המדריך לטיפול בסוכרת - מחקרים פורצי דרך בסוכרת 2021-2017

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

פרק ראשי

תת הפרק הבא תת הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #1.7: המדריך לטיפול בסוכרת - מחקרים פורצי דרך בסוכרת 2021-2017

הדפס

המדריך לטיפול בסוכרת
שם המחבר	ד"ר יואל טולדנו, ד"ר שלומית קורן
שם הפרק	מחקרים פורצי דרך בסוכרת 2021-2017
מאת	המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות
מועד הוצאה	2022
מספר עמודים	619

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

סוכרת היא מהמחלות הכרוניות הנפוצות והנחקרות ביותר בעולם. היא מהווה את גורם התמותה הרביעי בישראל. מדי שנה יוצאים לאור מחקרים רבים בנושא סוכרת, בהקשר של מדע בסיסי כמו גם בהקשר הקליני. המחקרים הרבים נוגעים לתחומים שונים של הסוכרת כגון מניעה, ריפוי, טיפול, ניהול הסיבוכים וגורמי סיכון קרדיווסקולריים. מתוך שפע המחקרים בחרנו להתמקד במספר עבודות מרכזיות אשר שינו, לדעתנו, את ניהול המחלה בפרקטיקה היומיומית ואת התפיסה שלנו לגבי צדדים מגוונים של מחלת הסוכרת.

להלן נושאי המחקרים:

1. אורח החיים בחולי סוכרת: חשיבותו הקרדינלית מעבר לכל טיפול תרופתי
2. סיווג הסוכרת: הצעה לקלסיפיקציה חדשה
3. סיבוכי סוכרת:
   • מחקרי תוצאים קרדיווסקולרים, אשר שינו את האלגוריתם הטיפולי בסוכרת מסוג 2
   • "המוח" הסוכרתי - השפעת משק הסוכר על המוח
4. מהלך מחלת הסוכרת: סוכרת מסוג 1 - תמותה ותחלואה קרדיווסקולרית
5. טיפול אינקרטיני משולב - קונצפט חדש
6. טיפול חדשני במעכב SGLT
7. סוכרת בהיריון:
   • טכנולוגיה מתקדמת- שיפור בתוצאי היריון עם ניטור סוכר רציף
   • תרופה ותיקה - מקומו של מטפורמין

אורח חיים וסוכרת

אסטרטגיה להשראת רמיסיה במטופלים עם סוכרת מסוג 2

הטיפול בסוכרת מסוג 2 כרוך בדרך כלל בשינוי אורח החיים ובהוספה הדרגתית של תרופות פומיות ובהזרקה. משטרי טיפול כאלו מאבדים מיעילותם עם הזמן בגלל התקדמות המחלה ובגלל קושי בדבקות בשינוי אורח החיים ובנטילת שילובי תרופות. עבור המטופל, נקודת הזמן של אבחנת סוכרת היא בעצם תחילתו של מסע כרוני פתלתל עם משטרי טיפול, שהולכים ונעשים מורכבים. מסתבר, שמצב זה הוא לא בלתי-נמנע. כך, לדוגמה, למדנו מהניסיון ששינוי אורח חיים עשוי להוביל לרמיסיה של סוכרת בעד 40 אחוזים מהמטופלים, וכן ניתוחים בריאטריים שהובילו לרמיסיה בעד 95 אחוזים מהמטופלים בחלק מהמחקרים. מכאן עלה הרעיון לחקור טיפול חלופי לסוכרת מסוג 2. מטרתו העיקרית תהיה להחזיר את הגלגל לאחור, כך שהסוכרת תיעלם, ולאו דווקא להתרכז באיזון רמות הסוכר. בסוף שנת 2017 פורסם מחקר ראשוני, שאכן הוכיח את העיקרון הזה. McInnes וחבריה גייסו 83 משתתפים עם סוכרת מסוג 2 חדשה יחסית, לא יותר מ-3 שנים. המשתתפים חולקו באופן אקראי לשלוש קבוצות:

1. טיפול מטבולי אינטנסיבי למשך 8 שבועות
2. טיפול מטבולי אינטנסיבי למשך 16 שבועות
3. טיפול סטנדרטי בסוכרת

במהלך תקופת הטיפול האינטנסיבי בוצע שינוי באורח החיים וכן ניתן טיפול ב-acarbose, metformin ואינסולין giargine במטרה להפחית משקל ולהשיג נורמוגליקמיה. בהתאם לגישה של DeFronzo וחבריו הדוגלת בטיפול משולב בשלב מוקדם של מחלת הסוכרת.

