|
|
| שורה 7: |
שורה 7: |
| | |שם הספר= [[המדריך לטיפול בסוכרת]] | | |שם הספר= [[המדריך לטיפול בסוכרת]] |
| | |תמונה=[[קובץ:מדריךסוכרת.jpg|200px]] | | |תמונה=[[קובץ:מדריךסוכרת.jpg|200px]] |
| − | |שם המחבר= ד"ר שירה זלבר-שגיא, ד"ר חני ישועה, פרופ' אורן שבולת, פרופ' רן אורן | + | |שם המחבר= פרופסור שירה זלבר-שגיא, ד"ר חני ישועה, דנה איבנקובסקי-וכקמן, ד"ר מאיה מרגלית, פרופסור אורן שבולת |
| | |שם הפרק= '''כבד השומני - הקשר לסוכרת מסוג 2 ודרכי טיפול''' | | |שם הפרק= '''כבד השומני - הקשר לסוכרת מסוג 2 ודרכי טיפול''' |
| | |עורך מדעי= | | |עורך מדעי= |
| | |מאת=[[המועצה הלאומית לסוכרת]], {{ש}}משרד הבריאות | | |מאת=[[המועצה הלאומית לסוכרת]], {{ש}}משרד הבריאות |
| | |מוציא לאור= | | |מוציא לאור= |
| − | |מועד הוצאה=2015 | + | |מועד הוצאה=2022 |
| − | |מספר עמודים=394 | + | |מספר עמודים=614 |
| | |אחראי הערך= | | |אחראי הערך= |
| | }} | | }} |
| | {{הרחבה|כבד שומני וסוכרת}} | | {{הרחבה|כבד שומני וסוכרת}} |
| − | הצטברות שומן בתוך תאי הכבד נקראת Hepatic steatosis וכאשר היא עולה על 5 אחוזים ממשקל הכבד מוגדרת התופעה ככבד שומני (Fatty liver).{{כ}} Hepatic steatosis נובע מצירוף של עודף יצור שומן (ליפוגנזה, Lipogenesis), העברה מוגברת של [[טריגליצרידים]] (Triglycerides) מרקמת שומן פריפרי ותזונה עתירת שומן, הגורמים להכנסת שומן לכבד בכמות העולה על הוצאתו NAFLD{{כ}} (NonAlcoholic Fatty Liver Disease) הוכרה כמחלה המהווה נטל רפואי רב משקל בשל הימצאותה הגבוהה באוכלוסייה הכללית ובשל היותה גורם סיכון משמעותי להתפתחות נזק כבדי. NAFLD מוכרת כמחלת הכבד השכיחה ביותר בעולם המערבי, עם המצאות מוערכת באוכלוסייה בוגרת של 20–30 אחוזים ברוב המחקרים{{הערה|שם=הערה1|Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Halpern Z, Oren R. Prevalence of primary non-alcoholic fatty liver disease in a popula¬tion-based study and its association with biochemical and anthropometric measures. Liver Int. 2006;26(7):856-63. Epub 2006/08/17.}} ודווח אף על 46 אחוזים בארצות הברית{{הערה|שם=הערה2|Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology. 2011;140(1):124-31. Epub 2010/09/23.}}. המצאות NAFLD בקרב הסובלים מהשמנה מגיעה ל-70–80 אחוזים ול-50–74 אחוזים בחולי סוכרת מסוג 2{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Mendez-Sanchez N, Arrese M, Zamora-Valdes D, Uribe M. Current concepts in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2007;27(4):423-33. Epub 2007/04/04.}}. המצאות NAFLD באוכלוסייה בוגרת שנבדקה תוך שימוש בשיטות אבחון שונות מסוכמת בטבלה 1. | + | הכבד השומני - הקשר לסוכרת מסוג 2 ודרכי טיפול |
| | + | פרוס׳ שירה זלבר-שגיא, ד״ר חני ישועה, דנה איבנקובסקי-וכקמן, |
| | + | ד״ר מאיה מרגלית, פרופ׳ אורן שבולת |
| | + | הצטברות שומן בתוך תאי הכבד נקראת Hepatic steatosis וכאשר היא עולה על 5% מוגדרת התופעה ככבד שומני (Hepatic steatosis .(Fatty liver נובע מצירוף של עודף יצור שומן (ליפוגנזה), הגעה מוגברת של טריגליצרידים מרקמת שומן פריפרי לכבד ותזונה עתירת שומן. גורמים אלה מובילים ל״הצפת" הכבד בשומן, בכמות העולה על יכולת הוצאתו. |
| | + | NAFLD) Nonalcoholic Fatty Liver Disease) (מחלת הכבד השומני-מכ״ש), הוכרה בשנים האחרונות כמחלה המהווה נטל רפואי רב משקל בשל הימצאותה הגבוהה באוכלוסייה הכללית, בשל היותה גורם סיכון משמעותי להתפתחות נזק כבדי ובשל הקשר לתחלואה נלווית. מכ״ש מוכרת כיום כמחלת הכבד השכיחה ביותר בעולם', הימצאותה המוערכת באוכלוסייה הבוגרת היא 30%-20% ברוב המחקרים2 ולאחרונה דווח אף על 46% בארה״ב? המצאות מכ״ש בקרב הסובלים מהשמנה מגיעה ל-280%-70% ול-74%-50% בחולי סוכרת מסוג 2’. |
| | + | בעבר הקרוב נחשב כבד שומני לממצא מקרי ללא משמעות קלינית. אולם נכון ל-2022 ברור שכ-20%-10% מהסובלים מכבד שומני עלולים לפתח NASH) Non-Alcoholic steato-Hepatitis) (כבד שומני דלקתי-כש״ד), שעשויי להוביל להצטלקות (פיברוזיס) ועד לשחמת על סיבוכיה, כולל סרטן כבד ראשוני. |
| | + | בנוסף, כבד שומני נחשב כיום למרכיב הכבדי של הסינדרום המטבולי וכגורם סיכון מוקדם לסוכרת ולמחלת לב איסכמית. במטא-אנליזה נמצא כי מכ״ש מגביר את הסיכון למחלת לב פי 2 (95% רווח בר סמך 2.3-1.8)4. בנוסף, הודגם כי מכ״ש מגביר את הסיכון לסוכרת פי 3.5 (95% רווח בר סמך 5.4-2.3) באופן בלתי תלוי בגורמי סיכון ידועים אחרים4. מחקרים נוספים הדגימו קשר בין כבד שומני לבין גידולים מחוץ לכבד, בעיקר במערכת העיכול5׳6. |
| | + | גורמי סיכון עיקריים לכבד שומני |
| | + | כבד שומני חינו מחלה מולטיפקטוריאלית שגורמיה ידועים רק בחלקם. בין גורמי הסיכון החשובים ביותר נכללים תעודת לאינסולין ועלייה בשומן בטני עם עלייה ברמת לפטין וירידה ברמת האדיפונקטין. הקשר החזק של מכ״ש עם תעודת לאינסולין ועם הסינדרום המטבולי תועד בהרחבה בספרות ויש ראיות לכך כי תעודת לאינסולין קיימת גם בחולי מכ״ש רזים ולא סוכרתיים7. כמות גבוהה של שומן בטני מהווה גם היא גורם סיכון למכ״ש עקב השפעתה על ויסות השומן בכבד והתגלתה כגורם סיכון חשוב גם בבעלי משקל תקין’. גורם סיכון נוסף, ידוע פחות הוא עליית משקל. במחקר מעקב בן 7 שנים נמצא כי עליית משקל של 5-3 ק״ג הנה גורם קובע בהיארעות של כבד שומני חדש או ברמיסיה של כבד שומני קיים, ללא קשר למשקל התחלתי’. |
| | + | קיימת הסכמה רחבה כי גורמים התנהגותיים מעורבים בפתופזיולוגיה של כבד שומני כשההיבטים החשובים ביותר הינם צריכת אנרגיה מופרזת, הרכב תזונה לקוי ואורח חיים יושבני המהווה גורם סיכון בפני עצמו לכבד שומני. |
| | + | מאפיינים קליניים ואבחון של כבד שומני |
| | + | מרבית המטופלים הם א-תסמיניים, ורוב המקרים של כבד שומני מתגלים באקראי בעת ביצוע בדיקת אולטרסאונד (סונר) או כשמודגמת הפרעה באנזימי הכבד בבדיקות דם שגרתיות. הפרעה באנזימי כבד תופיע בכ-10% מהמטופלים עם כבד שומני ומתאפיינת לרוב בעלייה קלה עד בינונית בטרנסאמינזות עם יחס AST/ALT של פחות מ-1. תיתכן גם עלייה 3-GGT ובשכיחות נמוכה יותר גם בפוספטזה הבסיסית (ALK). לא נמצא קשר בין רמת האנזימים לחומרת המחלה ההיסטולוגית10. ירידה בספירת שורות הדם (בעיקר תרומבוציטופניה), היפואלבומינמיה או הארכת זמן פרותרומבין (PT) עשויים לרמז על נוכחות שחמת כבד. |
| | + | במטופלים ללא הפרעה באנזימי כבד בהם התגלה כבד שומני באקראי בסונר והם א-תסמינים מבחינת מחלות כבד וללא אנמנזה של צריכת אלכוהול מופרזת או נטילת תרופות היכולות לגרום לכבד שומני, ניתן להסיק שמדובר במכ״ש. |
| | | | |
| − | בעוד שלפני מספר שנים נחשב הכבד השומני לממצא מקרי ללא משמעות קלינית, ברור שכ-10–20 אחוזים מהסובלים מכבד שומני עלולים לפתח דלקת ופיברוזיס (Fibrosis), מצב הנקרא [[NASH]]{{כ}} (Non Alcoholic Steato-Hepatitis) ומהם עלולים כ-3–5 אחוזים לפתח [[שחמת]] ואף [[סרטן כבד|סרטן כבד ראשוני]]{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה4|2. Hashimoto E, Yatsuji S, Tobari M, Taniai M, Torii N, Tokushige K, et al. Hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol. 2009;44 Suppl 19:89-95. Epub 2009/02/20.}},{{הערה|שם=הערה5|Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology. 1999;116(6):1413-9. Epub 1999/05/29.}},{{הערה|שם=הערה6|Bugianesi E, Leone N, Vanni E, Marchesini G, Brunello F, Carucci P, et al. Expanding the natural history of nonalcoholic steato-hepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2002;123(1):134-40. Epub 2002/07/10.}}.
