האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6749 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6749 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

המדריך לטיפול בסוכרת - סוכרת וסרטן - Diabetes and cancer

מתוך ויקירפואה

Diabetes.png

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

פרק ראשי


תת הפרק הבא תת הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #4.5: המדריך לטיפול בסוכרת - סוכרת וסרטן - Diabetes and cancer

המדריך לטיפול בסוכרת
מדריךסוכרת.jpg
שם המחבר ד"ר רינה פולק, ד"ר ענת צור
שם הפרק סוכרת וסרטן
מאת המועצה הלאומית לסוכרת,
משרד הבריאות
מועד הוצאה 2022
מספר עמודים 614
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סוכרת; סרטן

סוכרת ומחלת הסרטן הן מחלות שכיחות עם השפעה מכרעת על הבריאות. קיימות ראיות לפיהן לאנשים עם סוכרת קיים סיכון מוגבר לחלות בסוגי סרטן שונים. אף שלסוכרת מסוג 2 ולמחלות סרטן גורמי סיכון משותפים רבים, הקשר הביולוגי בין שתי המחלות לא מובן דיו. מעבר לכך, יש תצפיות לפיהן חלק מהתרופות המשמשות לטיפול בהיפרגליקמיה קשורות בעלייה וחלק בירידה בשכיחות מחלות סרטן.

בפרק זה נדון בראיות הקושרות בין סרטן לסוכרת, כמו גם במנגנונים ביולוגים הקשורים בסוכרת מסוג 2 שיכולים לעודד התפתחות וגדילה של סוגי סרטן. בנוסף, נתאר תצפיות על תכשירים המשמשים בטיפול בסוכרת, שייתכן והם קשורים בסוגי סרטן שונים.

אפידמיולוגיה

שכיחות סוכרת מסוג 2 גדלה באופן עקבי בעשורים האחרונים. לפי הערכות מעודכנות של ה-International Diabetes) IDF Federation), היו בשנת 2019, 463 מיליון חולים בעולם והצפי לשנת 2045 הוא ל-700 מיליון.

חולי סוכרת מסוג 1 (T1D) מהווים 5–10 אחוזים מכלל חולי הסוכרת. מחקרים אפידמיולוגים נעשו במטרה לחקור את הקשר בין T1D והשכיחות הכוללת של מחלות סרטן. במחקר שנעשה בדנמרק לא נמצאה עלייה בשכיחות סרטן באנשים עם T1D[1] בעוד שבמחקר שוודי נמצאה עלייה של 17 אחוזים בסיכון לסרטן בחולים אלו[2]. במחקר זה נמצאה עלייה בסיכון ללוקמיה, סרטן עור קשקשי (Squamous cell skin cancer) וסרטן הקיבה. במחקר של אותה קבוצה, שכלל המשך מעקב על המטופלים, נצפה קשר סטטיסטי בין לוקמיה חריפה בגיל מוקדם ו-T1D.

סקירה שיטתית ומטא-אנליזה של מחקרים אפידמיולוגים שהעריכו את הסיכון לסרטן בקרב מטופלים עם סוכרת מסוג 1, כללה 15 מחקרים, 13 מחקרי קוהורט, 2 מחקרי מקרה-ביקורת) ופורסמה ב-2018[3]. סוכרת מסוג 1 הייתה קשורה לעלייה בסיכון של סרטן בלוטת התריס, קיבה, ריאות, לבלב, כבד, שחלות וכליות (OR 1.29, 95% CI ,1.52-1.09). הסיכון היה גבוה ביותר בשנה הראשונה לאחר תחילת הסוכרת, שיכולה לרמז על הטית גילוי (Detection bias). יש צורך במחקרים עם משך מעקב ממושך יותר על מנת לאשש את ממצאי המחקר.

(*) Odds Ratio - OR

יש צורך במחקרים פרוספקטיביים כדי לדעת אם T1D אכן קשור בעלייה בשכיחות תחלואה ותמותה מסוגי סרטן מסוימים.

בסוכרת מסוג 2 (T2D) קיימת שכיחות מוגברת של תחלואה ותמותה מסוגי סרטן שונים. אף על פי שתצפית זו ידועה כבר שנים רבות, פורסם סיכום התוצאות של מספר מחקרים כמטא-אנליזה[4]. מסתבר שחלק מסוגי הסרטן אכן מתפתחים בשכיחות מוגברת בחולי T2D, בעוד ששכיחות סרטן הערמונית דווקא מופחתת בגברים עם T2D. הסיכון היחסי המוגבר המיוחם לסוכרת הוא לסרטן כבד, לבלב ואנדומטריום, ובצורה פחות בולטת לסרטן מעי גס, רקטום, שד וכיס השתן. לסוגי סרטנים אחרים (כדוגמת סרטן הריאה) לא נצפה קשר סטטיסטי עם סוכרת ולסוגי סרטן נוספים (כדוגמת כליה, Non-Hodgkin lymphoma) התצפיות לא חד משמעיות.

מכיוון שאינסולין מיוצר בתאי הבטא של הלבלב ואז מועבר דרך הווריד הפורטלי לכבד, הן הכבד והן הלבלב נחשפים לרמות גבוהות יותר של אינסולין המיוצר אנדוגנית. פקטורים הקשורים בסוכרת כולל שחמת כבד, כבד שומני, ו-NAFLD ‏(Nonalcoholic Fatty Liver Disease) יכולים גם הם להגביר את הסיכוי לסרטן הכבד. לגבי סרטן הלבלב יש קושי להבין את הגורם לקשר: רמות גלוקוז לא תקינות יכולות להיות תוצאה של סרטן הלבלב (Reverse causality). מנגד, קשר חיובי נמצא בין סרטן הלבלב לסוכרת גם באלה בהם הסוכרת החלה לפני אבחנת הסרטן ביותר מ-5 שנים, לכן לא ניתן ליחס ל-Reverse causality את כל הקשר הסטטיסטי הנמצא בין סוכרת לסרטן לבלב.