התוצאות שהתקבלו היו מרשימות ביותר. בתום ההתערבות הושגה נורמוגליקמיה ב-50 אחוזים מקבוצת המחקר הראשונה וב-70.4 אחוזים בקבוצת המחקר השנייה, לעומת 3.6 אחוזים בלבד בקבוצת הביקורת. שנים עשר שבועות לאחר סיום ההתערבות, הושגה רמיסיה מלאה או חלקית, לפי הפחתת HbAic מתחת 6 אחוזים או 6.5 אחוזים בהתאמה, ב-21.4 אחוזים מהקבוצה הראשונה וב-40.7 אחוזים מהקבוצה השנייה (7.87 Relative risk 2.85; 95% ci, 1.03 to) בהשוואה ל-14 אחוזים עד 11 אחוזים מקבוצת הביקורת.

לסיכום: התערבות מטבולית אינטנסיבית קצרת מועד להפחתת משקל ואיזון סוכר בצום ולאחר ארוחות בחולים עם סוכרת מסוג 2 חדשה יחסית, היא ישימה ובטוחה. חשוב מכך, היא מובילה לנורמוגליקמיה ב->50 אחוזים מהמטופלים בד בבד עם הפחתת משקל של מעל ל-5 אחוזים ביותר מ-35 אחוזים מהחולים.

סיווג הסוכרת

הסיווג המקובל של סוכרת, הוא לשתי צורות עיקריות: סוכרת מסוג 1 וסוכרת מסוג 2. אולם, סוכרת מסוג 2 היא מחלה מאוד הטרוגנית. סיווג מדויק יותר עשוי לשמש כלי רב עוצמה לטיפול מותאם אישית ולזיהוי של סיכון מוגבר לסיבוכי סוכרת, כבר בעת האבחנה.

במחקר Big data, שפורסם בשנת 2018 ועורר גלים בעולם הסוכרת, הוצע לחלק את כלל חולי הסוכרת החדשים לחמישה תתי-סוגים (clusters) על סמך קוהורט בשבדיה (טבלה 1). שימוש בשישה משתנים אפשר לבצע את הקלספיקציה החדשה הזו לתתי הסוגים, כולל: נוגדנים כנגד GAD, גיל בזמן האבחנה, BMI ,HbAic, ושני מדדי HOMA - אחד לתפקוד תאי בטא והשני לתנגודת לאינסולין. הממצאים חזרו על עצמם גם בקוהורטים נוספים בסקנדינביה, גרמניה ואפילו מאוכלוסייה שונה לחלוטין ברקע הגנטי שלה- מסין.

לכל אחד מחמשת תתי-הסוגים השתייכו חולים עם מאפיינים ועם סיבוכי סוכרת שונים (טבלה 1). לחולים מ-cluster 3, עם התנגודת הגבוהה ביותר לאינסולין, היה סיכון מוגבר משמעותית לפתח מחלה כלייה סוכרתית, מחלה קורונרית וצרברו-וסקולרית וכן מחלת הכבד השומני. לעומת זאת, לחולים מ-2 cluster היה סיכון גבוה לפתח רטינופתיה סוכרתית וגם קטואצידוזיס סוכרתית.

לסיכום: סיווג מודרני של סוכרת חדשה במבוגר לחמש תתי-קבוצות הוא צעד ראשון בכוון של רפואה מותאמת אישית למחלת הסוכרת. הדיון סביב נושא זה הוא עדיין ער ומעורר מחלוקת, עד שיתקבל יותר מידע ממחקרים נוספים.

טבלה 1

סיבוכי סוכרת

מעכבי SGLT2 למניעה ראשונית ושניונית של מחלה קרדיווסקולרית וכלייתית בחולי סוכרת מסוג 2

מחקר CANVAS Program ומחקר DECLARE-T1M1 58‏:

תרופות מקבוצת מעכבי SGLT2 חוסמות את פעילותה של תעלת נתרן־גלוקוז באבובית הפרוקסימלית בכליה ומעכבות חזרת גלוקוז מהכליה לזרם הדם. לפיכך, לתרופות אלו השפעה אנטי היפרגליקמית ובנוסף הן תורמות להפחתה במשקל ובלחץ הדם הסיסטולי.

נעשו מספר מחקרי Cardiovascular outcome trials) CVOT) רחבי היקף, מבוקרים, מול אינבו, לבדיקת בטיחות קרדיווסקולרית של תרופות מקבוצה זו (תרשים 1). מחקרים אלו נעשו בשל דרישות רגולטוריות ונועדו לשלול סיכון מוגבר למאורעות קרדיווסקולריים עם שימוש בתרופות אלו כולל מוות קרדיווסקולרי, התקף לב או שבץ.

