תחלואה קרדיוואסקולארית2־4 וחלק מהתרופות ממשפחת GLP-1 RA-H מפחיתות תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית - תוצא משולב של אוטם בשריר הלב, שבץ מוחי או תמותה קרדיווסקולרית - בעיקר באוכלוסיות עם מחלה טרשתית קרדיווסקולרית (Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) או עם מספר גורמי סיכון’*־,'. לשתי קבוצות התרופות האלו יש אפקטים מיטיבים נלווים על גורמי סיכון נוספים - הורדת משקל, שיפור בלחץ הדם, ועם GLP-1 RA גם שיפור מסוים בתפקודי הכבד (טבלה 1)"2־24. טבלה ו. סיכום המידע הקיים בנונע לאפקטים המיטיבים טל תרופות DMD-n SGLT2i GLP-1 RA יעילות בהורדת HbA1c ++ +++ יעילות בהורדת משקל ++ +++ הגנה מבחינה קרדיוסקולרית + +++ הגנה כלייתית +++ + הגנה מבחינת אי ספיקת לב +++ NA

בהתאם, האיגודים המקצועיים הבינלאומיים, כגון ה-American Diabetes Association) ADA), ה-EASD (European Kidney) KDIGO-m ESC (European Society of Cardiology)-n ,(Association for the Study of Diabetes ממליצים על שימוש בתרופות אלו לצורך הפחתת רמת הסיכון הכלייתי (Disease: improving Global Outcomes והקרדיווסקולרי, גם במטופלים המאוזנים מבחינת רמות הגלוקוז25־27. הנחיות האיגודים לטיפול תרופתי בסוכרת מוצגות באיור 1 2021 25ADA; ובאיור 2 ;2019 26ESC/EASD. הקוראים המעוניינים להעמיק בהבדלים בין האלגוריתמים השונים מופנים לספרות הרלוונטית25■26•28■,2. ניתן להתרשם כי שני האלגוריתמים מורכבים ומסובכים. באופן כללי, ההמלצה לגבי או ASCVD או HF, CKD-b למניעת תחלואה לבבית-כלייתית מוגבלת למטופלים עם סיכון גבוה DMDS^ שימוש עם תחלואה כזו קודמת. הנחיות אלו מבוססות על המסה העיקרית של האוכלוסיות שהשתתפו במחקרים המבוקרים עם הקצאה-אקראית (Randomized controlled trials, RCTS) שהדגימו את ההגנה הקרדיורנלית של תרופות אלו2־7•,•3,־,'. לעומת זאת, עם הזמן מצטברות עדויות נוספות לפיהן DMDS משפרות תוצאים כלייתיים וקרדיווסקולרים גם באוכלוסיות עם סוכרת ורמת סיכון בסיס קרדיווסקולרית וכלייתית נמוכה יותר. מדובר בניתוחים בדיעבד (post-hoc) של מחקרי ה-RCT וכן ממחקרי עוקבה המבוססים על מידע ממאגרי ורשומות רפואיות (0•7(Real world evidence, RWE’־8’. בפרק זה נציג את ההמלצות הקליניות של המועצה הלאומית לסוכרת לטיפול תרופתי ב-ס12. לפי הנחיות אלו, שגם ראו אור לאחרונה בספרות המדעית לאחר ביקורת עמיתים במשותף עם מובילי דעה עולמיים בתחום הטיפול בסוכרת', ההגנה הקרדיורנלית שהודגמה עם DMDS במגוון אוכלוסיות רחב יכולה לסייע לנו לפשט את האלגוריתם לטיפול ב-ט72 (איור 3).

טבלה 2. התרופות המשמשות לטיפול בסוכרת הקיימות בישראל לפי משפחות, תופעות הלוואי העיקריות, והראיות לגבי ההגנה הכלייתית והקרדיווסקולרית

Table legends: $ - medications that are not (yet) available in Israel. / - represents efficacy; E - safety concerns; O - no specific findings.

• Sotaliflozin inhibits both SGLT2 and SGLT1. It was found to associate with diarrhea and hypoglycemic episodes.

" Saxagliptin treatment was associated with increased hHF than placebo

• " Although incretins based treatment was associated with pancreatitis, several meta-analysis did not confirm these findings.

Abbreviations: AGIs = alpha-glucosidase inhibitor; ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease; CI = contraindications; CKD = chronic kidney disease DPP4־i = dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; DKAs = diabetic ketoacidosis; eGFR = estimated glomerular filtration rate; GLP-1 RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonists; GTIs = genital tract infection; hHF = hospitalization for heart failure; MEN2 = multiple endocrine neoplasia, type 2; SGLT2i = sodium/glucose cotransporter-2 inhibitors; SU = sulfonylurea; TZDs = Thiazolidinedione

איור 1. המלצות ה-ADA ‏(2021) לטיפול תרופתי בסוכרת מסוג 2.
Glucose-lowering medication in type 2 diabetes.‏Figure 9.1—Glucose-lowering medication in type 2 diabetes: 2021 ADA Professional Practice Committee (PPC) adaptation of Davies et al. (35) and Buse et al. (36). For appropriate context, see Fig. 4.1. The 2021 ADA PPC adaptation of the Fig. 9.1 "Indicators of high-risk or established ASCVD, CKD, or HF" pathway has been adapted based on trial populations studied. ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; CVOTs, cardiovascular outcomes trials; DPP-4i, dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; eGFR, estimated glomerular filtration rate; GLP-1 RA, glucagon-like peptide 1 receptor agonist; HF, heart failure; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVH, left ventricular hypertrophy; SGLT2i, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; SU, sulfonylurea; T2D, type 2 diabetes; TZD, thiazolidinedione.