רק לגבי סרטן הערמונית נמצא כי סוכרת כרוכה במובהק בירידת שכיחותו. ממצא זה נצפה הן לפני והן אחרי התחלת ביצוע בדיקות סקר לסרטן זה על ידי Prostate-Specific Antigen) PSA). מספר גורמים מטבוליים הקשורים בסוכרת כמו רמות טסטוסטרון נמוכות יכולים להיות הגורם לכך. השמנה לא נמצאה קשורה סטטיסטית בנטייה מוגברת לסרטן ערמונית. עם זאת נמצא כי אנשים שמנים הלוקים בסרטן ערמונית הם בעלי שיעור תמותה מוגבר לעומת אלה שמשקלם נמוך.

חלק מהמחקרים האפידמיולוגים מציעים שסוברת יכולה להעלות תמותה באנשים עם סוגי סרטן מסוימים. לדוגמה, במחקר אחד נמצא כי שיעורי התמותה ב-5 שנים היו גבוהים יותר במטופלים שאובחנו בסרטן השד וגם בסוכרת, לעומת אלה שלקו בסרטן השד בלבד[5]. מכיוון שסוכרת כשלעצמה קשורה בתמותה מוגברת לפי גיל, קשה לדעת עד כמה עודף התמותה נובע מקיצור תוחלת החיים בעטייה של הסוכרת ולא בגלל השילוב.

רמות גבוהות יותר של פפטיד C (סמן עקיף לעמידות לאינסולין) לפני אבחנת הסרטן נמצאו בקשר סטטיסטי לירידה בתוחלת החיים המצופה בחולי סרטן הערמונית וסרטני המעי הגס והחלחולת.

גורמי סיכון

הקשר בין סרטן וסוכרת תואר לראשונה על ידי Maynard and Pearson ב-1910. 100 שנה לאחר מכן, בשנת 2010, פורסם קונצנזוס על ידי ה-ADA‏ (American Diabetes Association) וה-ACS‏ (American Cancer Society) הדן בגורמים אפשריים הקושרים סוכרת וסרטן[6]. גורמי סיכון אפשריים משותפים כוללים גורמי סיכון שאינם ניתנים לשינוי (גיל, מין, גזע/מוצא אתני) וגורמי סיכון הניתנים לשינוי (עודף משקל/השמנה, פעילות גופנית, דיאטה, אלכוהול ועישון).

גורמי סיכון שאינם ניתנים לשינוי

שכיחות מחלות הסרטן עולה עם הגיל כאשר 78 אחוזים מהאבחונים נעשים בגיל 55 ומעלה. באופן דומה גם שכיחות סוכרת עולה עם הגיל. לגבי המין - למעט סוגי סרטן הקשורים במין (ערמונית, אשכים, צוואר הרחם, אנדומטריום ושד), גברים נוטים יותר מנשים לפתח סרטן ובעלי סיכון מעט מוגבר ביחס לנשים לחלות בסוכרת. הסיכון לסרטן ולסוכרת שונה גם בין קבוצות אתניות/גזעים שונים. אפרו-אמריקאים מועדים יותר ללקות במחלות סרטן ולמות מהן וגם מועדים יותר לחלות בסוכרת לעומת קבוצות אתניות שונות או גזע אחר. ההבדלים האתניים מיוחסים לאי שוויון סוציואקונומי ופערים אחרים, אם כי ייתכן שגם לשינויים ביולוגיים יש חלק בכך.

גורמי סיכון הניתנים לשינוי

גורמי סיכון הניתנים לשינוי כוללים עודף משקל והשמנה, העדר פעילות גופנית, צריכת אלכוהול מוגזמת ועישון.

השמנה ועודף משקל ידועים מזה שנים כמגבירים את הסיכון לסוכרת מסוג 2 וקשורים כשלעצמם בעלייה בסיכון לסרטן. אפשר שהשמנה תורמת להתקדמות של הגידול דרך הגברת רמות האינסולין, עלייה ברמות אסטרוגן ודלקת כרונית המשנה את ויסות הציטוקינים והאדיפוקינים. לכן, באנשים עם סוכרת והשמנה יש מספר אלמנטים פיזיולוגים אשר יכולים לתרום להתפתחות הגידול. בעוד שיש ראיות לכך שירידה במשקל מפחיתה את הסיכון לסוכרת, הקשר בין ירידה במשקל לעליית הסיכון ליצירת גידולים, איננו מבוסס.

במרבית העבודות נמצא שדיאטה דלה בבשר אדום ומעובד אך עשירה בירקות, פירות, דגנים מלאים וסיבים, קשורה סטטיסטית לירידה בסיכון לסוגי סרטן שונים וגם לירידה בסיכון לסוכרת. במספר עבודות נמצא שמזונות עם אינדקס גליקמי גבוה כרוכים בעלייה בסיכון לסוכרת מסוג 2, אך ללא קשר מובהק לעלייה בשכיחות סרטן. כך או כך, אגודות לחולי סרטן ממליצות להימנע מבשר אדום מעובד וגם ממזונות עם אינדקס גליקמי גבוה.

יש עבודות מהן עולה שפעילות גופנית אחרי גילוי סרטן יכולה לשפר את תוחלת חיי החולים בחלק מסוגי הסרטן, כולל סרטן שד וסרטן מעי גס. הגנה של פעילות גופנית גם מפני הופעת סוכרת מסוג 2 נצפתה בעקבות כ-30 דקות פעילות בעצימות בינונית במשך 5 ימים לפחות בשבוע.