| |
| | | | |
| − | בנוסף, כבד שומני נחשב למרכיב הכבדי של הסינדרום המטבולי (Metabolic syndrome) וכגורם סיכון מוקדם ל[[סוכרת]] ול[[מחלת לב איסכמית]]. במטא-אנליזה (Meta-analysis) נמצא כי NAFLD מגביר את הסיכון למחלת לב פי 2 (95% רווח בר סמך 2.3-1.8) ואת הסיכון לסוכרת פי 3.5 (95% רווח בר סמך 2.3-5.4) באופן בלתי תלוי בגורמי סיכון ידועים אחרים{{הערה|שם=הערה7|Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med. 2011;43(8):617-49. Epub 2010/11/03.}}.
| |
| | | | |
| − | ==גורמי סיכון עיקריים לכבד שומני==
| |
| | | | |
| − | ;טבלה 1 - סיכום מחקרים על שכיחות כבד שומני אצל מבוגרים
| + | {{ייחוס}} |
| − | | |
| − | | |
| − | {| class="wikitable" dir="ltr"
| |
| − | |-
| |
| − | ! Diagnostic methodology!!First Writer/ publication Year!!Study population!!n!!NAFLD prevalence %!!NASH prevalence %
| |
| − | |-
| |
| − | |Liver biopsy||Nonomura/ 1992||Patients attending the hospital for liver biopsy||561||-||1.2
| |
| − | |-
| |
| − | | || Propst/ 1995||Patients with chronic liver disease||620||15||4.8
| |
| − | |-
| |
| − | | ||Hultcrantz/ 1986 ||Patients with elevated serum aminotransferases over 6 months|| 149||39||-
| |
| − | |-
| |
| − | |CT scan||El-Hassan/ 1992||Patients attending the hospital over 5-year period||1425||9.7 ||-
| |
| − | |-
| |
| − | |Postmortem analysis of random deaths||Hilden/ 1977|| Victims of fatal traffic accidents||503||24||2.4
| |
| − | |-
| |
| − | | ||Ground/1982||Aircrew||423||15.6||2.1
| |
| − | |-
| |
| − | |Population screening with ultrasound (US)||Nomura/ 1988||Residents of Okinawa Japan||2,574||23||-
| |
| − | |-
| |
| − | | ||Lonardo/ 1995||Patients undergoing liver US||339||21.5||-
| |
| − | |-
| |
| − | | ||Bellentani/ 2000 ||Inhabitants in northern Italian communities- Dionysos study||67||16.4|| -
| |
| − | |-
| |
| − | | ||Bedogni/ 2005|| Inhabitants in northern Italian communities- Dionysos study - second phase||598||20-25||
| |
| − | |-
| |
| − | | ||Fan/2005||Randomized sampling of residents in Shanghai China||3,175||15.4|| -
| |
| − | |-
| |
| − | | ||Zelber-Sagi/ 2006||Subsample of the Israeli national health survey||252||30|| -
| |
| − | |-
| |
| − | | ||Williams/ 2011|| Outpatients 18 to 70 years old were recruited from an Army Medical Center|| || 46||12.2
| |
| − | |-
| |
| − | | Population screening with proton magnetic resonance spectroscopy||Browning/ 2004||Population-based probability sample of Dallas County- Participants of the Dallas heart study||2,287||31||
| |
| − | |}
| |
| − | | |
| − | כבד שומני הוא מחלה מולטיפקטוריאלית (Multifactorial) שגורמיה ידועים רק בחלקם. בין גורמי הסיכון החשובים ביותר נמצאים [[תנגודת לאינסולין]] (Insulin resistance) ועלייה בשומן בטני עם עלייה ברמת [[לפטין - Leptin|Leptin]] וירידה ברמת ה-Adiponectin. הקשר החזק של NAFLD עם תנגודת לאינסולין ועם הסינדרום המטבולי תועד בהרחבה בספרות ויש ראיות לכך כי תנגודת לאינסולין קיימת גם בחולי NAFLD רזים ולא סוכרתיים{{הערה|שם=הערה8|Kim CH, Younossi ZM. Nonalcoholic fatty liver disease: a manifestation of the metabolic syndrome. Cleve Clin J Med. 2008;75(10):721-8. Epub 2008/10/23.}},{{הערה|שם=הערה9|Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. 2003;37(4):917-23. Epub 2003/04/02.}}. התפלגות שומן גוף המאופיינת בכמות גבוהה של שומן בטני מהווה גורם סיכון לאור השפעתה על ויסות השומן בכבד והיא התגלתה כגורם סיכון חשוב גם בבעלי משקל תקין{{הערה|שם=הערה10|Stefan N, Kantartzis K, Haring HU. Causes and metabolic consequences of Fatty liver. Endocr Rev. 2008;29(7):939-60. Epub 2008/08/30.}}.
| |
| − | | |
| − | קיימת הסכמה רחבה כי גורמים התנהגותיים מעורבים בפתופזיולוגיה (Pathophysiology) של כבד שומני כשההיבטים החשובים ביותר הם צריכת אנרגיה מופרזת, הרכב תזונה לקוי ואורח חיים יושבני המהווה גורם סיכון בפני עצמו לכבד שומני.
| |
| − | | |
| − | ==מאפיינים קליניים לאבחון של כבד שומני (גרף 1)==
| |
| − | | |
| − | [[קובץ:כבד שומני1.png|ממוזער|מרכז|550px|גרף 1. מאפיינים קליניים ואבחון של כבד שומני]]
| |
| − | | |
| − | רוב המקרים של כבד שומני מתגלים באקראי בעת ביצוע בדיקות דם שגרתיות או בעת ביצוע בדיקת [[אולטרא סאונד]] (Ultrasound, סונר). בבדיקות מעבדה, הפרעה ב[[אנזימי כבד]] תופיע בכ-10 אחוזים מהמטופלים עם כבד שומני ומתאפיינת לרוב בעלייה קלה עד בינונית בטרנסאמינזות (Transaminases) עם יחס [[ALT]]{{כ}}/[[AST]]{{כ}} (ASpartate Transaminase/ ALanine Transaminase) של פחות מ-1. תיתכן גם עלייה ב-[[GGT]]{{כ}} (Gamma-GlutamylTransferase) ובשכיחות נמוכה יותר גם ב-Alkaline phosphatase. לא נמצא קשר בין רמת האנזימים (Enzymes) לחומרת המחלה ההיסטולוגית (Histologic){{כ}}{{הערה|שם=הערה11|Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther.34(3):274-85. Epub 2011/06/01.}}.
| |
| − | | |
| − | במטופלים ללא הפרעה באנזימי כבד, בהם התגלה כבד שומני באקראי בסונר והם א-תסמינים מבחינת מחלות כבד וללא אנמנזה (Anamnesis) של צריכת [[אלכוהול]] מופרזת או נטילת תרופות היכולות לגרום לכבד שומני, ניתן להסיק שמדובר ב-NAFLD. הסבירות ל-NAFLD עולה בנוכחות הסינדרום המטבולי הכולל [[השמנת יתר]], רמת סוכר גבוהה בצום או סוכרת ו[[דיסליפידמיה]] (Dyslipidemia){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Ramesh S, Sanyal AJ. Evaluation and management of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2005;42 Suppl(1):S2-12. Epub 2005/03/22.}}.