מקרא: ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease; CKD = chronic kidney disease; CVD = cardiovascular disease; CVOTs = cardiovascular outcomes trials; DPP-4i = dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; eGFR = estimated glomerular filtration rate; GLP-1 RA = glucagon-like peptide 1 receptor agonist; HF = heart failure; HFrEF = heart failure with reduced ejection fraction; LVEF = left ventricular ejection fraction; LVH = left ventricular hypertrophy; SGLT2i = sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; SU = sulfonylurea; T2D = type 2 diabetes; TZD = thiazolidinedione. Adapted from: American Diabetes Association. Diabetes Care 44.Supplement 1 (2021): S111-S124.; Figure 9.1

איור 2. המלצות 2019) EASD-m ESC-n) לטיפול תרופתי בסוכרת מסוג 2.
Treatment algorithm in patients with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease, or high/very high CV risk Treatment algorithms for (A) drug-naive and (B) metformin-treated patients with diabetes mellitus.

מקרא: ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease: CV = cardiovascular; CVD = cardiovascular disease; DM = diabetes mellitus; DPP-4i = dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; eGFR = estimated glomerular filtration rate; GLP-l-RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbAlc = haemoglobin Ale; HF = heart failure; SGLT2i = sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor; SU = sulphonylureas; T2DM = type 2 diabetes mellitus; TZD = thiazolidinedione. Adapted from: Cosentino, Francesco, et al. European heart journal 41.2 (2020): 255-323; Figure 3

טיפול משולב משלב האבחנה

בשל תופעות הלוואי של חלק מן התרופות לטיפול בסוכרת (Glucose lowering agents, GLAS) מהדור הישן, הגישה לטיפול התבססה על קונספט של "Treat to failure"39. כלומר, לאחר אבחון המחלה יש להתחיל בטיפול עם GLA ממשפחה אחת ובכל פעם שאיזון הגלוקוז יוצא משליטה, יש לשדרג את הטיפול על ידי הוספת תרופה נוספת. פרדיגמה ACCORD, ADVANCE and) שהתקיימו בראשית שנות האלפיים RCT זו התבססה על תוצאות של שלושה מחקרי VADT) בהם איזון גליקמי אגרסיבי (6.0/6.5%>HbA1c) לא בהכרח שיפר תוצאים קרדיווסקולרים ובאחד מהמחקרים (ACCORD) אף הייתה עלייה בתמותה40־42. תרופות ^DMDS, עם פרופיל הבטיחות הגבוה שלהן, מספקות לנו הזדמנות למזג את הגישה הממוקדת ברמות הגלוקוז (גלוקוצנטרית), עם הגישה הקרדיוצנטרית43־45. בהתאם, אנו ממליצים על טיפול המשלב תרופות משתי משפחות כבר משלב האבחון של Early combination therapy) T2D). גישה זו מבוססת על ספרות עדכנית בתחום. בהיבט המנגנוני, טיפול משולב הראה שיפור במרקרים של תפקוד תאי ה-0 בלבלב46. קלינית, אנליזות רטרוספקטיביות47•48, מטא-אנליזה של 15 4’RCTS וכן מחקר RCT ארוך וממוקד בשאלה זו (44(the VERIFY trial־50 - כולם הדגימו כיצד טיפול משולב סביב האבחנה משפר את האיזון הגליקמי לטווח הארוך. מבחינת התשלובת האידאלית, מחקר GRADED שהוצג בכנס ה-ADA2021 הדגים כי במטופלים עם אבחנה יחסית חדשה של סוכרת (פחות מ-10 שנים) שילוב של מטפורמין עם לירגלוטייד (GLP-1 RA) או עם אינסולין הוביל לאיזון גליקמי ארוך טווח יותר מאשר שילוב של מטפורמין עם סיטאגליפטין (DPP-4i) או עם גלימפיריד (סולפנילאוראה); שאלת העדיפות הקרדיווסקולרית של שילוב אחד על פני אחר צפויה להיות מוצגת באנליזות המשך51. כמובן, הבחירה בין ה-DMD השונים נשענת על גורמי הסיכון הנוספים של המטופלים ועל העדפותיהם. למטופלים עם urinary albumin מ"ל/דקה/ 1.73 מ"ר או estimated glomerular filtration rate (eGFR)<90 למשל) CKD^ סיכון 30<(to creatinine ratio (UACR מ"ג/גרם), או סיכון מוגבר לאשפוזים בשל כשל לב (hHF) לפי מדד 1^7-הדסה (המבוסס על תפקוד כלייתי, הימצאות מחלה קורונרית, פרפור עליות או היסטוריה של 52(HF - לכל אלו אנו ממליצים על שילוב של מטפורמין עם SGLT2i. לעומת זאת, למטופלים עם סיכון גבוה ^ASCVD או עם ASCVD מוכה, אנו ממליצים על שילוב של מטפורמין עם GLP-1 RA. שילוב של GLP-1 RA^ SGLT2i מומלץ לאלו הסובלים מהשמנת יתר, עם כי נושא זה עדיין אינו מבוסס בספרות באופן מספק53־56. מספר לא מבוטל של מטופלים יזדקק לבסוף לשילוב המשולש של SGLT2i + GLP-1 RA + מטפורמין. המקום של מטפורמין כקן ראשון לטיפןל בסוכרת< בעיקר עם גורמי סיכק קרדיווסקולריים ׳ נתץ בךיון25.»29,28,2 למשל לפי הנחיות ה-EASD׳׳ESC לשנת 2019, יש להתחיל עם DMD כקו ראשון בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה, ולהוסיף מטפורמין רק כקו שני (איור 2). גם הנחיות ה-ADA בשנת 2021 מציינות במפורש שהטיפול בתרופות מקבוצות ה-DMD בחולים עם סיכון לבבי או קרדיווסקולרי מוגבר ינתנו ללא קשר לטיפול קודם במטפורמין או רמות25HbA1c. לדעתנו, המקום החשוב של מטפורמין בטיפול ב-ם72 מבוסס על ניסיון רב-שנים ועל פרופיל תופעות הלוואי המוכר והבטוח יחסית. יתר על כן, כ-80% מהמשתתפים ^RCTS שהראו את היעילות הקרדיורנלית של ה-DMDs השונים טופלו במטפורמין. לדעתנו יש להמעיט בשימוש בתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה (SU) הקשורות להיפוגליקמיה ועלייה במשקל. אמנם לא הוכחה עלייה בתמותה קרדיווסקולרית עם su בהשוואה ^Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor 40-5’(DPP, אולם תוצאות של מחקרי עוקבה הדגימו עלייה בסיכון הקרדיורנלי בהשוואה ^34DMDS. התרופות השונות לטיפול ^(T2D (GLAs הקיימות בישראל נכון לשנת 2021, כולל הראיות לגבי ההשפעות הקרדיורנליות שלהן, מוצגות בטבלה 2.