תרשים 1. מאפיינים בסיסיים של המשתתפים במחקרי CVOT של מעכבי SGLT2‏

(*)Most trials of SGLT2i and GLP-1RA required baseline A1C >7 אחוזים (Example: EXSCEL Trial required HbA'Ic > 6.5 אחוזים), and most patients were already on metformin as first-line therapy if tolerated and not contraindicated
Abbreviations: ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease;
CV = cardiovascular;
GLP-1RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist;
SGLT2 = sodium-glucose cotransporter-2;
T2D = type 2 diabetes.

בשנת 2015 פורסם מחקר EMPA-REG שהציג תוצאות מרשימות. במחקר זה נבדקה השפעתו של Empagliflozin על הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים בקרב 7,020 חולים עם סוכרת ומחלה קרדיווסקולרית מוכחת. הם חולקו אקראית לקבלת Empagliflozin במינונים שונים או אינבו. במחקר זה נמצאה הפחתה בשיעור של 38 אחוזים בסיכון לתמותה קרדיווסקולרית בקבוצת הטיפול בתרופה, הפחתה של 32 אחוזים ו-35 אחוזים בסיכון לתמותה מכל סיבה ובסיכון היחסי לאשפוז בשל אי ספיקת לב, בהתאמה. לעומת זאת, לא נצפתה ירידה בשיעור אוטמים לבביים או אירועים מוחיים.

שני מחקרי CVOT רחבי היקף נוספים פורסמו במהלך השנים 2018-2017: מחקר CANVAS PROGRAM ומחקר DECLARE-TIMI 58.

באוגוסט 2017 פורסם מחקר CANVAS Program ששילב תוצאות שני מחקרים גדולים: מחקר CANVAS ומחקר CANVAS-R‏. במחקר נכללו 10,142 חולים עם סוכרת וסיכון גבוה למחלה קרריווסקולרית, או מחלה קרדיווסקולרית מוכחת (65.6 אחוזים) שחולקו בצורה אקראית לזרוע של טיפול ב-Canagliflozin במינונים שונים או לזרוע של אינבו. הגיל הממוצע של החולים היה 63.3 שנים, משך מחלת הסוכרת היה בממוצע 13.5 שנים וזמן המעקב הממוצע היה כ-3.5 שנים. נמצא, כי נטילת Canagliflozin הפחיתה את התוצא הראשוני (שילוב של תמותה מסיבה קרדיווסקולרית, התקף לב או שבץ) ב-14 אחוזים. כמו כן, נצפתה הפחתה יחסית בסיכון להתקדמות אלבומינוריה ובסיכון היחסי של תוצא משולב כלייתי (ירידה של 40 אחוזים ב-GFR, צורך בדיאליזה או תמותה מסיבות כלייתיות) ב-27 אחוזים וב-40 אחוזים, בהתאמה. גם במחקר זה נצפתה הפחתה יחסית משמעותית בסיכון לאשפוזים על רקע אי ספיקת לב בשיעור של 33 אחוזים. אולם, מחקר ה-CANVAS Program הדגים עלייה מדאיגה של פי 2 בשיעור אמפוטציות (בעיקר של בהונות או בגובה עצמות המסרק של כף הרגל). כמו כן הודגמה עלייה משמעותית בשיעור שברים. סיכון זה הוביל לפרסום אזהרה (Box warning) ע"י ה-FDA בארה"ב לגבי Canagliflozin ואזהרה על כל התרופות מקבוצת SGLT2 על ידי סוכנות התרופות האירופאית. מחקר 58 DECLARE-TIMI פורסם בנובמבר 2018‏. מחקר זה כלל את מספר המשתתפים הגדול ביותר שנכלל אי פעם במחקר CVOT בקבוצת תרופות זו: 17,160 מטופלים עם סוכרת וגורמי סיכון למחלה קרדיווסקולרית. מתוכם, 40.6 אחוזים היו עם רקע של מחלה קרדיווסקולרית ו-59.4 אחוזים היו עם גורמי סיכון למחלה קרדיווסקולרית. בתחילת המחקר הגיל הממוצע היה 64±6.8 שנים, ההמוגלובין המסוכרר הממוצע היה 8.3 אחוזים, משך הסוכרת הממוצע היה 11 שנים, ל-10 אחוזים מהמשתתפים הייתה היסטוריה של אי ספיקת לב ומשך המעקב החציוני היה 4.2 שנים. תוצאות: השימוש ב-Dapagliflozin הפחית ב-7 אחוזים את התוצא הראשוני, ללא מובהקות סטטיסטית (שילוב של תמותה מסיבה קרדיווסקולרית, התקף לב או שבץ). נצפתה הפחתה יחסית משמעותית של 17 אחוזים בתוצא הראשוני המשולב של אשפוזים על רקע אי ספיקת לב יחד עם תמותה קרדיווסקולרית. נצפתה הפחתה יחסית ב-47 אחוזים בסיכון היחסי של תוצא משולב כלייתי (ירידה של 40 אחוזים GFR, צורך בדיאליזה או תמותה מסיבות כלייתיות).