| |
| − | | |
| − | אם קיימת הפרעה באנזימי כבד, האבחנה של כבד שומני תתבצע רק לאחר שלילת סיבות משניות אחרות להפרעה באנזימים, כמקובל בספרות, ובעיקר שלילת זיהום בנגיף [[דלקת כבד B|דלקת הכבד מסוג B]] או [[דלקת כבד C|C]]. {{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med. 2000;342(17):1266-71. Epub 2000/04/27.}}
| |
| − | | |
| − | השימוש ב[[ביופסית כבד|ביופסית (Biopsy) כבד]] אינו נפוץ באבחנת NAFLD. יש לשקול ביופסיה ב-2 מצבים, הראשון במטופלים בהם קיימת שאלה לגבי האבחנה - לדוגמה מטופלים עם הפרעה ניכרת באנזימים, עם טיטר (Titer) גבוה של נוגדנים אוטואימוניים (Autoimmune), או מטופלים ללא הפרעה מטבולית. השני, במקרים בהם קיימת חשיבות קלינית להעריך את חומרת הפגיעה ההיסטולוגית בכבד והתקדמות לשחמת. קיימים גם אמצעים לא חודרניים להעריך חומרת פגיעה כבדית כמו בדיקות דם מיוחדות{{הערה|שם=הערה14|Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenter-ology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012;55(6):2005-23. Epub 2012/04/11.}} ובדיקת Fibroscan{{כ}}{{הערה|שם=הערה15|Yoneda M, Mawatari H, Fujita K, Endo H, Iida H, Nozaki Y, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2008;40(5):371-8. Epub 2007/12/18.}}.
| |
| − | | |
| − | ==יחסי הגומלין בין כבד שומני וסוכרת==
| |
| − | גורמים המנבאים מעבר מ-Steatosis פשוטה למצב דלקתי-פיברוטי בחולי כבד שומני לא אלכוהולי הם: גיל מבוגר יותר, השמנת יתר, יחס AST/ALT גבוה מ-1 ונוכחות סוכרת{{הערה|שם=הערה16|Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepati- tis. Hepatology. 1999;30(6):1356-62. Epub 1999/11/26.}}.
| |
| − | | |
| − | Younossi מצא שכיחות גבוהה יותר של דלקת ופיברוזיס כבדי בחולי כבד שומני עם סוכרת לעומת חולי כבד שומני ללא סוכרת. השכיחות של שחמת בחולים עם כבד שומני וסוכרת, הייתה 25 אחוזים לעומת 10 אחוזים בחולים עם כבד שומני ללא סוכרת. בנוסף, שיעורי התמותה מסיבות כבדיות היו גבוהים באופן משמעותי בחולי הסוכרת, לעומת חולים ללא סוכרת{{הערה|שם=הערה17|Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA, Boparai N, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):262-5. Epub 2004/03/16.}}. הסיבה לממצאים הקליניים וההיסטולוגים הקשים יותר בחולים סוכרתיים אינה ברורה, אך קשורה כנראה למצב דלקתי כרוני, עקה (Stress) חמצונית ושחרור יתר של ציטוקינים (Cytokins) הרעילים לכבד. חולים עם סוכרת ומחלת כבד נמצאים גם בסיכון גבוה יותר להתפתחות סרטן כבד ראשוני{{הערה|שם=הערה18|Bugianesi E, Vanni E, Marchesini G. NASH and the risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2007;7(3):175-80. Epub 2007/06/06.}}.
| |
| − | | |
| − | NAFLD הוא גורם סיכון לסיבוכים מטבוליים וסוכרת מסוג 2{{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Fan JG, Li F, Cai XB, Peng YD, Ao QH, Gao Y. Effects of nonalcoholic fatty liver disease on the development of metabolic disorders. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(7):1086-91. Epub 2007/07/05.}} באופן עצמאי מגורמי סיכון ידועים אחרים. במטא-אנליזה נראה כי כבד שומני מגביר את הסיכון למקרים חדשים של סוכרת פי 3.5{{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}. ההסבר לכך הוא שהצטברות שומן בכבד גורמת לתנגודת כבדית ל[[אינסולין]] ולכן פוגעת בדיכוי ייצור [[גלוקוז]] (Glucose) אנדוגני (Endogenic) (גלוקונאוגנזה, Gluconeogenesis).
| |
| − | | |
| − | ===כבד שומני כגורם סיכון למחלות לב===
| |
| − | מספר מחקרים אפידמיולוגים (Epidemiology) הראו כי כבד שומני הוא גורם סיכון עצמאי ל[[מחלה טרשתית]]. בסקר שכלל 3,166 מטופלים הסובלים מסוכרת, נמצאה שכיחות גבוהה יותר למחלת לב כלילית (27 אחוזים לעומת 18 אחוזים), מחלת כלי דם מוחיים (20 אחוזים לעומת 13 אחוזים) ומחלת כלי דם היקפית (15 אחוזים לעומת 10 אחוזים) בחולים הסובלים מסוכרת וכבד שומני לעומת חולים עם סוכרת בלבד{{הערה|שם=הערה20|Targher G, Bertolini L, Padovani R, Rodella S, Tessari R, Zenari L, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007;30(5):1212-8. Epub 2007/02/06.}}. במחקרים נוספים נמצאה עלייה בשכיחות פגיעה כלייתית ופגיעה עינית בחולי סוכרת עם כבד שומני לעומת חולי סוכרת ללא כבד שומני{{הערה|שם=הערה21|Targher G, Bertolini L, Rodella S, Zoppini G, Lippi G, Day C, et al. Non-alcoholic fatty liver disease is independently asso¬ciated with an increased prevalence of chronic kidney disease and proliferative/laser-treated retinopathy in type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2008;51(3):444-50. Epub 2007/12/07.}}. מחקרים נוספים תמכו בקשר בין כבד שומני להתפתחות מחלת לב. נראה כי פרופיל ה[[שומנים בדם|ליפידים]] (Lipid profile) הטרשתי, הנפוץ בחולים עם כבד שומני, הוא אחד הגורמים האחראים לקשר למחלות לב. הסבר אפשרי לקשר בין כבד שומני לפרופיל לפידים טרשתי הוא שכבד שומני מוביל ל[[היפרגליקמיה]] (Hyperglycemia) ותנגודת לאינסולין, ושבתנגודת כבדית לאינסולין קיים ייצור כבדי מוגבר של טריגליצרידים וחלקיקי [[VLDL]]{{כ}} (Very Low Density Lipoprotein) שמוביל באופן שניוני לרמות נמוכות של [[HDL]]{{כ}} (High Density Lipoprotein) ולעלייה בצפיפות חלקיקי [[LDL]] {{כ}}(Low Density Lipoprotein){{כ}}. הסברים נוספים לקשר בין כבד שומני ומחלות לב טמונים בכך שכבד שומני הוא מצב דלקתי תת-קליני. במטא-אנליזה נראה כי כבד שומני מגביר את הסיכון למקרים חדשים של מחלת לב פי 2{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|}}.
| |
| − | | |
| − | ==טיפול==
| |
| − | עיקר הטיפול מתמקד במניעה ובטיפול בגורמי הסיכון למחלה הכוללים: השמנה, תנגודת לאינסולין, היפר-טריגליצרידמיה, איזון סוכרת או רמות גלוקוז מוגברות בצום (Impaired Fasting Glycemia ,IFG). וכן טיפול בגורמי הסיכון הנוספים למחלת לב כמו איזון [[כולסטרול]] (Cholesterol) אגרסיבי.
| |
| − | | |
| − | לא נמצא טיפול תרופתי ל-NAFLD שהוכח באופן חד משמעי במחקרים ושאומץ באופן גורף. מאחר ששינוי אורח חיים הכולל ירידת משקל ופעילות גופנית נמצא יעיל בהפחתת גורמי הסיכון ל-NAFLD, הוא אומץ כטיפול המרכזי במחלה.
| |
| − | | |
| − | ==ירידה במשקל==
| |
| − | קיימת הסכמה רחבה כי ירידת משקל מתונה של חצי קילו עד קילו בשבוע מסייעת בשיפור ועד כדי נסיגה מוחלטת של השומן בכבד ואף מסייעת בנסיגה של דלקת ולעיתים רחוקות פיברוזיס. כמו כן, ירידת משקל משפרת אנזימי כבד ולעיתים קרובות מביאה לחזרתם לתחום התקין. בניסוי קליני בו נעשה שינוי אורחות חיים במשך שנה הודגם יחס מנה תגובה בין מידת ירידת המשקל ומידת הפחתת השומן בכבד [שנמדד ב-MRS{{כ}} ( Magnetic Resonance Spectroscopy)]: ירידת 1–5 אחוזים ממשקל הגוף הובילה להפחתה של 33 אחוזים מהשומן הכבדי, ירידת 5–10 אחוזים הובילה להפחתה של 65 אחוזים מהשומן הכבדי וירידת משקל של מעל 10 אחוזים הובילה להפחתה של 80 אחוזים מהשומן הכבדי{{הערה|שם=הערה22|Lazo M, Solga SF, Horska A, Bonekamp S, Diehl AM, Brancati FL, et al. The Efect of a 12-Month Intensive Lifestyle Interven¬tion on Hepatic Steatosis in Adults with type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2010. Epub 2010/07/29.}}
| |
| − | | |
| − | בניסוי אחר שכלל אף הוא שינוי אורחות חיים במשך 12 חודשים, ירידת משקל של לפחות 7 אחוזים מהמשקל ההתחלתי הובילה לשיפור היסטולוגי משמעותי במדדי דלקת הכבדית כפי שנמדדה ב-NASH Histological Activity) NAS score ), לגבי פיברוזיס השיפור לא הגיע למובהקות סטטיסטית (Statistical){{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, Jackvony E, Kearns M, Wands JR, et al. Randomized controlled trial testing the efects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2010;51(1):121-9. Epub 2009/10/15.}}.
| |
| − | | |
| − | בניסוי אחר בו הושגה ירידת משקל של 10 אחוזים בממוצע ממשקל הגוף, נצפה גם שיפור מובהק בפיברוזיס לאחר 6 חודשים{{הערה|שם=הערה24|Vilar Gomez E, Rodriguez De Miranda A, Gra Oramas B, Arus Soler E, Llanio Navarro R, Calzadilla Bertot L, et al. Clinical trial: a nutritional supplement Viusid, in combination with diet and exercise, in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(10):999-1009. Epub 2009/08/21.}}. אולם, אין ראיות מספקות נוספות לשיפור של פיברוזיס על ידי ירידה משקל. בכל המחקרים המוזכרים נעשתה [[דיאטה]] (Diet) מתונה ומאוזנת לפי ההמלצות התזונתיות המקובלות ובשילוב עם פעילות גופנית מתונה.
| |
| − | | |
| − | דיאטה דלת פחמימות במשך חצי שנה (אך גם דלה בשומן רווי ומושתתת על עקרונות אכילה בריאה) הובילה לירידת משקל זהה לזו של דיאטה דלת שומן סטנדרטית ולהפחתה זהה בשומן הכבדי וברמות ALT בנסיוב{{הערה|שם=הערה25|Haufe S, Engeli S, Kast P, Bohnke J, Utz W, Haas V, et al. Randomized comparison of reduced fat and reduced carbohydrate hypocaloric diets on intrahepatic fat in overweight and obese human subjects. Hepatology.53(5):1504-14. Epub 2011/03/15.}}. בדף עמדה שפורסם על ידי האיגוד האירופאי לחקר הכבד, EASL{{כ}} (European Association for the Study of the Liver), הומלצה ירידת משקל של 7 אחוזים כטיפול ב-NAFLD/NASH, כפי שמומלץ על ידי איגודים בינלאומיים אחרים לקבלת תועלת בריאותית{{הערה|שם=הערה26|Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, Day C, Marchesini G. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol. 2010;53(2):372-84. Epub 2010/05/25.}}. בהנחיות לטיפול בכבד שומני שפורסמו מאוחר יותר על ידי איגוד הכבד האמריקאי, AASLD{{כ}} (American Association for the Study of Liver Diseases), מושם דגש מיוחד על אורחות חיים ומסוכם כי ירידת משקל לבד או בשילוב עם פעילות גופנית מורידה שומן כבדי, כאשר ירידת 3–5 אחוזים לפחות ממשקל התחלתי דרושה לשם כך. עם זאת, ירידת משקל גדולה יותר המתקרבת ל-10 אחוזים דרושה לשיפור הדלקת הכבדית (NAFLD activity score). פעילות גופנית בפני עצמה מפחיתה שומן כבדי, אך לא ידועה עדין השפעתה על דלקת ופיברוזיס כיוון שטרם נערכו מחקרים שכללו ביופסיית כבד{{הערה|שם=הערה14}}.
| |
| − | | |
| − | ==פעילות גופנית==
| |
| − | ברוב המחקרים התצפיתיים נמצא קשר הפוך בין פעילות גופנית מדווחת או כושר קרדיו-רספירטורי (Cardio-respiratory) לבין כמות שומן כבדי [ב-[[CT]]{{כ}} (Computer Tomography) או ב-MRS], באופן עצמאי מ-BMI{{כ}} (Body Mass Index), אך לא באופן עצמאי משומן בטני שיכול להיות גורם מתווך של ההשפעה החיובית של הפעילות הגופנית{{הערה|שם=הערה34|Magkos F. Exercise and fat accumulation in the human liver. Curr Opin Lipidol.21(6):507-17. Epub 2011/01/06.}}.
| |
| − | | |
| − | בהנחיות לטיפול בכבד שומני שפורסמו על ידי איגוד הכבד האמריקאי, AASLD, מסוכם כי פעילות גופנית בפני עצמה מפחיתה שומן כבדי, אך לא ידועה עדיין השפעתה על דלקת ופיברוזיס כיוון שטרם נערכו מחקרים שכללו ביופסיית כבד{{הערה|שם=הערה14}}.
| |
| − | | |
| − | במחקר חתך שבוצע בישראל על תת-מדגם של סקר הבריאות והתזונה הלאומי הראשון, מכון לבדיקות תקופתיות, (350 איש) נמצא כי נדגמים שאובחנו ב[[אולטרסאונד]] (Ultrasound) כ-NAFLD בצעו פחות פעילות גופנית בשעות הפנאי לעומת כאלו שאובחנו כבעלי כבד תקין. הקשר בין פעילות אנאירובית (Anaerobic) (אימון התנגדות) ו-NAFLD נותר מובהק גם בתקנון ל-BMI{{כ}}{{הערה|שם=הערה35|Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R, Webb M, Zvibel I, Goldiner I, et al. Role of leisure-time physical activity in nonalcoholic fatty liver disease: a population-based study. Hepatology. 2008;48(6):1791-8. Epub 2008/10/31.}}. במחקר רחב טווח שכלל 813 איש שבצעו ביופסיית כבד, פעילות גופנית בעצימות גבוהה בלבד (כמו ריצה או שחייה) נמצאה כגורם מגן מפני NASH ופיברוזיס מתקדם, באופן עצמאי מ-BMI{{כ}}{{הערה|שם=הערה36|Kistler KD, Brunt EM, Clark JM, Diehl AM, Sallis JF, Schwimmer JB. Physical activity recommendations, exercise intensity, and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2011;106(3):460-8; quiz 9. Epub 2011/01/06.}}.
| |
| − | | |
| − | השמנה בטנית הודגמה באופן עקבי כגורם סיכון משמעותי ל-NAFLD. מספר מחקרים הראו כי ירידת משקל בעקבות פעילות גופנית באה לידי ביטויי באופן מיוחד ברקמת השומן הבטני וכי למתעמלים יש פחות השמנה בטנית לעומת ביקורות באותו משקל{{הערה|שם=הערה37|Wong SL, Katzmarzyk P, Nichaman MZ, Church TS, Blair SN, Ross R. Cardiorespiratory itness is associated with lower ab¬dominal fat independent of body mass index. Med Sci Sports Exerc. 2004;36(2):286-91. Epub 2004/02/10.}}. פעילות גופנית עשויה לסייע בטיפול ב-NAFLD גם דרך מנגנונים אחרים. פעילות גופנית, ללא ירידת משקל או שינוי הרכב גוף, משרה רגישות לאינסולין ומשפרת מטבוליזם של גלוקוז על ידי העלאת מספר הקולטנים לאינסולין בשריר. בנוסף, פעילות גופנית משפרת מטבוליזם של חומצות שומן. פעילות אנאירובית נמצאה מעלה מסת גוף רזה, מפחיתה תנגודת לאינסולין והשמנה בטנית ללא קשר לירידת משקל{{הערה|שם=הערה38|Ibanez J, Izquierdo M, Arguelles I, Forga L, Larrion JL, Garcia-Unciti M, et al. Twice-weekly progressive resistance training decreases abdominal fat and improves insulin sensitivity in older men with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28(3):662-7. Epub 2005/03/01.}}.
| |
| − | | |
| − | נערכו כמה ניסויים קליניים, ברובם קטנים וקצרי טווח, שהדגימו השפעת אימון גופני מובנה (ללא דיאטה וירידת משקל) על כבד שומני ואנזימי כבד. אימוני אופניים 3 פעמים בשבוע במשך חודש הובילו לירידה יחסית בשומן הכבדי ב-21 אחוזים ב-MRS ללא שינוי במשקל או בדיאטה{{הערה|שם=הערה39|Johnson NA, Sachinwalla T, Walton DW, Smith K, Armstrong A, Thompson MW, et al. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss. Hepatology. 2009;50(4):1105-12. Epub 2009/07/29.}}. ובמחקר אחר שכלל פעילות גופנית מתונה יותר -הליכה של כחצי שעה עד שעה, 3-5 ימים בשבוע, במשך 16 שבועות נצפתה ירידה יחסית מתונה יותר של כ-10 אחוזים ללא ירידת משקל{{הערה|שם=הערה40|Sullivan S, Kirk EP, Mittendorfer B, Patterson BW, Klein S. Randomized trial of exercise efect on intrahepatic triglyceride content and lipid kinetics in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology.55(6):1738-45. Epub 2012/01/04.}}. בשני ניסויים קליניים נוספים, האחד במתבגרים הסובלים מהשמנה{{הערה|שם=הערה41| van der Heijden GJ, Wang ZJ, Chu ZD, Sauer PJ, Haymond MW, Rodriguez LM, et al. A 12-week aerobic exercise program reduces hepatic fat accumulation and insulin resistance in obese, Hispanic adolescents. Obesity (Silver Spring).18(2):384-90. Epub 2009/08/22.}} והשני בקשישים בריאים{{הערה|שם=הערה42|Finucane FM, Sharp SJ, Purslow LR, Horton K, Horton J, Savage DB, et al. The efects of aerobic exercise on metabolic risk, insulin sensitivity and intrahepatic lipid in healthy older people from the Hertfordshire Cohort Study: a randomised controlled trial. Diabetologia.53(4):624-31. Epub 2010/01/07.}} נצפה שוב אפקט מיטיב של פעילות גופנית אירובית כאשר שנים עשר שבועות אימון הובילו לירידה יחסית בשומן הכבדי בכ-35 אחוזים. בנוסף, הודגם כי אימון התנגדות בן 8–12 שבועות, שכלל 3 אימונים בשבוע שמשכם 45 דקות, הוביל לירידה יחסית בשומן הכבדי ב-10–13 אחוזים וזאת ללא ירידת משקל משמעותית{{הערה|שם=הערה43|Hallsworth K, Fattakhova G, Hollingsworth KG, Thoma C, Moore S, Taylor R, et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in non-alcoholic fatty liver disease independent of weight loss. Gut.60(9):1278-83. Epub 2011/06/29.}},{{הערה|שם=הערה44|Zelber-Sagi S, Buch A, Yeshua H, Vaisman N, Webb M, Harari G, et al. Efect of resistance training on non-alcoholic fatty-liv¬er disease a randomized-clinical trial. World journal of gastroenterology : WJG. 2014;20(15):4382-92. Epub 2014/04/26.}}. בניסוי מבוקר אקראי שהשווה אימון אירובי לאנאירובי שניתן לחולי NAFLD עם סוכרת 3 פעמים בשבוע במשך 4 חודשים, לא נמצא הבדל מובהק בין שני סוגי האימונים ושניהם נמצאו יעילים בהפחתת השומן הכבדי (כ-30 אחוזים הפחתה){{הערה|שם=הערה45|Bacchi E, Negri C, Targher G, Faccioli N, Lanza M, Zoppini G, et al. Both resistance training and aerobic training reduce hepatic fat content in type 2 diabetic subjects with nonalcoholic fatty liver disease (the RAED2 Randomized Trial). Hepatology. 2013;58(4):1287-95. Epub 2013/03/19.}}.
| |
| − | | |
| − | ==הרכב הדיאטה==
| |
| − | | |
| − | על סמך הידע שנצבר ממחקרים הן בבעלי חיים והן בבני אדם נראה כי שינוי הרכב הדיאטה יכול לסייע בטיפול בכבד שומני גם ללא ירידת משקל.
| |
| − | | |
| − | ===סוג השומן===
| |
| − | באחת העבודות הראשונות בבני אדם הודגם כי חולי NASH נוטים לאכול יותר שומן רווי וכולסטרול ופחות שומן בלתי רווי סיבים, [[ויטמין Ascorbic acid - C|ויטמין (Vitamin){{כ}} C]] ו-[[ויטמין - Vitamin - E|E]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה27|Musso G, Gambino R, De Michieli F, Cassader M, Rizzetto M, Durazzo M, et al. Dietary habits and their relations to insulin resistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2003;37(4):909-16. Epub 2003/04/02.}}. בעבודה שנערכה בישראל בקרב אוכלוסייה כללית נמצא כי לחולי NAFLD צריכה מופרזת של בשר לסוגיו ללא קשר ל-BMI ונטייה לצריכה נמוכה של דגים העשירים באומגה 3{{כ}} ([[Omega-3]]){{כ}}{{כ}}{{הערה|שם=הערה28|Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R, Webb M, Blendis L, Halpern Z, et al. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a population based study. J Hepatol. 2007;47(5):711-7. Epub 2007/09/14.}}. מחקר אחר מצא כי לחולי NASH צריכה מוגברת של חומצות שומן מסוג אומגה 6, שאחד ממקורותיה הוא בשר, וכן יחס גבוה יותר של צריכת אומגה 6/אומגה 3 לעומת ביקורות בריאות{{הערה|שם=הערה29|Cortez-Pinto H, Jesus L, Barros H, Lopes C, Moura MC, Camilo ME. How diferent is the dietary pattern in non-alcoholic steatohepatitis patients? Clin Nutr. 2006;25(5):816-23. Epub 2006/05/09.}}. להרכב חומצות השומן בדיאטה השפעה על מטבוליזם השומן בכבד כאשר רמות נמוכות של אומגה 3 קשורות בליפוגנזה (Lipogenesis) מוגברת וירידה בחמצון חומצות שומן בכבד.
| |
| − | | |
| − | לשמן זית, העשיר בחומצת שומן חד בלתי רוויה, יש תועלת בטיפול ב-NAFLD על פי שני ניסויים קליניים אקראיים. בחולי סוכרת, דיאטה עשירה בחומצת שומן חד בלתי רוויה בהשוואה לדיאטה איזו-קלורית סטנדרטית (Standard isocaloric diet) הובילה לירידה גדולה יותר של שומן כבדי לאחר 8 שבועות (29 אחוזים לעומת 4 אחוזים) ללא ירידת משקל{{הערה|2012 Bozzetto L et al. , Diabetes care}}. באופן דומה, דיאטה ים תיכונית העשירה בשמן זית, אגוזים ודגים, שנתנה לחולי כבד שומני לא סוכרתיים, הובילה לירידת שומן כבדי גדולה יותר מדיאטה סטנדרטית לאחר 6 שבועות (39 אחוזים לעומת 7 אחוזים) ללא שינוי משקל משמעותי{{הערה|Ryan MC et al., Journal of hepatology 2013}}.
| |
| − | | |
| − | ===פרוקטוז ומשקאות קלים ממותקים בסוכר או פרוקטוז===
| |
| − | בעבודה שנערכה בישראל נמצא כי חולי NAFLD צורכים באופן מובהק כמות גדולה יותר של משקאות קלים הממותקים בסוכר{{הערה|שם=הערה28}}. במספר עבודות הודגם כי חולים עם כבד שומני במשקל תקין צורכים יותר משקאות ממותקים לעומת ביקורות במשקל תקין וכי הקשר עצמאי מ-BMI{{כ}}{{הערה|שם=הערה28}}. בהתבסס על הקשר בין צריכה גבוהה של [[פרוקטוז]] (Fructose) עם השמנה וסוכרת וכן ההשפעה על הגברת יצור השומן הכבדי שיש לדיאטות עתירות פרוקטוז נראה כי חולי NAFLD צריכים להגביל צריכת פרוקטוז או סירופ תירס עתיר פרוקטוז (High-fructose corn syrup). לכן כדאי להגביל צריכת משקאות קלים, מיצי פירות גם אם טבעיים ומזון עשיר ב[[תזונה מומלצת לחולי סוכרת - Recommended diet for diabetic patients#סוכרוז (Sucrose)|סוכרוז]] (Sucrose) (דו סוכר המורכב מגלוקוז ופרוקטוז). במחקר רחב היקף שכלל 341 חולי NAFLD שעברו ביופסית כבד נראה כי צריכה יומית של משקאות מכילי פרוקטוז קשורה בסיכון מוגבר (פי 2.5) לפיברוזיס גם לאחר תקנון לגורמי סיכון אחרים כמו BMI, תנגודת לאינסולין, סך צריכה קלורית ורמות ליפידים ו[[חומצת שתן - Uric acid|חומצה אורית]] (Uric acid) בנסיוב. מכאן שלפרוקטוז, מעבר להשפעה הליפוגנית הידועה שלו, עשויה להיות גם השפעה פרו-פיברוגנית (Profibrogenic){{כ}}{{הערה|שם=הערה30|Abdelmalek MF, Suzuki A, Guy C, Unalp-Arida A, Colvin R, Johnson RJ, et al. Increased fructose consumption is associated with ibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;51(6):1961-71. Epub 2010/03/20.}}.
| |
| − | | |
| − | ===מזון מהיר===
| |
| − | נדגמים בריאים שצרכו במסגרת ניסוי קליני לפחות 2 ארוחות מזון מהיר ביום במשך 4 שבועות ויישמו אורח חיים יושבני (Sedentary), עלו במשקלם ב-5–15 אחוזים וכמות הטריגליצרידים בכבד עלתה אף היא. רמות ALT עלו בממוצע מ-22 ל-97 יחידות לליטר ול-11 מתוך 18 הנבדקים היו באופן עקבי רמות ALT אנומליות (Anomalies) מהשבוע הראשון ועד לתום ההתערבות{{הערה|שם=הערה31|Kechagias S, Ernersson A, Dahlqvist O, Lundberg P, Lindstrom T, Nystrom FH. Fast-food-based hyper-alimentation can induce rapid and profound elevation of serum alanine aminotransferase in healthy subjects. Gut. 2008;57(5):649-54. Epub 2008/02/16.}}.
| |
| − | | |
| − | בסקירה שלוותה את המאמר{{הערה|שם=הערה32|Marchesini G, Ridoli V, Nepoti V. Hepatotoxicity of fast food? Gut. 2008;57(5):568-70. Epub 2008/04/15.}} הועלתה השאלה האם מזון מהיר הוא רעיל לכבד. במעקב פרוספקטיבי (Prospective) של 15 שנה באוכלוסייה בוגרת צעירה נמצא כי צריכת מזון מהיר בתדירות גבוהה (יותר מפעמיים בשבוע) קשורה באופן חיובי לעליית משקל ובסיכון מוגבר פי 2 לתנגודת לאינסולין לעומת הממעטים במזון מהיר (פחות מפעם בשבוע){{הערה|שם=הערה33|Pereira MA, Kartashov AI, Ebbeling CB, Van Horn L, Slattery ML, Jacobs DR, Jr., et al. Fast-food habits, weight gain, and insulin resistance (the CARDIA study): 15-year prospective analysis. Lancet. 2005;365(9453):36-42. Epub 2005/01/11.}}. ההשלכות ארוכות הטווח על הכבד אינן ברורות. מחקר בחיות מעבדה מראה כי האכלתן ב״דיאטת קפיטריה״ (Cafeteria diet) הדומה בהרכבה למזון מהיר מובילה להפרעה בתפקוד הכבדי למרות שמשקלן נותר תקין. מנגנונים אפשריים לרעילות כבדית של מזון מהיר כוללים צפיפות אנרגתית גבוהה, תכולה גבוהה של: שומן רווי, פחמימות פשוטות, סירופ תירס עתיר פרוקטוז, בשר אדום, שומן טרנס ומיעוט בסיבים תזונתיים{{הערה|שם=הערה32}}.
| |
| − | | |
| − | ===סיכום הטיפול התזונתי===
| |
| − | | |
| − | תזונה הודגמה באופן ברור כבעלת קשר הדוק עם NASH-I NAFLD הן בחיות מעבדה והן בבני אדם ולכן מהווה אמצעי עיקרי לטיפול. ניסויים קליניים מן השנים האחרונות סייעו רבות בהבנת התועלת הגלומה בדיאטה מאוזנת ומתונה לירידת משקל ופעילות גופנית כטיפול בכבד שומני. רוב המחקרים מעידים על שיפור בשומן הכבדי ובאנזימי הכבד עם ירידת משקל של כ-5 אחוזים. ירידת כ-7 אחוזים ממשקל התחלתי דרושה על מנת לשפר דלקת ואולם לגבי פיברוזיס אין די ראיות ברורות אך נראה כי יש שיפור בירידת משקל של כ-10 אחוזים. יש חשיבות רבה לקביעת יעדים ברי השגה לירידת משקל למניעת תסכול ו״שבירת דיאטה״ בקרב המטופלים. לפיכך, הדגשת יעילות ירידת משקל צנועה יחסית של 5–10 אחוזים ממשקל הגוף כמובילה לשיפור משמעותי ולעיתים אף לרגרסיה (Regression) מלאה של הכבד השומני עשויה לעודד היענות והתמדה בשינוי אורחות החיים. כמו כן, חיזוקים חיוביים צריכים להינתן על כל שיפור בהרכב צריכת המזון ותוספת של פעילות גופנית, החשובים בפני עצמם, ולא רק על ירידת משקל. חולי הכבד השומני, בין אם בעודף משקל או במשקל תקין, צריכים להבין את חשיבות הרכב התזונה הנכון עבורם הכולל הפחתת שומן רווי וטרנס, צמצום סוכר מוסף והימנעות משתייה הממותקת בסוכר או בפרוקטוז כולל מיצי פירות. גם פעילות גופנית חשובה לכל החולים ללא קשר למשקלם, וגם תוספת קטנה עשויה להוביל לשיפור קליני.
| |
| − | | |
| − | ==ניתוחים בריאטריים==
| |
| − | [[ניתוחים בריאטריים - Bariatric surgery|ניתוחים בריאטריים]] (Bariatric surgery) הם השיטה היעילה ביותר לירידה במשקל{{הערה|שם=הערה46|Chang SH, Stoll CR, Song J, Varela JE, Eagon CJ, Colditz GA. The efectiveness and risks of bariatric surgery: an updated systematic review and meta-analysis, 2003-2012. JAMA surgery. 2014;149(3):275-87. Epub 2013/12/20.}} ובנוסף, מובילים לשיפור ניכר בסוכרת ואף רמיסייה (Remission){{כ}}{{הערה|שם=הערה47|Sjostrom L, Peltonen M, Jacobson P, Ahlin S, Andersson-Assarsson J, Anveden A, et al. Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications. JAMA. 2014;311(22):2297- 304. Epub 2014/06/11.}}. שיפור בשני המדדים הללו אמור לגרום לשיפור ניכר במדדי NAFLD. אכן, במטא-אנליזה נראה כי בעקבות ניתוח בריאטרי חל שיפור בכל המדדים ההיסטולוגיים של שומן, דלקת ופיברוזיס עד כדי היעלמותם המוחלטת, אך בסקירה (Systematic review) של Cochrane נטען כי מספר הניסויים ואיכותם אינו מספק ואינו מאפשר הערכת תועלת או נזק של ניתוחים בריאטריים כטיפול בחולי NASH. האיגוד האירופאי לחקר הכבד מסכם כי בחולים עם השמנה מורבידית יש לעודד ניתוחים בריאטריים בעיקר באלה עם NASH ופיברוזיס{{הערה|שם=הערה26}}. האיגוד האמריקאי לחקר הכבד מסכם כי אין התווית נגד לניתוח בריאטרי בחולי NASH ו- NAFLD, אך לגבי חולים שחמתיים אין די ריאיות לגבי בטיחות או יעילות הניתוח. וכן, כי מוקדם מידי להגדיר ניתוח בריאטרי כטיפול ספציפי ל-NAFLD{{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}.
| |
| − | | |
| − | ==אלכוהול וכבד שומני==
| |
| − | להגדרת כבד שומני לא אלכוהולי יש לשלול ראשית צריכת אלכוהול נוכחית או מתמשכת של מעל 21 משקאות ממוצעים בשבוע לגבר ו-14 לאישה. חולי NAFLD צריכים להימנע מצריכת אלכוהול כבדה. לגבי שתיית אלכוהול מתונה, למרות שקיימות ראיות שצריכה של פחות מכוס יין ביום קשורה בקשר הפוך לרמת אנזימי כבד ונזק היסטולוגי, אין מספיק מחקרים שעל פיהם ניתן לבסס המלצות לגבי שתיית אלכוהול במטופלים עם כבד שומני{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה26}}.
| |
| − | | |
| − | ==תרופות אנטי סוכרתיות בשירות הכבד השומני==
| |
| − | היות שבבסיס מנגנון הכבד השומני שאיננו על רקע אלכוהול קיימת עמידות לאינסולין, הרי שתרופות המורידות את התנגודת לאינסולין הן מועמדות טבעיות לניסיון טיפולי במחלת הכבד השומני. מירב המחקרים בנושא מתמקדים ב-[[Metformin]] (ביגואנידים, [[T:Biguanides - A10BA|Biguanides]]) ובתיאזולידינדיונים ([[T:Thiazolidinediones - A10BG|Thiazolidinediones]]).
| |
| − | | |
| − | ===ביגואנידים-Metformin===
| |
| − | Metformin שייך למשפחת הביגואנידים והוא משפר את התנגודת הכבדית לאינסולין. מבחינת בטיחות השימוש מדובר בתרופה בטוחה, כאשר עד היום דווח על מקרה בודד של דלקת כבד חריפה בחולה עם סוכרת. התרופה לא ניתנת ב[[אי ספיקת כבד]] קשה, [[אי ספיקת לב]] קשה ובחולים עם [[פגיעה כלייתית|הפרעה בתפקודי כליה]].
| |
| − | | |
| − | במחקרים על בני אדם התוצאות שנויות במחלוקת מבחינת הורדת אנזימי כבד ומבחינת שיפור היסטולוגי{{הערה|שם=הערה48|Loomba R, Lutchman G, Kleiner Loomba R, Lutchman G, Kleiner DE, Ricks M, Feld JJ, Borg BB, et al. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(2):172-82. Epub 2008/10/24.}}. אין המלצה להשתמש באופן שגרתי ב-Metformin במטופלים עם כבד שומני ללא סוכרת.
| |
| − | | |
| − | ===גליטזונים-תיאזולידנידיונים===
| |
| − | הגליטזונים (Glitazones) הם קבוצת תרופות המעלות רגישות לאינסולין בתאי שומן פריפריים{{הערה|שם=הערה5}}. התרופות במשפחה זו פועלות כאגוניסטים (Agonists) של ppAR-Gamma) Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma). התרופות הנמצאות בשוק הן [[Rosiglitazone]] ו-[[Pioglitazone]].
| |
| − | | |
| − | מטא-אנליזה של מספר מחקרים כפולי סמיות הראתה כי מתן תרופה ממשפחת הגליטזונים משפר משמעותית היסטולוגיה כבדית מבחינת מדדי דלקת ורמת שומן במטופלים עם NASH לעומת פלצבו{{הערה|שם=הערה49|Boettcher E, Csako G, Pucino F, Wesley R, Loomba R. Meta-analysis: pioglitazone improves liver histology and ibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(1):66-75. Epub 2011/11/05.}}. לגבי פיברוזיס התוצאות אינן עקביות{{הערה|שם=הערה49}}. בעוד מתן Rosiglitazone גרם לשיפור ברגישות לאינסולין וירידה של אנזימי כבד, ירידה בכמות שומן בכבד ומדדי דלקת כבדית, לא נצפה שיפור בדרגת הפיברוזיס בכבד בחולים עם כבד שומני עם או ללא סוכרת{{הערה|שם=הערה50|Ratziu V, Charlotte F, Bernhardt C, Giral P, Halbron M, Lenaour G, et al. Long-term eicacy of rosiglitazone in nonalco¬holic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy (FLIRT 2) extension trial. Hepatology. 2010;51(2):445-53. Epub 2009/10/31.}}. הארכת משך הטיפול משנה לשלוש שנים לא שיפרה את התוצאות וסוכם כי ללא שינוי באורחות חיים הטיפול התרופתי ב-Rosiglitazone לא יוביל לשינוי משמעותי{{הערה|שם=הערה50}}. עובדה זו רומזת שטיפול בעמידות לאינסולין אינו מספיק בחולים עם כבד שומני. פוחת מאוד השימוש ב-Rosiglitazone עקב שאלות שעלו בקשר לבטיחות הקרדיוואסקולרית (Cardiovascular) של תרופה זו.
| |
| − | | |
| − | להבדיל מ-Rosiglitazone,{{כ}} Aithai וחבריו הראו שמתן Pioglitazone לתקופה של שנה בחולים עם NASH (ללא סוכרת) שיפר גם מדדים מטבולים וגם מדדים היסטולוגיים כולל דרגת פיברוזיס{{הערה|שם=הערה51|Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, Lawson A, Ryder SD, Spendlove I, et al. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2008;135(4):1176-84. Epub 2008/08/23.}}. בשני מחקרים נוספים (אחד מהם לתקופה של 96 שבועות) מתן Pioglitazone היה כרוך בשיפור רמות אנזימי כבד, רמת שומן בכבד ושיפור היסטולוגי בחלק ממרכיבי הדלקת, ללא שיפור ברמת הפיברוזיס{{הערה|שם=הערה52|Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355(22):2297-307. Epub 2006/12/01.}},{{הערה|שם=הערה53|Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonal¬coholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362(18):1675-85. Epub 2010/04/30.}}. ההנחיה של איגוד הכבד האמריקאי היא לתת Pioglitazone לחולים עם NASH שהוכח בביופסיה{{הערה|שם=הערה14}}. יש להדגיש שרב המחקרים שחקרו מתן Pioglitazone בחולים עם NASH, היו בחולים ללא סוכרת ולמשך טווחי זמן קצרים{{הערה|שם=הערה53}}. מקובל להיזהר במתן גליטזונים במטופלים סוכרתיים עם עלייה באנזימי כבד ואף קיימת התווית-נגד לטיפול במטופלים עם טרנסאמינזות מעל פי 3 מהערך העליון של הנורמה{{הערה|שם=הערה54|Chalasani N, Teal E, Hall SD. Efect of rosiglitazone on serum liver biochemistries in diabetic patients with normal and elevated baseline liver enzymes. Am J Gastroenterol. 2005;100(6):1317-21. Epub 2005/06/03.}}
| |
| − | | |
| − | ===תרופות אנטי סוכרתיות אחרות - GLP-1 Agonist===
| |
| − | פעולתם העיקרית של האגוניסטים של קולטני 1-GLP{{כ}} (Glucagon-Like Peptide-1) הוא שחרור אינסולין מתאי בתא בלבלב. במספר מחקרים מצומצם נמצא שמתן [[Liragluride]] ו-[[Exenatide]] שיפרו רמות טרנסאמינזות בחולים עם כבד שומני{{הערה|שם=הערה55|Eguchi Y, Kitajima Y, Hyogo H, Takahashi H, Kojima M, Ono M, et al. Pilot study of liraglutide efects in non-alcoholic steato-hepatitis and non-alcoholic fatty liver disease with glucose intolerance in Japanese patients (LEAN-J). Hepatology research : the oicial journal of the Japan Society of Hepatology. 2014. Epub 2014/05/07.}},{{הערה|שם=הערה56|Kenny PR, Brady DE, Torres DM, Ragozzino L, Chalasani N, Harrison SA. Exenatide in the treatment of diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis: a case series. Am J Gastroenterol. 2010;105(12):2707-9. Epub 2010/12/07.}},{{הערה|שם=הערה57|Klonof DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, et al. Exenatide efects on diabetes, obesity, cardiovas¬cular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Current medical research and opinion. 2008;24(1):275-86. Epub 2007/12/07.}}. במחקר שהשווה מתן שילוב של Exenatide ואינסולין למתן אינסולין בלבד בחולים עם כבד שומני, השמנת יתר וסכרת נמצא שבקבוצה שטופלה ב-Exenatide ואינסולין הייתה ירידה משמעותית במשקל גוף, היקף מותן ורמות אנזימי כבד לעומת הקבוצה שטופלה באינסולין בלבד{{הערה|שם=הערה58|Shao N, Kuang HY, Hao M, Gao XY, Lin WJ, Zou W. Efects of exenatide on obesity and NAFLD with elevated liver enzymes in patients with type 2 diabetes. Diabetes/metabolism research and reviews. 2014. Epub 2014/05/16.}}.
| |
| − | | |
| − | במחקר נוסף הישוו מתן Metformin ל-Exenatide בחולים סכרתיים עם כבד שומני ונמצא יתרון למתן Exenatide מבחינת נרמול אנזימי כבד, ירידה במשקל וירידה במדדי דלקת{{הערה|שם=הערה59|Fan H, Pan Q, Xu Y, Yang X. Exenatide improves type 2 diabetes concomitant with non-alcoholic fatty liver disease. Arquiv-os brasileiros de endocrinologia e metabologia. 2013;57(9):702-8. Epub 2014/01/10.}}. במחקר קטן נוסף שכלל 21 מטופלים נמצא יתרון לשילוב של Pioglitazone ו-Exenatide לעומת פיוגליטזון לבד מבחינת הורדת כמות שומן בכבד{{הערה|שם=הערה60|Sathyanarayana P, Jogi M, Muthupillai R, Krishnamurthy R, Samson SL, Bajaj M. Efects of combined exenatide and pioglita-zone therapy on hepatic fat content in type 2 diabetes. Obesity (Silver Spring). 2011;19(12):2310-5. Epub 2011/06/11.}}. נכון להיום קיים מידע מוגבל לגבי יעילות הטיפול באגוניסטים של קולטני 1-GLP בחולים עם כבד שומני וסוכרת.
| |
| − | | |
| − | '''לסיכום''', יש מקום לביצוע מחקרים מבוקרים אקראיים גדולים לפני המלצה גורפת.
| |
| − | | |
| − | ==טיפולים תרופתיים אחרים==
| |
| − | ===ויטמין E===
| |
| − | מספר מחקרים בדקו השפעת ויטמין E במינונים גבוהים בחולים עם כבד שומני ללא סוכרת. נמצא שתוספת ויטמין E גרמה לשיפור ברמת אנזימי הכבד, ושיפור היסטולוגי בחולי NASH עם שיפור במדדי הדלקת, אך ללא שיפור מדדי הצלקת. עצם השימוש בוויטמין E במינונים גבוהים שנוי במחלוקת עקב עדויות לגבי קשר בין צריכתו לעלייה בתמותה. נכון להיום אין המלצה למתן ויטמין E בחולים עם סוכרת וכבד שומני{{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}.
| |
| − | | |
| − | ===אומגה 3===
| |
| − | בחמישה ניסויים קליניים קטנים, רובם בהקצאה אקראית, בהם בדקו השפעת תוסף אומגה 3 במינון של 1–3 גרם ביום במשך 6–12 חודשים, נצפתה ירידת ALT ושיפור בכבד שומני כפי שנראה בסונר. ברוב המקרים לא נבדקו היסטולוגיות כבד ולכן לא ניתן ללמוד על שינוי ברמת הדלקת או הפיברוזיס{{הערה|שם=הערה61|Masterton GS, Plevris JN, Hayes PC. Review article: omega-3 fatty acids - a promising novel therapy for non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(7):679-92. Epub 2010/04/27.}}. בניסוי קליני אקראי שנערך בשנת 2014 בקרב מדגם קטן של חולי סוכרת מאוזנים עם NASH וכלל ביופסיות כבד חוזרות, לא נצפתה כל תועלת לתוסף אומגה 3 במינון של כ-3.5 גרם ביום והשפעתו אף הייתה שלילית על תנגודת לאינסולין{{הערה|שם=הערה62|Dasarathy S, Dasarathy J, Khiyami A, Yerian L, Hawkins C, Sargent R, et al. Double-blind Randomized Placebo-controlled Clinical Trial of Omega 3 Fatty Acids for the Treatment of Diabetic Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis. J Clin Gastroen-terol. 2014. Epub 2014/03/04.}}.
| |
| − | | |
| − | ההמלצה היא לתת אומגה 3 בחולים עם כבד שומני והיפרטריגלצרידמיה (Hypertriglyceridemia) בלבד{{הערה|שם=הערה14}}.
| |
| − | | |
| − | ===סטטינים===
| |
| − | | |
| − | מחקרים עדכניים מרמזים ששימוש בסטטינים במטופלים עם כבד שומני עשוי לנרמל אנזימי כבד{{הערה|שם=הערה63|Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, Griva T, Anagnostis P, Kargiotis K, et al. Safety and eicacy of long-term statin treat¬ment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet. 2010;376(9756):1916-22. Epub 2010/11/27.}}. בסקירת ספרות של Cochrane שפורסמה ב-2013 נמצאו 2 מחקרים בלבד עם מספר קטן של משתתפים שבדקו את השימוש בסטטינים כטיפול בכבד שומני. בהתבסס על הממצאים מסקירה זו, הרושם הוא שסטטינים יכולים לשפר רמת טרנסאמינזות{{הערה|שם=הערה64|Eslami L, Merat S, Malekzadeh R, Nasseri-Moghaddam S, Aramin H. Statins for non-alcoholic fatty liver disease and non-al¬coholic steatohepatitis. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;12:CD008623. Epub 2014/01/01.}}. חשוב לציין שאין התוויית נגד למתן סטטינים במטופלים עם כבד שומני. יש לזכור שחלק גדול ממטופלים עם כבד שומני סובלים מתסמונת מטבולית וזקוקים לסטטינים כחלק מהטיפול הכולל בגורמי סיכון לבביים.
| |
| − | | |
| − | ==סיכום==
| |
| − | הגישה הטיפולית בחולה הסוכרתי עם כבד שומני מתבססת על איתור וטיפול מיטבי במרכיבים נוספים של התסמונת המטבולית, איתור וטיפול בגורמי סיכון לבביים נוספים, הערכת חומרת המחלה הכבדית מבחינת נוכחות פיברוזיס, שחמת או [[הפטומה]] (Hepatoma) על ידי מעקב קבוע הכולל סונר ובדיקת [[Alpha fetoprotein]], טיפול ב-Steatosis עצמו על ידי שינוי אורחות חיים ואיזון הסוכרת עם העדפה ל-Metformin וגליטזונים.
| |
| − | | |
| − | ההמלצות מבוססות הראיות לתזונה ופעילות גופנית בחולי NAFLD מסוכמות בגרף מספר 1.
| |
| − | | |
| − | [[קובץ:כבד שומני2.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 2. סיכום המלצות לאורחות חיים כטיפול בכבד שומני]]
| |
| − | | |
| − | == חשוב לזכור - הקשר בין כבד שומני לסוכרת מסוג 2 ודרכי טיפול==
| |
| − | # שכיחות מחלת הכבד השומני שאינה בגין צריכת אלכוהול מגיעה עד 75 אחוזים מכלל החולים הסוכרתיים
| |
| − | #היארעות סוכרת באנשים עם כבד שומני גבוהה יותר מאשר באוכלוסייה דומה מבחינת גיל וגורמי סיכון מקובלים אחרים
| |
| − | #סוכרת נחשבת כגורם סיכון להופעת דלקת ופיברוזיס כבדי בחולים עם כבד שומני. השכיחות של שחמת בחולים עם כבד שומני וסוכרת היא 25 אחוזים לעומת 10 אחוזים בחולים עם כבד שומני ללא סוכרת
| |
| − | #הסיכוי של חולה סוכרת עם כבד שומני למות מכל סיבה שהיא היא פי 2.2 מאשר חולה סוכרתי ללא כבד שומני
| |
| − | #עצם הנוכחות של כבד שומני בחולה סוכרת חושף אותו לסיכון מוגבר למחלת לב כלילית, ללא קשר למרכיבי הסינדרום המטבולי
| |
| − | #סוכרת קשה יותר בחולים עם סוכרת וכבד שומני הן מבחינת הכבד והן מבחינת סיבוכים מאקרו ומיקרווסקולריים (Macro and microvascular)
| |
| − | #כל הערכה של מטופל עם סוכרת וכבד שומני צריכה לכלול הערכה של הפגיעה הכבדית והערכה כללית של מצב קרדיומטבולי (Cardiometabolic)
| |
| − | #שינוי באורחות חיים הוא אבן היסוד לטיפול בכבד שומני
| |
| − | #גורמים התנהגותיים הם בין גורמי הסיכון העיקריים לכבד שומני וכוללים: צריכת אנרגיה מופרזת והשמנה, הרכב תזונה לקוי ואורח חיים יושבני
| |
| − | #בבעלי עודף משקל, ירידת משקל מתונה של כ-5 אחוזים ממשקל התחלתי מובילה לירידה ואף נרמול בשומן הכבדי ובאנזימי הכבד ואילו ירידת כ-7 אחוזים דרושה על מנת לשפר דלקת וכנראה אף יותר על מנת לשפר פיברוזיס. בבעלי משקל תקין, מומלצת תזונה דלה בפרוקטוז, שומן רווי וטרנס ועשירה בחומצות שומן רב בלתי רוויות מסוג אומגה-3 וכן בשמן זית כחלק מדיאטה ים תיכונית
| |
| − | #פעילות גופנית בפני עצמה מפחיתה שומן כבדי, אך לא ידועה עדיין השפעתה על דלקת ופיברוזיס
| |
| − | | |
| − | ==ביבליוגרפיה==
| |
| − | <blockquote>
| |
| − | <div style="text-align: left; direction: ltr">
| |
| − | {{הערות שוליים}}
| |
| − | </div>
| |
| − | </blockquote>
| |
| − | | |
| − | ==ראו גם==
| |
| − | * לנושא הקודם: [[דיסליפידמיה סוכרתית - Diabetic dyslipidemia]]
| |
| − | * לנושא הבא: [[סוכרת כהסתמנות של מחלה אנדוקרינית]]
| |
| − | * [[המדריך לטיפול בסוכרת|לתוכן העניינים של המדריך לטיפול בסוכרת]]
| |
| − | | |
| − | {{ייחוס|{{ש}}ד"ר שירה זלבר-שגיא, דיאטנית קלינית ואפידמיולוגית, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי תל אביב וראש מגמת תזונה, בריאות והתנהגות, בית הספר לבריאות הציבור, אוניברסיטת חיפה{{ש}}ד"ר חני ישועה, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי תל אביב ושרותי בריאות כללית, מחוז תל אביב{{ש}}פרופ' אורן שבולת, מנהל יחידת הכבד, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד המרכז הרפואי תל אביב{{ש}}פרופ' רן אורן, מנהל המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה, ירושלים}} | |
| − | | |
| − | <center>[http://www.themedical.co.il/magazines/diabetic2012/index.html מו"ל - The Medical Group] [[קובץ:Themedical.png|60px]] עורכים מדעיים - [[משתמש:עופרי מוסנזון|דר' עופרי מוסנזון]], פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני</center>
| |
| − | | |
| − | {{רישיון cc}}
| |
| | | | |
| | [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]] | | [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]] |
| | [[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]] | | [[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]] |
| | [[קטגוריה:פנימית]] | | [[קטגוריה:פנימית]] |
כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק 