עישון טבק אחראי ל-71 אחוזים מהתמותה מגידולי טרכיאה והסימפונות וקשור גם בסוגי סרטן אחרים. תוצאות עבודות אפידמיולוגיות מצביעות על כך שעישון מהווה גורם סיכון עצמאי גם להתפתחות סוכרת. בנוסף, בגלל השפעת עישון על תחלואה קרדיווסקולרית, רטינופתיה וסיבוכי סוכרת אחרים, לעישון יש השפעה מרעה על התמותה מסיבוכי סוכרת.

צריכת אלכוהול, אף בכמות בינונית, מעלה את הסיכון להתפתחות סוגי סרטן רבים. בעוד שצריכה גבוהה של אלכוהול מהווה גורם סיכון לסוכרת, צריכה מתונה קשורה דווקא בירידת הסיכון להתפתחות סוכרת.

המודעות לגורמי הסיכון הללו יכולה לסייע בזיהוי אנשים בעלי גורמי סיכון מוגברים לסוכרת ולסוגי סרטן, ולכוון מאמצים להפחתת גורמי הסיכון הניתנים להשפעה. אולם, זיהוי גורמי הסיכון עדיין אינו מאפשר תשובה לשאלות אלה:

  1. האם סוכרת וסוגי סרטן מסוימים צפויים להתפתח באדם מסוים מפני שגורמי הסיכון הללו משותפים לשני המצבים
  2. אם ההפרעות המטבוליות הקשורות בסוכרת הן שמעלות את הסיכון לחלות בסרטן

קשרים ביולוגיים בין סוכרת לבין התפתחות סרטן

מספר היבטים הקשורים בסוכרת מסוג 2 הוצעו כמנגנונים הגורמים להתפתחות סרטן. העלייה בשכיחות סרטן הנצפית בהשמנה, סוכרת מסוג 2 והסינדרום המטבולי והקשר ביניהם, מרמזים על כך שיש גורמים משותפים המעלים את הסיכון ללקות בסרטן במצבים אלה. גורמים אפשריים יכולים להיות היפראינסולינמיה - עקב עמידות לאינסולין או טיפול באינסולין, היפרגליקמיה, או דלקת כרונית מושרית שומן. קיימת סברה שתאים תקינים שבהם נגרמה מוטציה אונקוגנית רגישים להשפעת סוכרת מסוג 2 והדבר מאפשר לסרטן להמשיך להתפתח. למרות זאת, עדיין לא ברור אם סוכרת חושפת להתפתחות סרטן בגלל גורמים ביולוגיים והפרעות מטבוליות (עמידות לאינסולין, אינסולין גבוה, דלקת כרונית והשמנה) הקיימים במקביל, או שהסוכרת גורמת במישרין להתפתחות הסרטן דרך רמות גלוקוז גבוהות[6]. עבודה שפורסמה ב-Lancet מתארת את האסוציאציה בין BMI ‏(Body Mass Index) גבוה וסוכרת להופעת סרטן. נמצא שכ-6 אחוזים ממקרי הסרטן מיוחסים לסוכרת והשמנה כשה-BMI היה מנבא חזק יותר מאשר סוכרת לבד[7]. במחקר קוהורט פרוספקטיבי של יותר מ-20,000 נשים, ה-Iowa Women’s Health study, נשים שירדו באופן מכוון 9 קילוגרם או יותר היו בעלות סיכון נמוך ב-14 אחוזים לסרטן הקשור בהשמנה לעומת נשים שלא ירדו במשקל[8]. במחקר נוסף שפורסם מה-Women’s Health initiative, ירידה מכוונת במשקל בקרב נשים עם השמנה הייתה קשורה בסיכון מופחת לסרטן האנדומטריום לעומת נשים שמנות שהיו יציבות במשקלן[9]. גם ניתוח בריאטרי נמצא כקשור להפחתה בסיכון לסרטן[10].

היפראינסולינמיה

השפעת אינסולין על התפתחות סרטן (קרצינוגנזיס) נובעת בעיקר מהקולטנים לאינסולין. נצפה, שהקולטנים לאינסולין, קולטנים ל-Insulin-like Growth Factor (IGF-1) וכן בעצמם מבוטאים ביתר בתאי גידול. בנוסף, לתאים ניאופלסטים יש יכולת ליצור קולטנים היברידיים של 1-Insulin/IGF, היכולים לעבור שפעול על ידי אינסולין, IGF-1 ו-IGF-2. מספר מסלולים עוברים שפעול אחרי שהקולטנים לאינסולין או ל-IGF-1 עוברים אינטראקציה עם הליגנד שלהם וגורמים להתרבות תאים לא תקינה, לעיכוב של אפופטוזיס ולקרצינוגנזיס. עלייה בהשפעה המיטוגנית של הקולטן לאינסולין המופעל ביתר נצפית בסביבה עמידה לאינסולין.

אינסולין יכול גם לגרום לשפעול הקולטן ל-IGF מכיוון שהמבנה שלו דומה לזה של הקולטן לאינסולין. בעוד ששפעול הקולטן לאינסולין תוצאתו בעיקר מטבולית, הרי שהקישור לקולטן ל-IGF השפעתו מיטוגנית, כולל התרבות תאים, יצירת כלי דם וגרורות. בנוסף, היפראינסולינמיה משרה עלייה של רמות IGF-1 דרך שפעול של הקולטן של הורמון הגדילה בכבד. רמות גבוהות של IGF-1 ייתכן ומעודדות קרצינוגנזיס בשד, בערמונית ובמעי הגס. בנוסף, היפראינסולינמיה גורמת לירידה ברמות חלבונים קושרי IGF-1‏ (IGF-1 binding proteins) הגורמים לעלייה ברמת ה-IGF-1 הזמין.

עלייה ברמות האינסולין גורמת גם לירידה בייצור של Sex Hormone Binding Globulin) SHBG). חסר של SHBG גורם לעלייה בכמות הזמינה של אסטרוגן וטסטוסטרון, ומכאן לעלייה בסיכון לסרטן תלוי הורמונים.

היפרגליקמיה

תאי סרטן מתאפיינים בעלייה ב-uptake (קליטה פעילה) של גלוקוז, הגורמת למטבוליזם מוגבר של גלוקוז. התאים צורכים יותר גלוקוז כדי לאפשר גדילה וחלוקת תאים מהירה. למעשה זהו הבסיס להדמיות הסרטן עם FDG-PET‏ (Fluoro-Deoxy-Glucose Positron Emission Tomography) המגלה רקמות עם uptake גבוה של גלוקוז. יש להביא בחשבון את האפשרות שהיפרגליקמיה לא מטופלת מקלה על ריבוי תאים סרטני. הראיות לתגובה תלוית רמה (Dose dependent effect) בין מאפייני התנהגות תאים סרטניים לבין רמות גלוקוז, קלושות. צריך לזכור שרוב הסרטנים בעלי מנגנון uptake יעיל של גלוקוז שאינו תלוי באינסולין[7] ולכן ייתכן שהיפרגליקמיה כבר לא תגרום לגדילה נוספת.

מודלים בבעלי חיים המראים ירידה בגדילת תאי גידול בסוכרת מסוג 1 מרמזים שהיפרגליקמיה לא גורמת לעלייה בגדילה סרטנית, לפחות לא בתנאי חסר אינסולין. מחקרים המוצאים קשר בין היפרגליקמיה לסרטן לא מעידים, בהכרח, שהגלוקוז הוא המתווך. ייתכן, לדוגמה, שההיפרגליקמיה היא רק ״סמן״ (Surrogate) להיפראינסולינמיה. בהינתן ההטרוגניות של סוגי הסרטן, קיימת אפשרות שישנה תת-קבוצה של גידולים סרטניים שעבורם היפרגליקמיה היא יתרון לגדילה, כך שטיפול מתאים בסוכרת יכול להגביל את גדילת הגידול. עם זאת, משילוב הממצאים במחקרים השונים עולה כי שפעול הקולטנים לאינסולין מהווה מרכיב חשוב יותר מאשר ההיפרגליקמיה בהתרבות הגידול.

השמנה, אדיפוקינים ודלקת כרונית

בנוסף להשפעה הישירה של אינסולין, סוכרת מסוג 2 או ההשמנה הכרוכה בה יכולות להאיץ מסלולים אחרים, שתוצאתם התקדמות של ממאירות. רקמת השומן היא איבר אנדוקריני פעיל המייצר מתווכים דלקתיים, ציטוקינים וכמוקינים. אפשר שלגורמים אלה יש חשיבות בגרימה או בוויסות של טרנספורמציה ממאירה, או בהתקדמות סרטן. במספר מקרים התפקיד של מולקולות אלו ידוע. לדוגמה, מערכת הפלסמינוגן קשורה בסרטן כשביטוי של 1-PAI קשור להרעה בפרוגנוזה בסרטן השד. שפעול של STAT-signaling דרך ציטוקינים כמו 6-IL ידוע כמגביר התרבות תאים סרטניים, חיות של התאים הסרטניים וחדירה שלהם יחד עם דיכוי השפעת תגובה חיסונית כנגד הגידול.

מחקרים בבעלי חיים מחזקים את התוצאות האפידמיולוגיות הקושרות השמנה לתמותה מסרטן. מספר מודלים של סרטן נוטים להתנהג באגרסיביות גדולה יותר כשהחיות אוכלות ביתר לעומת חיות שמוגבלות קלורית. מחקרים אלו מספקים ראיות לכך ששינויים התלויים בדיאטה המשרים שינויים ב-IL-6 או אינסולין, יכולים לתווך שינויים בדיאטה על נאופלזיה. הם גם מראים שהבדלים בין גידולים ביחס למסלולי אותות ספציפיים מכתיבים את היקף השפעת הדיאטה על התנהגות הגידול.

עקה חמצונית (Oxidative stress) היא שחקן נוסף הקשור באופן הדוק עם דלקת וסיכון לסרטן בסוכרת. רמות ביו-מרקרים של עקה חמצונית נמצאו מוגברים בחולי סוכרת והם גורמים לנזק מבני לתא, לחלבונים ול-DNA[11][12]. מוטציות ב-DNA מהוות שלב קריטי בקרצינוגנזיס ובעל חשיבות באתיולוגיה של סוגי סרטן שונים. יתרה מכך, עקה חימצונית נצפתה כמפריעה לביטוי הגני והעברת מסלולי הסיגנלים בתהליך הקרצינוגנזה[13].

המתאם בין טיפול כנגד הסוכרת לבין סיכון לסרטן

הוצע שטיפול בסוכרת מפריע לגדילת התאים ולהתרבותם ולכן יכול להשפיע על האפשרות להתפתחות סרטן. כפי שנידון לעיל, מכיוון שהיפראינסולינמיה והיפרגליקמיה הם גורמי סיכון להתפתחות סרטן, אפשר שהפחתה של רמות האינסולין ושל רמות הגלוקוז יכולים למנוע את התפתחותו.

תרופות לסוכרת משפיעות באופן משתנה על מניעת הסרטן בגלל מנגנונים שונים בהם הן פועלות. לדוגמה: בעוד שסולפונילאוריאה ואינסולין גורמים לעלייה ברמות האינסולין, מטפורמין ו-Thiazolidinediones) TZDs) מפחיתים את רמות האינסולין, כמו גם את התנגודת לאינסולין. תוצאת מחקר אוכלוסייה רטרוספקטיבי בבריטניה העלתה שטיפול במטפורמין כתרופה יחידה כרוך בסיכון מופחת לקרצינוגנזיס, בעוד שסולפונילאוריאה הייתה קשור בעלייה בסיכון לעומת אלו שלא השתמשו בתרופה[14]. ממחקר אחר עלה שטיפול אנטי סוכרתי לא משנה את הסיכון לסרטן בסוכרת מסוג 2[15]. להלן יוצג הידע הנוכחי על מנגנוני הפעולה של התרופות השונות לסוכרת והשפעתן האפשרית על התפתחות סרטן.

מטפורמין - Metformin

הביגואניד Metformin, הוא התרופה הנפוצה ביותר בשימוש בסוכרת מסוג 2. בעוד שמנגנון פעולתה לא לגמרי ידוע, הטיפול בתרופה גורם לירידה ברמת הגלוקוז וגם ברמת האינסולין באנשים עם תנגודת לאינסולין והיפראינסולינמיה. מנגנון הפעולה העיקרי הוא כנראה ירידה בייצור גלוקוז על ידי הכבד. למטפורמין מייחסים פעילות נוגדת סרטן. ייתכן שהוא מעכב התפתחות גידולים דרך מערכות סיסטמיות ותאיות. במחקרים במבחנה (in-vitro), נצפה שמטפורמין מעכב פרוליפרציה של תאים ועוצר חלקית גדילת תאים במחזור חלוקת התא בתרביות תאים. במחקרים אלו נמצא שמטפורמין, הגורם שפעול של AMP-K) AMP-Activated Protein Kinase), גורם לעיכוב גדילה על ידי עיכוב יצירת חלבונים. במחקרים אחרים in-vitro נמצא שמטפורמין גורם סלקטיבית להרג תאי גזע ממאירים וכך מגביר יעילות של טיפולים לסרטן שד.

מעניין כי במחקרי in-vivo בעכברים נמצא שלמטפורמין פחות השפעה אנטי נאופלסטית בעכברים המצויים על דיאטת ביקורת לעומת אלו עם דיאטה עשירה[2]. מכאן עולה האפשרות שהפעילות של מטפורמין הגורמת לירידה ברמת האינסולין תורמת, אולי, למנגנון הפעילות האנטי-נאופלסטית ולכן יש לתרופה פחות השפעה נוגדת סרטן כשתאי הגידול נמצאים בסביבה פחות היפראינסולינמית.

מתוצאות מצטברות של מחקרים תצפיתיים עולה שטיפול במטפורמין נמצא קשור סטטיסטית בהפחתת הסיכון לסרטן או למוות מסרטן. אולם, תצפיות אלה מוגבלות ביכולתן למצוא את הקשר הזה לגבי סוגי סרטן מסוימים. הסקת מסקנות ממחקרים תצפיתיים היא מוגבלת, מכיוון שמטפורמין ניתן לרוב לאלו הסובלים מסוכרת למשך תקופה קצרה ואינם מצוידים בהוראות נגד לטיפול בתרופה כמו גיל מתקדם, מחלת כבד או כליה. נתונים אלו, כשלעצמם, יכולים להשפיע על היארעות סוגי סרטן מסוימים.

תצפיות אחרות תומכות בכך שמטפורמין משפר פרוגנוזה של סרטן. טיפול במטפורמין נמצא באסוציאציה חיובית עם תגובה מלאה (Complete response) לטיפול בנשים עם סרטן שד בשלב מוקדם שקיבלו טיפול נאו אדג'ובנטי. בנוסף, נצפה שמטפורמין הקטין התרבות תאי גידול של סרטן שד בנשים תוך טיפול אדג'ובנטי[16]. על סמך תצפיות אלו מתוכננים מחקרים בהם ישולב טיפול במטפורמין לחולות סרטן השד.

עבודה שנעשתה הראתה קשר אסוציאטיבי מגן בין שימוש ממושך במטפורמין לבין סיכון להופעת סרטן קולורקטלי בחולי סוכרת בעיקר בקרב גברים[17]. ממצאים אלו נתמכים בתוצאות מטא-אנליזה של 58 מחקרים שהראו ששימוש במטפורמין הוריד משמעותית הארעות של סרטן קולורקטלי וכן של אדנומות קולורקטליות והיה קשורות בשיפור הישרדות כללי וספציפי בסרטן קולורקטלי[18].

תיאזולידינדיאונים (Thiazolidinediones)

התיאזולידינדיון (TZDs) הם אגוניסטים ל-Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) γ הגורמים לשיפור התגובה לאינסולין, מקטינים עמידות לאינסולין ומשפרים את האיזון הגליקמי. מחקרים in vitro הראו שלאגוניסטים אלו יש מספר פעילויות אנטי-סרטניות כמו עיכוב גדילה והשריית אפופטוזיס, וכן עידוד התמיינות תאית. PPAR-γ מהווה נושא למחקרים פרה-קליניים כטיפול אפשרי הן מניעתי (chemoprevention) והן בסרטן קיים. מחקרי in vitro עדכניים הראו כי אגוניסטים ל-PPAR-γ משפיעים לעיתים על גדילת התא בלא תלות בנוכחות PPAR-γ, לכן המשמעות הקלינית של פעילות האגוניסטים הללו in vitro לא ברורה. ניסויים במכרסמים הראו שנוגדי PPAR-γ יכולים להגביר פעילות משרת גידולים, ולכן הם נחשבים קרצינוגניים. ייתכן, לפיכך, ש-TZDs יכולים להגביר או להפחית קצב התקדמות סרטן באדם או להיות ללא השפעה על כך. שלושה מחקרים אפידמיולוגים על חולים עם סוכרת התמקדו במספר מוגבל של סוגי סרטן במקובץ. התוצאות לא היו עקביות. מטא-אנליזה על מחקרים קליניים בטיפול ב-Rosiglitazone לא הראו קשר סטטיסטי בין השימוש בתרופה לבין התקדמות מיני הסרטן במקובץ או להתקדמות סוגי סרטן השכיחים יותר, אך גודל הקבוצות היה קטן[19]. בנוסף, מחקרים אלה יכלו לבחון חשיפה לזמן קצר בלבד, כנובע מאופיים קצר הזמן של מחקרים הבאים לבחון יעילות טיפול באיזון היפרגליקמיה.

מגבירי הפרשת אינסולין (סקרטגוגים)

סולפונילאוריאה וגלינידים גורמים לשחרור אינסולין על ידי חסימת תעלת K-ATP של תאי הבטא של הלבלב. סולפונילאוריאה נמצא בשימוש במשך שנים רבות לחולי סוכרת מסוג 2, אך הטיפול בו מלווה בתופעות לוואי של היפוגליקמיה ועלייה במשקל. במספר קטן של מחקרים תצפיתיים נמצאה עלייה בשכיחות של סרטן ושל תמותה מסרטן באנשים שטופלו בסולפנילאוריאה לעומת אלו שטופלו במטפורמין או בתכשירים אחרים לסוכרת אך עם זאת, בשל קוטן המדגמים, המחקרים שימושיים רק בהצגת קשר סטטיסטי עם סוגי סרטן מועטים[14][20][21]. לא ברור אם הממצאים הללו אכן משקפים סיכון מוגבר למי שנוטל סקרטגוגים, או סיכון מופחת לאלו המשתמשים בתכשירים האחרים (לרוב בשילוב מטפורמין). יתרה מכך: אם הקשר הסטטיסטי היה מובהק, צריך להגדיר אם ההשפעה נובעת מפעולה ישירה של התרופה על התא או שמדובר בקשר עקיף, המתווך דרך עלייה ברמות האינסולין. לא פורסם מידע התומך בכך שהסקרטגוגים-הגלינידים מגבירים סיכון לסרטן, ייתכן מפני שתכשירים אלו חדשים יותר ופחות בשימוש.

אינסולין ואנלוגים של אינסולין

הזרקות תת-עוריות של אינסולין גורמות לעלייה משמעותית יותר ברמות האינסולין בדם לעומת ההפרשה הפנימית של אינסולין מהלבלב, ולכן יכולה, אולי, להגביר את הקשר בין היפראינסולינמיה לסיכון לסרטן.

בסדרה של מחקרים אפידמיולוגיים שקיבלה פרסום רב, נבחן הקשר שבין שימוש באינסולין או השימוש בתכשיר אינסולין ארוך טווח גלרגין (Glargine) לבין עליית שכיחות מחלת הסרטן.

אינסולין גלרגין יכול להשפיע על הסיכון לסרטן דרך קשירתו לקולטני 1-IGF. נקודות החוזק והחולשה של מחקרים אלה, שעוררו ספק רב, נידונו לעומק. לדוגמה: אחד החששות הוא שאינסולין ניתן לחולים עם משך סוכרת ארוך יותר, ולאלה הלוקים במחלות נוספות מלבד הסוכרת - מצבים, המונעים שימוש בתרופות אחרות לסוכרת. נדיר שמחקרים אלה לקחו בחשבון גורמים משפיעים נוספים על שכיחות הסרטן כגון משקל, מינון האינסולין, דרגת איזון הסוכרת, השינויים ברמת הגלוקוז ומאפיינים נוספים של החולים בניתוח תוצאות המחקרים.

מחקר פרוספקטיבי אקראי פתוח בן 5 שנים של מתן גלרגין לעומת אינסולין NPH לא מצא שכיחות מוגברת של סרטן (כל הסוגים במשולב) באלה שטופלו באינסולין גלרגין, אף על פי שבקרב המספר הגבוה של המטופלים היה מספר קטן מאוד של מקרי סרטן[22]. המחקר המבוקר ORIGIN שבו נבדק גלרגין לעומת אינבו בחולים עם הפרעת גלוקוז בצום או חולי סוכרת מסוג 2 חדשים הוא מחקר גדול בהרבה, עם למעלה מ-12,000 חולים שעברו רנדומיזציה והמעקב אחריהם נמשך 6–7 שנים. לאחר התאמה למשתנים משפיעים, לא נמצאה עלייה בסיכון לסרטן בקרב אלה שטופלו באינסולין גלרגין לעומת קבוצות הביקורת, ולא נמצאה עלייה בשכיחות של סוג סרטן מסוים כלשהו[23].

טיפולים מבוססי אינקרטינים - אגוניסטים ל-GLP-1, מעכבי DPP-4

הן מעכבי DPP-4‏ (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors) והן אגוניסטים לקולטנים ל-GLP-1‏ (GLP-1 Receptor Agonists = GLP-1 RA) הם תרופות המגבירות או מחקות את השפעת ההורמונים האינקרטינים ממקור המעי, משפרות את הפרשת האינסולין תלוית רמת הגלוקוז, מדכאות רמת גלוקגון שלאחר ארוחה ומאטות את ריקון הקיבה.

לירלגלוטיד (Liraglutide), אגוניסט לקולטן 1-GLP, נמצא קשור בעליית סיכון לסרטן מדולרי של בלוטת התריס בחולדות ועכברים במחקרים פרה קליניים ונמצא קשור סטטיסטית בעלייה קלה ברמת קלציטונין בניסויי אדם. גם GLP-1-RA וגם מעכבי 4-DPP מגבירים התרבות של תאי בטא בניסויי חיה ובמחקר קטן על מודל של מכרסמים טרנסגניים, מעכב 4-DPP סיטגליפטין (Sitagliptin) נמצא כמגביר היפרפלזיה של תאי צינוריות לבלב. טיפול ב-GLP-1 RA נראה כמשרה קרצינוגנזיס בתאי C בבלוטת תריס של מכרסמים, אך לא של אדם. באנשים עם סוכרת, טיפול בתרופות מסוג GLP-1 RA לא הישרה קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס.

מספר מחקרים הצביעו על כך שטיפול ב-GLP-1 RA או 4-DPP מעלה את הסיכון לסרטן לבלב, בעוד שמחקרים אחרים העלו כי הטיפול באלה דווקא מפחית את הסיכון לסרטן לבלב[24].

תוצאות מחקר שנעשו העלו כי מעכבי 4-DPP סיטגליפטין (Sitagliptin) וסקסגליפטין (Saxagliptin) אינם מעלים שכיחות של גידולים, אלא מגבירים גרורות של גידולים בניסויים בתרביות תאים ובעכברים. הוצע, שהתרופות הללו משפעלות NRF2, גורם טרנסקריפציה שנראה שהוא פועל כנגד מעכב הגידולים P53 המקטין אפופטוזיס ואוטופגיה, תהליכים שכרגיל ידועים כמעכבי התקדמות תהליכים ממאירים[25]. עדיין לא נקבע אם ממצאים אלו ישימים גם לבני אדם.

מעכבי SGLT2‏ (Sodium Glucose Transporter 2)

עם יציאת מעכבי SGLT2 לשימוש הועלה חשד שהם מעלים סיכון לסרטן שד ולסרטן כיס השתן בגלל ממצא, שלא היה משמעותי סטטיסטי, של עלייה מספרית בסרטן השד בנשים וסרטן שלפוחית השתן בגברים. ממחקרים קליניים מאוחרים יותר עלה שהעלייה לכאורה שנצפתה בשכיחות מיני סרטן אלה נבעה מגילוי מוקדם יותר שלהם, ולא מעלייה אמיתית בשכיחות מיני סרטן אלה. בינתיים עם חלוף השנים לא היו תימוכין לחשד זה.

במטא-אנליזה של 46 מחקרים רנדומלים מבוקרים שפורסמה, לא נמצאה אסוציאציה בין טיפול במעכבי SGLT2 וסרטן[26]. גם באנליזה post-hoc של מחקרים קליניים עם דפאגליפלוזין לא היה הבדל משמעותי בין אלו שטופלו בקבוצת הפלצבו בכל סוגי הסרטן. להפך, באנליזה זו נמצא כי ייתכן ויש תרומה למניעת סרטן עם הטיפול[27]. גם בטיפול בקנגליפלוזין (Canagliflozin) לא הייתה עלייה כוללת בשכיחות של סרטן שד או כיס השתן[28]. בהקשר זה מעניין לציין שבמודלים של עכברים נמצא ביטוי יתר של מעכבי SGLT2 בסוגים שונים של סרטן שניתן לזהותם על ידי - SGLT specific tracer וייתכן שתופעה זו קשורה להגנה מסוגי סרטן מסוימים במודלים של עכברים[29]. ממצאים אלו מציעים שייתכן וחסימת 2/SGLT1 יכולה להיות בעלת תפקיד בטיפול בסרטן אבל יש צורך במחקרים נוספים כדי לחקור זאת בבני אדם.

סיכום

סוכרת וסרטן, שניהם גורמים מובילי תמותה בכל העולם. לאור העובדה שבמספר מחקרים נמצא קשר בין סוכרת מסוג 2 וקרצינוגנזיס, חיוני לטפל בגורמי הסיכון הניתנים לשינוי. מנגנונים אפשריים המקשרים בין סוכרת לסרטן כוללים היפראינסולינמיה, היפרגליקמיה, עלייה ברקמת השומן ודלקת. דיאטה בריאה, פעילות גופנית ושליטה במשקל מקטינים את הסיכון ומשפרים את איזון הסוכרת וכדאי להמליץ עליהם לכולם. הראיות להשפעת תרופות ספציפיות על הסיכון ללקות במיני סרטן, מוגבלות. הקשר שנצפה ביניהם במחקרים מוגבל בגלל גורמים מערפלים ומבלבלים בתרופות מסוימות, בגלל השפעה של גורמי סיכון אחרים על מיני סרטן ובגלל המהלך המורכב של הסוכרת ושינוי הטיפול במהלך ציר הזמן של המחלה. למרות הראיות המוגבלות, נראה שמטפורמין קשור בסיכון מופחת לסרטן והפראינסוליניזם קשור בעלייה בסיכון לסרטן. יש צורך במחקרים נוספים להבהרת קשרים אלו.

חשוב לזכור - סוכרת וסרטן

  1. סוכרת קשורה בעלייה בהיארעות של סוגי סרטן שונים ועלייה בתמותה מסרטן
  2. קיימים מספר גורמי סיכון משותפים הן לסוכרת מסוג 2 והן לסרטן. בהם, נורמי סיכון שאינם ניתנים לשינוי (גיל, מין, מוצא וגזע) וגורמי סיכון הניתנים לשינוי (עודף משקל/השמנה, פעילות גופנית, דיאטה, צריכת אלכוהול ועישון)
  3. מנגנונים אפשריים לקשר בין סוכרת לסרטן כוללים היפראינסולינמיה, היפרגליקמיה ודלקת כרונית המושרית על ידי רקמת השומן
  4. הטיפולים לסוכרת יכולים להשפיע בצורה שונה על היארעות סרטן בשל מנגנוני הפעולה השונים שלהם והשפעתם המשתנה על רמות האינסולין. מטפורמין נמצא בסיכון הנמוך ביותר לקרצינוגנזיס בין התרופות לסוכרת
  5. ייתכן שחלק מהתרופות לסוכרת משפיעות על התפתחות סוגי סרטן מסוימים, אך העדויות לכך מבוססות בעיקר על מחקרים בסיסיים ועל מחקרים אפידמיולוגים תצפיתיים ולא על מחקרים מבוקרים/פרוספקטיביים. יש צורך במחקרים רנדומליים בהיקף רחב כדי לבסס את קשרים אלו

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Gordon-Dseagu VL, Shelton N, Mindell JS: Epidemiological evidence of a relationship between type-1 diabetes mellitus and cancer: a review of the existing literature. Int J Cancer 2013;132:501-508
  2. ↑ 2.0 2.1 Algire C, Zakikhani M, Blouin MJ, Shuai JH, Pollak M: Metformin attenuates the stimulatory effect of a high-energy diet on in vivo LLC1 carcinoma growth. Endocr Relat Cancer 2008;15:833-839
  3. ↑ Type 1 diabetes mellitus and risk of cancer: a meta-analysis of observational studies Mukete FS et al Jpn J Clin Oncol 2018 May 1;48(5):426-433
  4. ↑ Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, Pandini G, Vigneri R: Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer 2009;16:1103-1123
  5. ↑ Lipscombe LL, Goodwin PJ, Zinman B, McLaughlin JR, Hux JE:The impact of diabetes on survival following breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008;109:389-395
  6. ↑ 6.0 6.1 Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D: Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care 2010;33:1674-1685
  7. ↑ 7.0 7.1 Pearson-Stuttard J, Zhou B, Kontis V, Bentham J, Gunter MJ, Ezzati M: Worldwide burden of cancer attributable to diabetes and high body-mass index: a comparative risk assessment. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:95-104
  8. ↑ Parker ED, Folsom AR. Intentional weight loss and incidence of obesity-related cancers: the Iowa Women's Health Study. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:1447-52
  9. ↑ Luo J, Chlebowski RT, Hendryx M, et al. Intentional Weight Loss and Endometrial Cancer Risk. J Clin Oncol 2017;35:1189-93
  10. ↑ Schauer DP, Feigelson HS, Koebnick C, et al. Bariatric surgery and the risk of cancer in a large multisite cohort. Ann Surg 2019;269:95-101ul;14(4):265-276
  11. ↑ Ceriello A: Oxidative stress and diabetes-associated complications. Endocr Pract 2006,T2 Suppl 1:60-62
  12. ↑ Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MT, Mazur M, Telser J: Free radicals and antioxidants in normal physiological func- tions and human disease. Int J Biochem Cell Biol 2007;39:44-84
  13. ↑ Valko M, Rhodes CJ, Moncol J, Izakovic M, Mazur M: Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. Chern Biol Interact 2006;160:1-40
  14. ↑ 14.0 14.1 Currie CJ, Poole CD, Gale EA: The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:1766-1777
  15. ↑ Simo R, Plana-Ripoll O, Puente D, Morros R, Mundet X, Vilca LM, Hernandez C, Fuentes I, Procupet A, Tabernero JM, Violan C: Impact of glucose-lowering agents on the risk of cancer in type 2 diabetic patients. The Barcelona case-control study. PL0S One 2013;8:e79968
  16. ↑ Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH, Meric-Bernstam F, Liedtke C, Barnett CM, Hsu L, Hung MC, Hortobagyi GN, Gonza- lez-Angulo AM: Metformin and pathologic complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:3297-3302
  17. ↑ Bradley MC, Ferrara A, Achacoso N, Ehrlich SF, Quesenberry CP, Jr., Habel LA: A Cohort Study of Metformin and Colorectal Cancer Risk among Patients with Diabetes Mellitus. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2018;27:525-530
  18. ↑ Metformin and colorectal cancer: a systematic review, meta-analysis and meta-regression. Ng CW, Jiang AA, Toh EMS, Ng CH, Ong ZH, Peng S, Tham HY, Sundar R, Chong CS, Khoo CM.Int J Colorectal Dis. 2020 Aug;35(8):1501-1512
  19. ↑ Monami M, Lamanna C, Marchionni N, Mannucci E: Rosiglitazone and risk of cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Care 2008;31:1455-1460
  20. ↑ Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA: Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabeteswho use sulfonylureas or insulin: Response to Farooki and Schneider. Diabetes Care 2006;29:1990-1991
  21. ↑ Monami M, Lamanna C, Balzi D, Marchionni N, Mannucci E: Sulphonylureas and cancer: a case-control study. Acta Diabetol 2009;46:279-284
  22. ↑ Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB, Riddle M, Halle JP, Hramiak I, Johnston P, Davis M: Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia 2009;52:1971-1973
  23. ↑ Investigators OT, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Diaz R, Jung H, Maggioni AP, Pogue J, Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Ryden LE, Yusuf S: Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:319- 328
  24. ↑ Tschop MH, Stumvoll M, Ristow M: Opposing Effects of Antidiabetic Interventions on Malignant Growth and Metastasis. Cell Metab 2016;23:959-960
  25. ↑ Tseng CH, Lee KY, Tseng FH: An updated review on cancer risk associated with incretin mimetics and enhancers. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 2015;33:67-124
  26. ↑ Tang H, Dai Q, Shi W, Zhai S, Song Y, Han J: SGLT2 inhibitors and risk of cancer in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetologia 2017;60:1862-1872
  27. ↑ Ptaszynska A, Cohen SM, Messing EM, Reilly TP, Johnsson E, Johnsson K: Assessing Bladder Cancer Risk in Type 2 Diabetes Clinical Trials: the Dapagliflozin Drug Development Program as a 'Case Study'. Diabetes Ther 2015;6:357-375
  28. ↑ Lin HW, Tseng CH: A Review on the Relationship between SGLT2 Inhibitors and Cancer. Int J Endocrinol 2014;2014:719578
  29. ↑ Scafoglio C, Hirayama BA, Kepe V, Liu J, Ghezzi C, Satyamurthy N, Moatamed NA, Huang J, Koepsell H, Barrio JR, Wright EM: Functional expression of sodium-glucose transporters in cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112:E4111-4119

ראו גם

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רינה פולק, יחידת הסוכרת, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים ומכון סוכרת, מכבי שרותי בריאות, ירושלים וד"ר ענת צור, מנהלת השירות האנדוקריני, שרותי בריאות כללית, ירושלים


מו"ל - The Medical Group Themedical.png עורכים מדעיים - ד"ר עופרי מוסנזון, פרופסור איתמר רז, עורכת - רינת אלוני