איזון נליקמי הדוק החל משלב האבחנה

- SGLT2i-1 ihiazoiidinediones (TZDs), DPP-4i, GLP-1 RAS ,הודות לסיכון הנמוך להיפוגליקמיה של מטפורמין אנו ממליצים על איזון גליקמי הדוק, השואף לרמות פיזיולוגיות (Near physiological). כאמור, ערכי המטרה הם נושא שנוי במחלוקת, אולם לדעתנו יש לכוון ל- 6.5%>HbA1c. הבחירה בין DMD-n השונים יכולה להתבסס גם על מידת האיזון הגליקמי הנדרש, כאשר ^GLP-1 RA לרוב יותר יעילות בהורדת רמות HbAic מאשר SGLT2i (טבלה 1). איזון הדוק כזה יאפשר פרקי-זמן ארוכים יותר בין הביקורים ויפחית את הסיכון לאינרציה טיפולית. גישה זו נתמכת על ידי הספרות העדכנית. איזון הדוק בשלבים מוקדמים נמצא קשור בשליטה גליקמית טובה יותר לאורך זמן ובהפחתת סיבוכי סוכרת43י46י48 •58־6°. כמובן, יש להתייחס למכלל גורמי הסיכון של המטופל והמלצות אלו אינן כוללות מטופלים שחוו אירועי היפוגליקמיה וחולים שבריריים (Frail) עם קומורבידיות מורכבת, או עם תוחלת חיים צפויה נמוכה.

איור 3. סכמה לבחירה 2-Glucose lowering agents במטופלים עם סוכות מסוג 2

מקרא: Established ASCVD: Prior proven coronary artery disease, cerebrovascular disease or peripheral arterial disease. Risk factors for ASCVD: Older age (male > 50, female > 55) and one or more risk factor(s) for cardiovascular disease - HTN, hyperlipidemia, (current) smoker. HF: Prior clinical or imaging diagnosis of HFrEF. Risk factors for HF: According to TIMI risk-score. CKD: eGFR<90 ml/ min/1.73 m2 and/or UACR>30 mg/g. Obesity: BMI>30 kg/m2. ASCVD Atherosclerotic cardiovascular disease, HTN Hypertension, HF Heart failure, HFpEF Heart failure with preserved ejection fraction, HFrEF Heart failure with reduced ejection fraction, CKD Chronic kidney disease, eGFR estimated glomerular filtration rate, UACR Urinary albumin to creatinine ratio, BMI Body mass index, SGLT2i Sodium glucose co-transporter type 2 inhibitor, GLP-1 RA Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, DMD Disease/Diabetes modifying drug (either SGLT2i or GLP-1 RA) Adapted from: Mosenzon, Ofri, et al. "From glucose lowering agents to disease/diabetes modifying drugs: a “SIMPLE” approach for the treatment of type 2 diabetes." Cardiovascular Diabetology 20.1 (2021): 1-13. Figure 2

תרופות הניתנות בהזרקה אחת ההחלטות החשובות במהלך הטיפול בחולים עם סוכרת נוגעת לתחילת הטיפול בהזרקה. לפי הנהוג כיום, רוב המטפלים מתחילים עם אינסולין. לדעתנו, ובהתאמה להנחיות העדכניות, רוב המטופלים ירוויחו יותר מהתחלה של טיפול עם GLP-1 RA, ורק מיעוטם עם תחילת טיפול באינסולין. כאשר הזריקה הראשונה אינה יעילה מספיק, יש להעלות את המינונים בהדרגה. בהמשך ניתן להגיע לשילוב של GLP-1 RA עם אינסולין, כשילוב חופשי או ^FRC) fixed-ratio combination; איור 4).

למעשה, אנו ממליצים כי רוב אלו המטופלים באינסולין צריכים לקבל גם GLP-RA, אלא אם קיימת קונטרה-אינדיקציה או תופעות לוואי משמעותיות. שילוב זה משפר את האיזון הגליקמי ומפחית אה תופעות הלוואי הכרוכות בטיפול באינסולין - היפוגליקמיה ועלייה במשקל'6׳62. יש לציין כי שילוב זה גם מפחית את התלונות הגסטרו-אינטסטינליות הקשורות בטיפול ^GLP-1 RA. עם זאת, בגלל שהשילוב של אינסולין ^GLP-1 RA קשור ביותר סיכון להיפוגליקמיה ועלייה במשקל לעומת GLP-1 RA לבדו, אנו לא ממליצים על טיפול משולב באופן גורף. במטופלים המתייצגים עם 9.0%<HbA1c או כאלה עם היפרגליקמיה תסמינית, אנו ממליצים להתחיל כבר באבחנה בטיפול עם אינסולין. לפי הגישה העדכנית של סיווג האנשים הלוקים בסוכרת ^clusters יש בהחלט קבוצה ספציפית הסובלת מחסר משמעותי ביותר באינסולין וחשוב מאוד שלא לאחר באבחנה שלה ובטיפול הנכון בקבוצה זו- באמצעות אינסולין63. למעשה, קיים חשש שבגלל מגוון האופציות הפומיות, מטופלים אלו לא יזכו טיפול אופטימלי. אגב, לפי מספר דיווחים, טיפול משולב מוקדם של GLP-1 RA עם אינסולין יכול לשפר את מידת האיזון הגליקמי לאורך זמן רב יותר64■“.

איור 4. סכמה לבחירה בטיפול בהזרקה במטופלים עם סוכרת מסוג 2

מקרא: OAD Oral antidiabetic drug, GLP-1 RA Glucagon-like peptide-1 receptor agonist Adapted from: Mosenzon, Ofri, et al. "From glucose lowering agents to disease/diabetes modifying drugs: a “SIMPLE” approach for the treatment of type 2 diabetes." Cardiovascular Diabetology 20.1 (2021): 1-13. Figure 3

בשולי הדברים נעיר כי הטיפול באינסולין קצר טווח (Short acting) בקרב חולים עם T2D מצריך שיקול דעת. מצד אחד טיפול זה מאפשר שמירה על איזון גלוקוז, אולם כרוכים בו סיכון להיפוגליקמיות, עלייה במשקל ופגיעה באיכות החיים. לסיום, חוסר איזון גליקמי תחת טיפול תרופתי מיטבי יכול אמנם לנבוע מחוסר היענות, אולם לעיתים קיים גם מרכיב פיזיולוגי\ביולוגי משמעותי. במצבים אלו, כמו גם כאשר קיים ספק לגבי התאמת הקליניקה לאבחנה של T2D, מומלץ להיוועץ במומחה לסוכרת.

שיקולים נוספים בבחירת הטיפול בסוכרת ההמלצה שלנו לשימוש ^SGLT2D DMD או GLP-1 RA) בכלל המטופלים מבוססת על אנליזות של מחקרי RCT ^RWE שהדגימו את יעילותם הקרדיורנלית גם במטופלים עם סיכון נמוך7■"3־8? עם זאת, אנו מבינים שיש להמלצות שלנו מספר מגבלות. בראש ובראשונה המגבלה הכלכלית. תרופות ממשפחת ה-DMD עדיין מוגנות על ידי פטנטים וכתוצאה מכך העלות שלהן גבוהה מאשר מרבית התרופות האחרות. אמנם בשנים האחרונות ההתוויה במסגרת סל- הבריאות לשימוש ^DMD התרחבה. בקופסה 2 מוצגות ההתוויות לשימוש 3-DMD הנכללות בסל בשנת 2021. אנו מקווים כי בשנים הקרובות, עם הצטברות העדויות ליעילות הקרדיורנלית של תרופות אלו גם באוכלוסיות בסיכון נמוך יותר, מסגרת הסל תורחב על מנת לכלול גם מטופלים אלו ובכל אופן, במוקדם ובמאוחר הפטנטים על ה-DMD יפוגו. כך, לדוגמה, גרסה גנרית של לירגלוטייד (Liragiutide) אמורה להגיע בשנת 2023. בינתיים, למטופלים שאינם זכאים לטיפול >DMD במסגרת הסל וידם אינה משגת, אנו ממליצים על תחילת טיפול המשלב מטפורמין עם TZD או עם DPP-4i (שהגרסה הגנרית שלו אמורה להגיע לארץ במהלך השנה או השנה וחצי הקרובה). מטופלים עם 60>eGFR מ"ל/דקה/1.73 מ"ר דורשים התייחסות מיוחדת. אמנם ירידה ^eGFR מפחיתה את האפקט האנטי-גליקמי של SGLT21, אך עדיין נשמרות ההפחתה בלחץ הדם ובמשקל, ובעיקר ההגנה הקרדיורנלית8•"•“. תרופות ממשפחת ה-GLP-1 RA לעומת זאת נמצאו יעילות ובטוחות גם במטופלים עם 60>eGFR מ"ל/רקה/1.73 מ"ר,6־70.

למותר לציין כי גם השימוש 3-DMD דורש שיקול דעת קליני ולהיות עירניים לתופעות לוואי הרלוונטיות. יש להזהר מטיפול ^SGLT2i בכאלו הנמצאים בסיכון מוגבר לדלקת במערכת הגניטלית (GT1) או בכאלו עם סיכון מוגבר ^(diabetic ketoacidosis (DKA. יש להימנע משימוש ^GLP-1 RA במטופלים עם היסטוריה אישית או משפחתית של (Multiple endocrine neoplasia, type 2 (MEN2 או קרצינומה מדולרית בבלוטת התריס, וכן במטופלים עם היסטוריה של דלקת לבלב, בעיקר כאלו על רקע לא ידוע (idiopathic). חשוב לזכור שאין לנו עדיין מידע לגבי תופעות לוואי ארוכות הטווח של תרופות אלו (מעל 10-5 שנות טיפול) וחיוני להמשיך לעקוב אחר הספרות המתעדכנת מעת לעת.

קופסה 2. זמינות תרופות מקבוצות מעכבי GLP-1-RA-1 SGLT2i במסגרת סל תרופות הסוכרת לשנת 2021.

מקרא: GLP-1 RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonists; SGLT2i = sodium/glucose cotransporter-2 inhibitors; CABG = coronary artery bypass surgery; eGFR = estimated glomerular filtration rate; UACR = urinary albumin to creatinine ratio; BMI = body mass index; EF = ejection fraction; HFrEF = heart failure with reduced ejection fraction; NYHA = New York Heart Association; ACEi = angiotensin-converting- enzyme inhibitors; ARBs = angiotensin II receptor blockers ערכי eGFR ביחידות ml/min/1.73 m2. ערכי UACR ביחידות mg/g. ערכי BMI ביחידות kg/m2. לפי: חוזר מנכ"ל משרד הבריאות - עדכון סל התרופות, פברואר 2021

סיכום

בפרק זה ניסינו לפרוט את הטיפול ב-ס2? לכדי המלצות נוחות לשימוש. הגדרת התרופות ממשפחת SGLT2i ו-1-GLP Diabetes/disease modifying drugs) DMDS^ RA) שימשה אותנו לפישוט הפרוטוקול. אנו ממליצים כי כבר מרגע האבחנה של סוכרת מסוג 2, יש להתחיל טיפול עם מטפורמין 1-DMD. בחירת DMD-n הספציפי תתבצע לפי גורמי הסיכון הקיימים והעדפת המטופל. יעד המטרה ברוב המטופלים צריך להיות 6.5%>HbA1c, כדי להפחית את הנזקים ארוכי הטווח של הסוכרת ולשפר את הפרוגנוזה של המטופל.

חשוב לזכור - טיפול תרופתי בסוכרת במסגרת הקהילה בחולים עם סוכרת מסוג 2

ו. חינוך לאורח-חיים בריא ובניית מערכת יחסים הנשענת על אמון ושיתוף מהווים את הבסיס לטיפול. 2. צוות מולטי-דיציפלינרי הכולל צוות סיעודי, דיאטניס/ות, עובדים/ות סוציאליס/ות; כאשר תפקידו של רופא/ת המשפחה לרכז את הטיפול. 3. נישה טיפולית פרואקטיבית, והימנעות מאינרציה טיפולית. 4. יש לשאוף לטיפול משולב של מטפורמין 1-DMD משלב האבחנה בסוכרת מסוג 2, ולא רק באילו עם מחלה כלייתית או קרדיווסקולרית, בהינתן שאין קונטרה-אינדיקציות או סיכון מונבר מתופעות לוואי. 5. הבחירה בין ה-5ס1/\1ס השונים מתבצעת על סמך פרופיל גורמי הסיכון הנלווים של המטופל. SGLT21 עדיפים במטופלים עם סיכון להתדרדרות כלייתית או לאי ספיקת לב; GLP-1 RA עדיפים במטופלים עם סיכון למחלה טרשתית קרדיווסקולרית. במטופלים עם השמנת יתר ניתן לשקול SGLT21 + GLP-1 RA. 6. כאשר שימוש DIVIDE אינו מתאפשר בשל מנבלות כלכליות, ניתן לשלב TZDs או DPP-4i עם מטפורמין. יש להמנע מרישום של TZDs למטופלים עם סיכון לאס״ל או לשברים. מומלץ להימנע ככל הניתן מסולפינילאוראה עקב הסיכון להיפוגליקמיה ועלייה במשקל. 7. הואיל והתרופות המוגדרות □-DMD קשורות בסיכון נמוך להיפוגליקמיה, יש לשאוף לאיזון גליקמי פיזיולוגי ככל האפשר עם 6.5%>HbAk, כל עוד הדבר לא גורם לתופעות לוואי או לפגיעה באיכות החיים של המטופל. 8. GLP-1 RA מומלצות כקו הראשון לטיפול בהזרקה, לפי הצורך ניתן לטטר מינונים או להוסיף אינסולין. במטופלים עם היפרגליקמיה סימפטומטית, ו/או 9%<HbAlc, יש להתחיל טיפול עם אינסולין פעיל לטווח ארוך לפחות עד להשגת איזון ראשוני; או לחילופין לשקול שילוב של אינסולין עם GLP-1 RA (Fixed ratio combination] FRC] או כשילוב חופשי). 9. יש לשאוף להפחית גורמי סיכון נלווים כגון יתר לחץ דם, היפרליפידמיה, השמנת יתר, מחלת כבד שומני על רקע מטבולי, עישון ועוד. לשם כך ניתן להיעזר DMD-n. סו. במקרים מורכבים, כגון סוכרת עמידה לטיפול, יש לשקול סונים אחרים של סוכרת ומומלץ להיוועץ באנדוקרינולוג או במומחה לטיפול בסוכרת.

ביבליוגרפיה

 

1. Mosenzon 0, Del Prato S, Schechter M, Leiter LA, Ceriello A, DeFronzo RA, et al. From glucose lowering agents to disease/dia- betes modifying drugs: a "SIMPLE" approach for the treatment of type 2 diabetes. Cardiovasc DiabetoL 2021 Apr 28,20(1 ):92. 2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-2128. 3. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-334. 4. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. 5. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabe- tes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun 21;6(9):691-704. 6. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabe- tes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357. 7. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, Rozenberg A, Yanuv I, Goodrich EL, et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jun 10;7(8):606-617. 8. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. 9. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U, et al. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1425-1435. 10. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. 11. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, ChertowGM, Greene T, Hou F-F, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446. 12. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424. 13. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-322. 14. Mann JFE, 0rsted DD, Brown-Frandsen K, Marso SP, Poulter NR, Rasmussen S, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):839-848. 15. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 1O;375(19):1834-1844. 16. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, D'Agostino RB, Granger CB, Jones NP, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Oct 27;392(l0157):1519-1529. 17. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(1O193):121-13O. 18. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):131-138. 19. Kristensen SL, Rorth R, Jhund PS, Docherty KF, Sattar N, Preiss D, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Aug 14;7(10):776-785. 20. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, Wanner C, Ferrannini E, Schumacher M, et al. How Does Empagliflozin Reduce Cardiovas- cular Mortality? Insights From a Mediation Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Diabetes Care. 2018;41(2):356-363. 21. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, Linder M, Okanoue T, Ratziu V, et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Sema- glutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2020 Nov 13; 22. Berra C, Manfrini R, Regazzoli D, Radaelli MG, Disoteo O, Sommese C, et al. Blood pressure control in type 2 diabetes mel- litus with arterial hypertension. The important ancillary role of SGLT2-inhibitors and GLP-1-receptor agonists. Pharmacol Res. 2020 Jul 8;160:105052. 23. Hu M, Cai X, Yang W, Zhang S, Nie L, Ji L. Effect of Hemoglobin Ale Reduction or Weight Reduction on Blood Pressure in Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist and Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor Treatment in Type 2 Diabetes Meili- tus: A Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. 2020 Apr 7;9(7):e015323. 24. Sen T, Heerspink HJL. A kidney perspective on the mechanism of action of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors. Cell Metab. 2021 Mar 2; 25. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabe- tes-2021. Diabetes Care. 2021 Jan;44(Suppl 1):S111-S124. 26. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41 (2):255-323. 27. de Boer IH, Caramori ML, Chan JCN, Heerspink HJL, Hurst C, Khunti K, et al. Executive summary of the 2020 KDIGO Diabetes Management in CKD Guideline: evidence-based advances in monitoring and treatment. Kidney Int. 2020 Jul 10;98(4):839-848. 28. Marx N, Davies MJ, Grant PJ, Mathieu C, Petrie JR, Cosentino F, et al. Positioning newer drugs in the management of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 9(3):139-14O. 29. Prattichizzo F, Ceriello A. Positioning newer drugs in the management of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 9(3):138-139. 30. Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Compar- ative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. 31. Kohsaka S, Lam CSP, Kim DJ, Cavender MA, Norhammar A, Jorgensen ME, et al. Risk of cardiovascular events and death associated with initiation of SGLT2 inhibitors compared with DPP-4 inhibitors: an analysis from the CVD-REAL 2 multinational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(7):606-615. 32. Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, et al. Kidney outcomes asso- ciated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(1 ):27-35. 33. Xie Y, Bowe B, Gibson AK, McGill JB, Yan Y, Maddukuri G, et al. Comparative Effectiveness of the Sodium- Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Empagliflozin Versus Other Antihyperglycemics on Risk of Major Adverse Kidney Events. Diabetes Care. 2020 Sep 7; 34. Xie Y, Bowe B, Gibson AK, McGill JB, Maddukuri G, Yan Y, et al. Comparative Effectiveness of SGLT2 Inhibi- tors, GLP-1 Receptor Agonists, DPP-4 Inhibitors, and Sulfonylureas on Risk of Kidney Outcomes: Emulation of a Target Trial Using Health Care Databases. Diabetes Care. 2020 Sep 16; 35. Cahn A, Raz I, Leiter LA, Mosenzon O, Murphy SA, Goodrich EL, et al. Cardiovascular, Renal, and Metabolic Outcomes of Dapagliflozin Versus Placebo in a Primary Cardiovascular Prevention Cohort: Analyses From DECLARE-TIMI 58. Diabetes Care. 2021 Mar 2; 36. Birkeland KI, BodegardJ, Banerjee A, Kim DJ, Norhammar A, ErikssonJW, etal. Lower cardiorenal risk with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes without cardiovascular and renal diseases: A large multinational observational study. Diabetes Obes Metab. 2021 Jan;23(1):75-85. 37. Birkeland KI, Jorgensen ME, Carstensen B, Persson F, Gulseth HL, Thuresson M, et al. Cardiovascular mortal- ity and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibi- tors versus other glucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observational analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Aug 3;5(9):709-717. 38. Qiu M, Ding L-L, Zhang M, Lin J-H, Gu J-S, Zhou X, et al. SGLT2 inhibitors for prevention of cardiorenal events in people with type 2 diabetes without cardiorenal disease: A meta-analysis of large randomized trials and cohort studies. Pharmacol Res. 2020 Aug 26:161:105175. 39. Del Prato S, Felton AM, Munro N, Nesto R, Zimmet P, Zinman B, et al. Improving glucose management: ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal. IntJ Clin Pract. 2005 Nov;59(11):1345-1355. 40. ACCORD Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Bigger JT, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2545-2559. 41. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008Jun 12;358(24):2560-2572. 42. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular com- plications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-139. 43. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treat- ment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-795. 44. Mosenzon O, Leibowitz G. VERIFY the role of initial combination therapy in patients with type 2 diabetes. Lancet. 2019 Oct 26:394(10208):1483-1485. 45. Prattichizzo F, La Sala L, Ceriello A. Two drugs are better than one to start T2DM therapy. Nat Rev Endocri- nol.2020;16(1):15-16. 46. Abdul-Ghani MA, Puckett C, Triplitt C, Maggs D, Adams J, Cersosimo E, et al. Initial combination therapy with metformin, pioglitazone and exenatide is more effective than sequential add-on therapy in subjects with new-onset diabetes. Results from the Efficacy and Durability of Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes (EDICT): a randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2015 Mar:17(3):268-275. 47. Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, Andersen M, Davies MJ. Clinical inertia in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study of more than 80,000 people. Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):3411-3417. 48. Desai U, Kirson NY, Kim J, Khunti K, King S, Trieschman E, et al. Time to treatment intensification after monotherapy failure and its association with subsequent glycemic control among 93,515 patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2018 Aug 21;41(10):2096-2104. 49. Phung OJ, Sobieraj DM, Engel SS, Rajpathak SN. Early combination therapy for the treatment of type 2 diabe- tes mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2014 May;16(5):410-417. 50. Matthews DR, Paldanius PM, Proof P, Chiang Y, Stumvoll M, Del Prato S, et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019 Sep 17; 51. Wexler DJ, Krause-Steinrauf H, Crandall JP, Florez HJ, Hox SH, Kuhn A, et al. Baseline characteristics of randomized participants in the glycemia reduction approaches in diabetes: A comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2019 Aug 7:42(11 ):2098-2107. 52. Berg DD, Wiviott SD, Scirica BM, Gurmu Y, Mosenzon O, Murphy SA, et al. Heart Failure Risk Stratification and Efficacy of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Circula- tion. 2019 Nov 5;140(19):1569-1577. 53. Zinman B, Bhosekar V, Busch R, Holst I, Ludvik B, Thielke D, et al. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):356-367. 54. Ludvik B, FriasJP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, et al. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 23;6(5):370-381. 55. FriasJP, Guja C, Hardy E, Ahmed A, Dong F, Ohman P, et al. Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Sep 16;4(12):1004-1016. 56. Blonde L, Belousova L, Fainberg U, Garcia-Hernandez PA, Jain SM, Kaltoft MS, et al. Liraglutide as add-on to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: LIRA-ADD2SGLT2i, a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2020Jan 27; 57. RosenstockJ, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, Woerle HJ, et al. Effect of linagliptin vs glime- piride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA. 2019 Sep 19; 58. Perreault L, Pan Q, Mather KJ, Watson KE, Hamman RF, Kahn SE, et al. Effect of regression from prediabetes to normal glucose regulation on long-term reduction in diabetes risk: results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2012Jun 16;379(9833):2243-2251. 59. Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity. Diabetes Care. 1990Jun;13(6):610-630. 60. Laiteerapong N, Ham SA, Gao Y, Moffet HH, Liu JY, Huang ES, et al. The legacy effect in type 2 diabe- tes: impact of early glycemic control on future complications (the diabetes & aging study). Diabetes Care. 2019;42(3):416-426. 61. Billings LK, Doshi A, Gouet D, Oviedo A, Rodbard HW, Tentolouris N, et al. Efficacy and Safety of IDegLira Versus Basal-Bolus Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin and Basal Insulin: The DUAL VII Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Feb 26;41(5):1009-1016. 62. Aroda VR, RosenstockJ, Wysham C, Unger J, Bellido D, Gonzalez-Galvez G, et al. Efficacy and Safety of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide in Type 2 Diabetes Inad- equately Controlled on Basal Insulin and Metformin: The LixiLan-L Randomized Trial. Diabetes Care. 2016 Nov;39(11):1972-1980. 63. Ahlqvist E, Storm P, Karajamaki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Mar 5;6(5):361-369. 64. RosenstockJ, Ampudia-Blasco FJ, Lubwama R, Peng XV, Boss A, Shi L, et al. Real-world evidence of the effective- ness on glycaemic control of early simultaneous versus later sequential initiation of basal insulin and gluca- gon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2020 Sep 2;22(12):2295-2304. 65. Peng XV, Ayyagari R, Lubwama R, Shi L, Price-Haywood EG, Hollander P, et al. Impact of Simultaneous Versus Sequential Initiation of Basal Insulin and Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists on HbA1c in Type 2 Diabetes: A Retrospective Observational Study. Diabetes Ther. 2020 Apr;11(4):995-1005. 66. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, Matthews DR, de Zeeuw D, Mahaffey KW, et al. Cardiovascular and renal outcomes with cana- gliflozin according to baseline kidney function. Circulation. 2018 Oct 9;138(15):1537-1550. 67. Leiter LA, Carr MC, Stewart M, Jones-Leone A, Scott R, Yang F, et al. Efficacy and safety of the once-weekly GLP-1 receptor agonist albiglutide versus sitagliptin in patients with type 2 diabetes and renal impairment: a randomized phase III study. Diabetes Care. 2014 Oct;37(10):2723-2730. 68. Davies MJ, Bain SC, Atkin SL, Rossing P, Scott D, Shamkhalova MS, et al. Efficacy and Safety of Liraglutide Versus Placebo as Add-on to Glucose-Lowering Therapy in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment (LIRA-RENAL): A Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):222-230. 69. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, Busch RS, Zimmermann AG, Woodward DB, et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun 14;6(8):605-617. 70. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, Eriksson JW, Heller S, Heis OH, et al. Efficacy and safety of oral sema- glutide in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019Jun 9;7(7):515-527. 71. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, et al. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. N Engl J Med. 2021 Jan 14;384(2):117-128. 72. Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, et al. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease. N EnglJ Med. 2021 Jan 14;384(2):129-139. 73. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, BuseJB, et al. Effects of Once-Weekly Exen- atide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1228-1239. 74. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, K0ber LV, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N EnglJ Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-2257. 75. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N EnglJ Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. 76. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N EnglJ Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-1335. 77. RosenstockJ, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn SE, Marx N, et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELI- NA randomized clinical trial. JAMA. 2019Jan 1;321(1):69-79. 78. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N EnglJ Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-1326. 79. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N EnglJ Med. 2015Jul 16;373(3):232-242. 80. DormandyJA, Charbonnel B, Eckland DJA, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary pre- vention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitA- zone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279- 1289. 81. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N EnglJ Med. 2016 Apr 7;374(14):1321-1331.

המידע שבדף זה נכתב על ידי  

• ד"ר מאיר שכטר וד"ר עופרי מרסמון, היחידה לסוכרת, המחלקה לאנדוקרינולוניה ומטבוליזם, האגף הפנימי, המרכז הרפואי הדסה עין כרם; הפקולטה לרפואה, האוניברסיטה העברית, ירושלים
• פרופ׳ איתמר רז, יו"ר המועצה הלאומית לסוכרת