בנוסף, Dapagliflozin הוביל להפחתה משמעותית באירועים של תופעות לוואי חמורות עקב טיפול תרופתי כגון היפוגליקמיה, פגיעה כלייתית אקוטית וסרטן בשלפוחית השתן. באופן מובהק, נצפו יותר אירועים של קטואצידוזיס ודלקות גניטליות במתן של Dapagliflozin ביחס לזרוע האינבו, אך במספרים נמוכים.

במטא-אנליזה, שכללה את שלושת המחקרים: -EMPA-REG OUTCOME, the CANVAS Program and DECLARE 58 TIMI‏ נמצא, שהיתרון הקליני במניעת הסיכון להתקף לב, שבץ מוחי או מוות קרדיווסקולרי עם טיפול בתרופות מקבוצת מעכבי SGLT2 קיים רק במטופלים בעלי היסטוריה של מחלה קרדיווסקולרית בבסיס ולא במטופלים סוכרתיים עם גורמי סיכון קרדיווסקולריים נוספים. בניגוד לכך, ההפחתה בסיכון לאשפוז בשל אי ספיקת לב או הפחתה בהתקדמות מחלה כלייתית היא ברורה ומשמעותית ללא קשר לקיום מחלה קרדיווסקולרית או אי ספיקת לב בבסיס.

אגוניסטים לקולטן ל-1-GLP למניעה ראשונית ושניונית של מחלה קרדיווסקולרית בחולי סוכרת מסוג 2

אגוניסטים לקולטן ל-1-GLP מגרים הפרשת אינסולין ומפחיתים הפרשת גלוקגון באופן שתלוי ברמת גלוקוז בדם. הם מעלים תחושת שובע ומעודדים הפחתת משקל. ההבדלים במבנה המולקולרי ובמינונים בין התכשירים השונים משפיעים על משך הפעילות, יעילות איזון הסוכר, הפחתת משקל, תופעות לוואי ותוצאים קרדיווסקולריים.

ה-CVOTs עם Albigiutide ,Semaglutide ,Liragiutide ו-Duiagiutide‏ היו מחקרים פורצי דרך, שהדגימו שיפור בתוצאים הקרדיווסקולריים. מחקר LEADER שפורסם בשנת 2016 נערך בקרב 9,340 משתתפים עם סוכרת מסוג 2 ומחלה קרדיווסקולרית קודמת או גורמי סיכון קרדיווסקולריים. במחקר נמצאה הפחתת סיכון אבסולוטי של התוצא הראשוני Major adverse cardiac events) MACE, כולל תמותה קרדיווסקולרית, MI לא פטאלי ושבץ לא פטאלי) ב-1.9 אחוז עם HR של 0.87 ‏(CI 0.78, 0.97; p=0.01 for superiority ‏95%), בקבוצה שהזריקה Liragiutide יומיומית בהשוואה לאינבו, במהלך מעקב חציוני של 3.8 שנות מחקר. תוצאים ראויים לציון במיוחד הם לגבי התמותה. תמותה קרדיווסקולרית או תמותה מכל סיבה שהיא הופחתו ב- 22 אחוזים (HR 0.78,95% ci 0.66,0.93; p=0.007; ARR 1.7%) וב-15 אחוזים (1.4% HR 0.85,95% ci, 0.74 to 0.97; p=0.02; ARR), בהתאמה.

מאוחר יותר בשנת 2016 פורסם מחקר SUSTAIN6, שהשווה תוצאים של טיפול בזריקת Semaglutide חד שבועית (נגזרת ארוכת טווח של Liragiutide) לעומת אינבו במשך חציוני של 2.1 שנים בקרב 3,297 משתתפים עם סוכרת מסוג 2. התוצא העיקרי MACE הופחת ב-26 אחוזים במהלך שנתיים (HR 0.74,95% ci 0.58,0.95; p=0.02 for superiority; ARR 2.3%), אבל

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יואל טולדנו, מומחה ברפואה פנימית ובאנדוקרינולוגיה, יחידת אם ועובר, בי"ח לנשים ע"ש הלן שניידר, מרכז רפואי רבין־קמפוס בילינסון. מנהל תחום סוכרת ואנדוקרינולוגיה, חטיבת הרפואה, מאוחדת
ד"ר שלומית קורן, מומחית ברפואה פנימית ואנדוקרינולוגיה, מנהלת יחידת סוכרת, מכון אנדוקרינולוגי, מרכז רפואי שמיר (אסף הרופא)

מו"ל - The Medical Group עורכים מדעיים - דר' עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני