כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "המדריך לטיפול בסוכרת - סוכרת וסרטן - Diabetes and cancer"
| שורה 18: | שורה 18: | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|ערכים=[[סוכרת]], [[סרטן]]}} | {{הרחבה|ערכים=[[סוכרת]], [[סרטן]]}} | ||
| − | סוכרת | + | [[סוכרת]] ו[[סרטן|מחלת הסרטן]] הן מחלות שכיחות עם השפעה מכרעת על הבריאות. קיימות ראיות לפיהן לאנשים עם סוכרת סיכון מוגבר לחלות בסוגי סרטן שונים. אף של[[סוכרת מסוג 2 - Type 2 diabetes|סוכרת מסוג 2]] ולמחלות סרטן גורמי סיכת משותפים רבים, הקשר הביולוגי בין שתי המחלות לא מובן דיו. מעבר לכך, יש תצפיות לפיהן חלק מהתרופות המשמשות לטיפול ב[[היפרגליקמיה]] קשורות בעלייה וחלק בירידה בשכיחות מחלות סרטן. |
בפרק זה נדון בראיות הקושרות בין סרטן לסוכרת, כמו גם במנגנונים ביולוגים הקשורים בסוכרת מסוג 2 שיכולים לעודד התפתחות וגדילה של סוגי סרטן. בנוסף, נתאר תצפיות על תכשירים המשמשים בטיפול בסוכרת, שייתכן והם קשורים בסוגי סרטן שונים. | בפרק זה נדון בראיות הקושרות בין סרטן לסוכרת, כמו גם במנגנונים ביולוגים הקשורים בסוכרת מסוג 2 שיכולים לעודד התפתחות וגדילה של סוגי סרטן. בנוסף, נתאר תצפיות על תכשירים המשמשים בטיפול בסוכרת, שייתכן והם קשורים בסוגי סרטן שונים. | ||
==אפידמיולוגיה== | ==אפידמיולוגיה== | ||
| − | שכיחות סוכרת מסוג 2 גדלה באופן עקבי בעשורים האחרונים. לפי הערכות מעודכנות של | + | שכיחות סוכרת מסוג 2 גדלה באופן עקבי בעשורים האחרונים. לפי הערכות מעודכנות של ה-International Diabetes) IDF Federation), היו בשנת 2019, 463 מיליון חולים בעולם והצפי לשנת 2045 הוא ל-700 מיליון. |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | חולי [[סוכרת מסוג 1 - Type 1 diabetes|סוכרת מסוג 1]] (T1D) מהווים 10-5 אחוזים מכלל חולי הסוכרת. מחקרים אפידמיולוגים נעשו במטרה לחקור את הקשר בין T1D והשכיחות הכוללת של מחלות סרטן. במחקר שנעשה בדנמרק לא נמצאה עלייה בשכיחות סרטן באנשים עם T1D '''<u>1</u>''' בעוד שבמחקר שוודי נמצאה עלייה של 17 אחוזים בסיכון לסרטן בחולים אלו '''<u>2</u>'''. במחקר זה נמצאה עלייה בסיכון ל[[לוקמיה]], [[סרטן עור|סרטן עור קשקשי]] (Squamous cell skin cancer) ו[[סרטן הקיבה - Gastric cancer|סרטן הקיבה]]. במחקר של אותה קבוצה, שכלל המשך מעקב על המטופלים, נצפה קשר סטטיסטי בין [[לוקמיה|לוקמיה חריפה]] בגיל מוקדם ו-T1D. | |
| − | + | סקירה שיטתית ומטא-אנליזה של מחקרים אפידמיולוגים שהעריכו את הסיכון לסרטן בקרב מטופלים עם סוכרת מסוג 1, כללה 15 מחקרים, 13 מחקרי קוהורט, 2 מחקרי מקרה-ביקורת) ופורסמה ב-2018 '''<u>3</u>'''. סוכרת מסוג 1 היתה קשורה לעלייה בסיכון של [[סרטן בלוטת התריס]], קיבה, [[סרטן ריאה|ריאות]], [[סרטן לבלב|לבלב]], [[סרטן כבד|כבד]], [[סרטן שחלות|שחלות]] ו[[סרטן כליות|כליות]] (OR 1.29, 95% CI ,1.52-1.09). הסיכון היה גבוה ביותר בשנה הראשונה לאחר תחילת הסוכרת, שיכולה לרמז על הטית גילוי (Detection bias). יש צורך במחקרים עם משך מעקב ממושך יותר על מנת לאשש את ממצאי המחקר. | |
| − | + | <nowiki>*</nowiki>Odds Ratio - OR | |
| − | + | יש צורך במחקרים פרוספקטיביים כדי לדעת אם T1D אכן קשור בעלייה בשכיחות תחלואה ותמותה מסוגי סרטן מסוימים. | |
| − | + | ב[[סוכרת מסוג 2 - Type 2 diabetes|סוכרת מסוג 2]] (T2D) קיימת שכיחות מוגברת של תחלואה ותמותה מסוגי סרטן שונים. למרות שתצפית זו ידועה כבר שנים רבות, רק לאחרונה פורסם סיכום התוצאות של מספר מחקרים כמטא-אנליזה '''<u>4</u>'''. מסתבר שחלק מסוגי הסרטן אכן מתפתחים בשכיחות מוגברת בחולי T2D, בעוד ששכיחות [[סרטן הערמונית - Prostate cancer|סרטן הערמונית]] דווקא מופחתת בגברים עם T2D. הסיכון היחסי המוגבר המיוחם לסוכרת הינו לסרטן כבד, לבלב ו[[סרטן אנדומטריאלי|אנדומטריום]], ובצורה פחות בולטת ל[[סרטן מעי גס]], [[סרטן רקטום|רקטום]], [[סרטן שד|שד]] ו[[סרטן שלפוחית השתן|כיס השתן]]. לסוגי סרטנים אחרים (כדוגמת סרטן הריאה) לא נצפה קשר סטטיסטי עם סוכרת ולסוגי סרטן נוספים (כדוגמת כליה, [[Non-Hodgkin's lymphoma|Non-Hodgkin lymphoma]]) התצפיות לא חד משמעיות. | |
| − | + | מכיוון ש[[אינסולין - Insulin|אינסולין]] מיוצר בתאי הבטא של הלבלב ואז מועבר דרך הווריד הפורטלי לכבד, הן הכבד והן הלבלב נחשפים לרמות גבוהות יותר של אינסולין המיוצר אנדוגנית. פקטורים הקשורים בסוכרת כולל [[שחמת כבד]], [[כבד שומני]], ו-[[NAFLD|NAFLD{{כ}}]] (Nonalcoholic Fatty Liver Disease) יכולים גם הם להגביר את הסיכוי לסרטן הכבד. לגבי סרטן הלבלב יש קושי להבין את הגורם לקשר: רמות [[גלוקוז]] לא תקינות יכולות להיות תוצאה של סרטן הלבלב (Reverse causality). מנגד, קשר חיובי נמצא בין סרטן הלבלב לסוכרת גם באלה בהם הסוכרת החלה לפני אבחנת הסרטן ביותר מ-5 שנים, לכן לא ניתן ליחס ל-Reverse causality את כל הקשר הסטטיסטי הנמצא בין סוכרת לסרטן לבלב. | |
| − | + | רק לגבי סרטן הערמונית נמצא כי סוכרת כרוכה במובהק בירידת שכיחותו. ממצא זה נצפה הן לפני והן אחרי התחלת ביצוע בדיקות סקר לסרטן זה על ידי Prostate-Specific Antigen) [[אנטיגן סגולי של הערמונית - Prostate specific antigen|PSA]]). מספר גורמים מטבוליים הקשורים בסוכרת כמו רמות [[טסטוסטרון - Testosterone|טסטוסטרון]] נמוכות יכולים להיות הגורם לכך. [[השמנה]] לא נמצאה קשורה סטטיסטית בנטייה מוגברת לסרטן ערמונית. עם זאת נמצא כי אנשים שמנים הלוקים בסרטן ערמונית הינם בעלי שיעור תמותה מוגבר לעומת אלה שמשקלם נמוך. | |
| − | + | חלק מהמחקרים האפידמיולוגים מציעים שסוברת יכולה להעלות תמותה באנשים עם סוגי סרטן מסוימים. לדוגמה, במחקר אחד נמצא כי שיעורי התמותה ב-5 שנים היו גבוהים יותר במטופלים שאובחנו בסרטן השד וגם בסוכרת, לעומת אלה שלקו בסרטן השד בלבד '''<u>5</u>'''. מכיוון שסוכרת כשלעצמה קשורה בתמותה מוגברת לפי גיל, קשה לדעת עד כמה עודף התמותה נובע מקיצור תוחלת החיים בעטייה של הסוכרת ולא בגלל השילוב. | |
| + | יש לציין שרמות גבוהות יותר של [[פפטיד סי - C peptide|פפטיד C]] (סמן עקיף לעמידות לאינסולין) לפני אבחנת הסרטן נמצאו בקשר סטטיסטי לירידה בתוחלת החיים המצופה בחולי סרטן הערמונית וסרטני המעי הגס והחלחולת. | ||
| + | |||
| + | == גורמי סיכון == | ||
| + | הקשר בין סרטן וסוכרת תואר לראשונה על ידי Maynard and Pearson ב-1910. 100 שנה לאחר מכן, בשנת 2010, פורסם קונצנזוס על ידי ה-ADA{{כ}} (American Diabetes Association) וה-ACS{{כ}} (American Cancer Society) הדן בגורמים אפשריים הקושרים סוכרת וסרטן '''<u>6</u>'''. גורמי סיכון אפשריים משותפים כוללים גורמי סיכון שאינם ניתנים לשינוי (גיל, מין, גזע/מוצא אתני) וגורמי סיכון הניתנים לשינוי ([[עודף משקל]]/השמנה, [[פעילות גופנית - physical activity|פעילות גופנית]], [[דיאטה]], [[אלכוהול]] ו[[עישון]]). | ||
| + | |||
| + | == גורמי סיכון שאינם ניתנים לשינוי == | ||
| + | שכיחות מחלות הסרטן עולה עם הגיל כאשר 78 אחוזים מהאבחונים נעשים בגיל 55 ומעלה. באופן דומה גם שכיחות סוכרת עולה עם הגיל. לגבי המין - למעט סוגי סרטן הקשורים במין (ערמונית, [[סרטן האשכים - Testicular cancer|אשכים]], [[סרטן צוואר הרחם - Cervical Cancer|צוואר הרחם]], אנדומטריום ושד), גברים נוטים יותר מנשים לפתח סרטן ובעלי סיכון מעט מוגבר ביחס לנשים לחלות בסוכרת. הסיכון לסרטן ולסוכרת שונה גם בין קבוצות אתניות/גזעים שונים. אפרו-אמריקאים מועדים יותר ללקות במחלות סרטן ולמות מהן וגם מועדים יותר לחלות בסוכרת לעומת קבוצות אתניות שונות או גזע אחר. ההבדלים האתניים מיוחסים לאי שוויון סוציואקונומי ופערים אחרים, אם כי יתכן שגם לשינויים ביולוגיים יש חלק בכך. | ||
| + | |||
| + | == גורמי סיכון הניתנים לשינוי == | ||
גורמי סיכון הניתנים לשינוי כוללים עודף משקל והשמנה, העדר פעילות גופנית, צריכת אלכוהול מוגזמת ועישון. | גורמי סיכון הניתנים לשינוי כוללים עודף משקל והשמנה, העדר פעילות גופנית, צריכת אלכוהול מוגזמת ועישון. | ||
| − | השמנה ועודף משקל ידועים מזה שנים כמגבירים את הסיכון לסוכרת מסוג 2 וקשורים כשלעצמם בעלייה בסיכון לסרטן. אפשר שהשמנה תורמת להתקדמות של הגידול דרך הגברת רמות האינסולין, עלייה ברמות אסטרוגן | + | השמנה ועודף משקל ידועים מזה שנים כמגבירים את הסיכון לסוכרת מסוג 2 וקשורים כשלעצמם בעלייה בסיכון לסרטן. אפשר שהשמנה תורמת להתקדמות של הגידול דרך הגברת רמות האינסולין, עלייה ברמות [[אסטרוגן]] ו[[דלקת - Inflammation|דלקת]] כרונית המשנה את ויסות ה[[ציטוקינים]] וה[[אדיפוקינים]]. לכן, באנשים עם סוכרת והשמנה יש מספר אלמנטים פיזיולוגים אשר יכולים לתרום להתפתחות הגידול. בעוד שיש ראיות לכך שירידה במשקל מפחיתה את הסיכון לסוכרת, הקשר בין ירידה במשקל לעליית הסיכון ליצירת גידולים, איננו מבוסס. |
| − | במרבית העבודות נמצא שדיאטה דלה בבשר אדום ומעובד אך עשירה בירקות, פירות, דגנים מלאים | + | במרבית העבודות נמצא שדיאטה דלה בבשר אדום ומעובד אך עשירה בירקות, פירות, דגנים מלאים ו[[סיבים]], קשורה סטטיסטית לירידה בסיכון לסוגי סרטן שונים וגם לירידה בסיכון לסוכרת. במספר עבודות נמצא שמזונות עם אינדקס גליקמי גבוה כרוכים בעלייה בסיכון לסוכרת מסוג 2, אך ללא קשר מובהק לעלייה בשכיחות סרטן. כך או כך, אגודות לחולי סרטן ממליצות להימנע מבשר אדום מעובד וגם ממזונות עם אינדקס גליקמי גבוה. |
יש עבודות מהן עולה שפעילות גופנית אחרי גילוי סרטן יכולה לשפר את תוחלת חיי החולים בחלק מסוגי הסרטן, כולל סרטן שד וסרטן מעי גס. הגנה של פעילות גופנית גם מפני הופעת סוכרת מסוג 2 נצפתה בעקבות כ-30 דקות פעילות בעצימות בינונית במשך 5 ימים לפחות בשבוע. | יש עבודות מהן עולה שפעילות גופנית אחרי גילוי סרטן יכולה לשפר את תוחלת חיי החולים בחלק מסוגי הסרטן, כולל סרטן שד וסרטן מעי גס. הגנה של פעילות גופנית גם מפני הופעת סוכרת מסוג 2 נצפתה בעקבות כ-30 דקות פעילות בעצימות בינונית במשך 5 ימים לפחות בשבוע. | ||
| − | עישון טבק אחראי ל-71 | + | עישון טבק אחראי ל-71 אחוזים מהתמותה מגידולי טרכיאה והסימפונות וקשור גם בסוגי סרטן אחרים. תוצאות עבודות אפידמיולוגיות מצביעות על כך שעישון מהווה גורם סיכון עצמאי גם להתפתחות סוכרת. בנוסף, בגלל השפעת עישון על תחלואה קרדיווסקולרית, [[רטינופתיה]] וסיבוכי סוכרת אחרים, לעישון יש השפעה מרעה על התמותה מסיבוכי סוכרת. |
צריכת אלכוהול, אף בכמות בינונית, מעלה את הסיכון להתפתחות סוגי סרטן רבים. בעוד שצריכה גבוהה של אלכוהול מהווה גורם סיכון לסוכרת, צריכה מתונה קשורה דווקא בירידת הסיכון להתפתחות סוכרת. | צריכת אלכוהול, אף בכמות בינונית, מעלה את הסיכון להתפתחות סוגי סרטן רבים. בעוד שצריכה גבוהה של אלכוהול מהווה גורם סיכון לסוכרת, צריכה מתונה קשורה דווקא בירידת הסיכון להתפתחות סוכרת. | ||
| − | המודעות לגורמי הסיכון הללו יכולה לסייע בזיהוי אנשים בעלי גורמי סיכון מוגברים לסוכרת ולסוגי סרטן, ולכוון מאמצים להפחתת גורמי הסיכון הניתנים להשפעה. אולם, זיהוי גורמי הסיכון עדיין אינו מאפשר תשובה לשאלות אלה: | + | המודעות לגורמי הסיכון הללו יכולה לסייע בזיהוי אנשים בעלי גורמי סיכון מוגברים לסוכרת ולסוגי סרטן, ולכוון מאמצים להפחתת גורמי הסיכון הניתנים להשפעה. אולם, זיהוי גורמי הסיכון עדיין אינו מאפשר תשובה לשאלות אלה: |
| − | + | # האם סוכרת וסוגי סרטן מסויימים צפויים להתפתח באדם מסוים בגלל שגורמי הסיכון הללו משותפים לשני המצבים | |
| + | # אם ההפרעות המטבוליות הקשורות בסוכרת הן שמעלות את הסיכון לחלות בסרטן | ||
| − | מספר היבטים הקשורים בסוכרת מסוג 2 הוצעו כמנגנונים הגורמים להתפתחות סרטן. העלייה בשכיחות סרטן הנצפית בהשמנה, סוכרת מסוג 2 | + | == קשרים ביולוגיים בין סוכרת לבין התפתחות סרטן == |
| + | מספר היבטים הקשורים בסוכרת מסוג 2 הוצעו כמנגנונים הגורמים להתפתחות סרטן. העלייה בשכיחות סרטן הנצפית בהשמנה, סוכרת מסוג 2 ו[[הסינדרום המטבולי]] והקשר ביניהם, מרמזים על כך שיש גורמים משותפים המעלים את הסיכון ללקות בסרטן במצבים אלה. גורמים אפשריים יכולים להיות [[היפראינסולינמיה]] - עקב [[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|עמידות לאינסולין]] או טיפול באינסולין, היפרגליקמיה, או דלקת כרונית מושרית שומן. קיימת סברה שתאים תקינים שבהם נגרמה מוטציה אונקוגנית רגישים להשפעת סוכרת מסוג 2 והדבר מאפשר לסרטן להמשיך להתפתח. למרות זאת, עדיין לא ברור אם סוכרת חושפת להתפתחות סרטן בגלל גורמים ביולוגיים והפרעות מטבוליות (עמידות לאינסולין, אינסולין גבוה, דלקת כרונית והשמנה) הקיימים במקביל, או שהסוכרת גורמת במישרין להתפתחות הסרטן דרך רמות גלוקוז גבוהות '''<u>6</u>'''. עבודה שפורסמה לאחרונה ב-Lancet מתארת את האסוציאציה בין [[BMI|BMI{{כ}}]] (Body Mass Index) גבוה וסוכרת להופעת סרטן. נמצא שכ-6 אחוזים ממקרי הסרטן מיוחסים לסוכרת והשמנה כשה-BMI היה מנבא חזק יותר מאשר סוכרת לבד '''<u>7</u>'''. במחקר קוהורט פרוספקטיבי של יותר מ-20,000 נשים, ה-Iowa Women’s Health study, נשים שירדו באופן מכוון 9 קילוגרם או יותר היו בעלות סיכון נמוך ב-14 אחוזים לסרטן הקשור בהשמנה לעומת נשים שלא ירדו במשקל '''<u>8</u>'''. במחקר נוסף שפורסם לאחרונה מה-Women’s Health initiative ירידה מכוונת במשקל בקרב נשים עם השמנה היתה קשורה בסיכון מופחת לסרטן האנדומטריום לעומת נשים שמנות שהיו יציבות במשקלן '''<u>9</u>'''. גם [[ניתוח בריאטרי - Bariatric surgery|ניתוח בריאטרי]] נמצא כקשור להפחתה בסיכון לסרטן '''<u>10</u>'''. | ||
| − | היפראינסולינמיה | + | == היפראינסולינמיה == |
| + | השפעת אינסולין על התפתחות סרטן (קרצינוגנזיס) נובעת בעיקר מהקולטנים לאינסולין. נצפה, שהקולטנים לאינסולין, קולטנים ל-Insulin-like Growth Factor ([[IGF-1]]) וכן בעצמם מבוטאים ביתר בתאי גידול. בנוסף, לתאים ניאופלסטים יש יכולת ליצור קולטנים היברידיים של 1-Insulin/IGF, היכולים לעבור שפעול על ידי אינסולין, IGF-1 ו-[[IGF-2]]. מספר מסלולים עוברים שפעול אחרי שהקולטנים לאינסולין או ל-IGF-1 עוברים אינטראקציה עם הליגנד שלהם וגורמים להתרבות תאים לא תקינה, לעיכוב של אפופטוזיס ולקרצינוגנזיס. עלייה בהשפעה המיטוגנית של הקולטן לאינסולין המופעל ביתר נצפית בסביבה עמידה לאינסולין. | ||
| − | + | אינסולין יכול גם לגרום לשפעול הקולטן ל-IGF מכיוון שהמבנה שלו דומה לזה של הקולטן לאינסולין. בעוד ששפעול הקולטן לאינסולין תוצאתו בעיקר מטבולית, הרי שהקישור לקולטן ל-IGF השפעתו מיטוגנית, כולל התרבות תאים, יצירת כלי דם וגרורות. בנוסף, היפראינסולינמיה משרה עלייה של רמות IGF-1 דרך שפעול של הקולטן של [[הורמון גדילה - Growth hormone|הורמון הגדילה]] בכבד. רמות גבוהות של IGF-1 יתכן ומעודדות קרצינוגנזיס בשד, בערמונית ובמעי הגס. בנוסף, היפראינסולינמיה גורמת לירידה ברמות חלבונים קושרי IGF-1{{כ}} (IGF-1 binding proteins) הגורמים לעלייה ברמת ה-IGF-1 הזמין. | |
| − | + | עלייה ברמות האינסולין גורמת גם לירידה בייצור של [[Sex Hormone Binding Globulin]]) SHBG). חסר של SHBG גורם לעלייה בכמות הזמינה של אסטרוגן וטסטוסטרון, ומכאן לעלייה בסיכון לסרטן תלוי הורמונים. | |
| − | + | == היפרגליקמיה == | |
| + | תאי סרטן מתאפיינים בעלייה ב-uptake (קליטה פעילה) של גלוקוז, הגורמת למטבוליזם מוגבר של גלוקוז. התאים צורכים יותר גלוקוז כדי לאפשר גדילה וחלוקת תאים מהירה. למעשה זהו הבסיס להדמיות הסרטן עם [[בדיקת דימות באמצעות FDG במכשיר PET|FDG-PET]]{{כ}} (Fluoro-Deoxy-Glucose Positron Emission Tomography) המגלה רקמות עם uptake גבוה של גלוקוז. יש להביא בחשבון את האפשרות שהיפרגליקמיה לא מטופלת מקלה על ריבוי תאים סרטני. הראיות לתגובה תלוית רמה (Dose dependent effect) בין מאפייני התנהגות תאים סרטניים לבין רמות גלוקוז, קלושות. צריך לזכור שרוב הסרטנים בעלי מנגנון uptake יעיל של גלוקוז שאינו תלוי באינסולין '''<u>7</u>''' ולכן יתכן שהיפרגליקמיה כבר לא תגרום לגדילה נוספת. | ||
| − | היפרגליקמיה | + | מודלים בבעלי חיים המראים ירידה בגדילת תאי גידול בסוכרת מסוג 1 מרמזים שהיפרגליקמיה לא גורמת לעלייה בגדילה סרטנית, לפחות לא בתנאי חסר אינסולין. מחקרים המוצאים קשר בין היפרגליקמיה לסרטן לא מעידים, בהכרח, שהגלוקוז הוא המתווך. יתכן, לדוגמא, שההיפרגליקמיה היא רק ״סמן״ (Surrogate) להיפראינסולינמיה. בהינתן ההטרוגניות של סוגי הסרטן, קיימת אפשרות שישנה תת קבוצה של גידולים סרטניים שעבורם היפרגליקמיה היא יתרון לגדילה, כך שטיפול מתאים בסוכרת יכול להגביל את גדילת הגידול. עם זאת, משילוב הממצאים במחקרים השונים עולה כי שפעול הקולטנים לאינסולין מהווה מרכיב חשוב יותר מאשר ההיפרגליקמיה בהתרבות הגידול. |
| − | + | == השמנה, אדיפוקינים ודלקת כרונית == | |
| + | בנוסף להשפעה הישירה של אינסולין, סוכרת מסוג 2 או ההשמנה הכרוכה בה יכולות להאיץ מסלולים אחרים, שתוצאתם התקדמות של ממאירות. רקמת השומן היא איבר אנדוקריני פעיל המייצר מתווכים דלקתיים, ציטוקינים וכמוקינים. אפשר שלגורמים אלה יש חשיבות בגרימה או בוויסות של טרנספורמציה ממאירה, או בהתקדמות סרטן. במספר מקרים התפקיד של מולקולות אלו ידוע. לדוגמא, מערכת הפלסמינוגן קשורה בסרטן כשביטוי של 1-PAI קשור להרעה בפרוגנוזה בסרטן השד. שפעול של STAT-signaling דרך ציטוקינים כמו [[אינטרלויקין 6 Interleukin|6-IL]] ידוע כמגביר התרבות תאים סרטניים, חיות של התאים הסרטניים וחדירה שלהם יחד עם דיכוי השפעת תגובה חיסונית כנגד הגידול. | ||
| − | + | מחקרים בבעלי חיים מחזקים את התוצאות האפידמיולוגיות הקושרות השמנה לתמותה מסרטן. מספר מודלים של סרטן נוטים להתנהג באגרסיביות גדולה יותר כשהחיות אוכלות ביתר לעומת חיות שמוגבלות קלורית. מחקרים אלו מספקים ראיות לכך ששינויים התלויים בדיאטה המשרים שינויים ב-IL-6 או אינסולין, יכולים לתווך שינויים בדיאטה על נאופלזיה. הם גם מראים שהבדלים בין גידולים ביחס למסלולי אותות ספציפיים מכתיבים את היקף השפעת הדיאטה על התנהגות הגידול. | |
| − | + | עקה חמצונית (Oxidative stress) היא שחקן נוסף הקשור באופן הדוק עם דלקת וסיכון לסרטן בסוכרת. רמות ביו-מרקרים של עקה חמצונית נמצאו מוגברים בחולי סוכרת והם גורמים לנזק מבני לתא, לחלבונים ול-DNA '''<u>11,12</u>'''. מוטציות ב-DNA מהוות שלב קריטי בקרצינוגנזיס ובעל חשיבות באתיולוגיה של סוגי סרטן שונים. יתרה מכך, עקה חימצונית נצפתה כמפריעה לביטוי הגני והעברת מסלולי הסיגנלים בתהליך הקרצינוגנזה '''<u>13</u>'''. | |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | עקה חמצונית (Oxidative stress) היא שחקן נוסף הקשור באופן הדוק עם דלקת וסיכון לסרטן בסוכרת. רמות ביו- | ||
| − | |||
| − | |||
| + | == המתאם בין טיפול כנגד הסוכרת לבין סיכון לסרטן == | ||
הוצע שטיפול בסוכרת מפריע לגדילת התאים ולהתרבותם ולכן יכול להשפיע על האפשרות להתפתחות סרטן. כפי שנידון לעיל, מכיוון שהיפראינסולינמיה והיפרגליקמיה הם גורמי סיכון להתפתחות סרטן, אפשר שהפחתה של רמות האינסולין ושל רמות הגלוקוז יכולים למנוע את התפתחותו. | הוצע שטיפול בסוכרת מפריע לגדילת התאים ולהתרבותם ולכן יכול להשפיע על האפשרות להתפתחות סרטן. כפי שנידון לעיל, מכיוון שהיפראינסולינמיה והיפרגליקמיה הם גורמי סיכון להתפתחות סרטן, אפשר שהפחתה של רמות האינסולין ושל רמות הגלוקוז יכולים למנוע את התפתחותו. | ||
| − | תרופות לסוכרת משפיעות באופן משתנה על מניעת הסרטן בגלל מנגנונים שונים בהם הן פועלות. לדוגמא: בעוד | + | תרופות לסוכרת משפיעות באופן משתנה על מניעת הסרטן בגלל מנגנונים שונים בהם הן פועלות. לדוגמא: בעוד ש[[Sulfonylurea|סולפונילאוריאה]] ואינסולין גורמים לעלייה ברמות האינסולין, [[מטפורמין]] ו-[[תיאזולידינדיונים - Thiazolidinediones|Thiazolidinediones]]) TZDs) מפחיתים את רמות האינסולין, כמו גם את התנגודת לאינסולין. תוצאת מחקר אוכלוסייה רטרוספקטיבי בבריטניה העלתה שטיפול במטפורמין כתרופה יחידה כרוך בסיכון מופחת לקרצינוגנזיס, בעוד שסולפונילאוריאה הייתה קשור בעלייה בסיכון לעומת אלו שלא השתמשו בתרופה '''<u>14</u>'''. ממחקר אחר עלה שטיפול אנטי סוכרתי לא משנה את הסיכון לסרטן בסוכרת מסוג 2 '''<u>15</u>'''. להלן יוצג הידע הנוכחי על מנגנוני הפעולה של התרופות השונות לסוכרת והשפעתן האפשרית על התפתחות סרטן. |
| − | |||
| − | |||
| − | הביגואניד מטפורמין, הינו התרופה הנפוצה ביותר בשימוש בסוכרת מסוג 2. בעוד שמנגנון פעולתה לא לגמרי ידוע, הטיפול בתרופה | + | == מטפורמין (Metformin) == |
| + | הביגואניד מטפורמין, הינו התרופה הנפוצה ביותר בשימוש בסוכרת מסוג 2. בעוד שמנגנון פעולתה לא לגמרי ידוע, הטיפול בתרופה גורם לירידה ברמת הגלוקוז וגם ברמת האינסולין באנשים עם תנגודת לאינסולין והיפראינסולינמיה. מנגנון הפעולה העיקרי הוא כנראה ירידה בייצור גלוקוז על ידי הכבד. למטפורמין מייחסים פעילות נוגדת סרטן. יתכן שהוא מעכב התפתחות גידולים דרך מערכות סיסטמיות ותאיות. במחקרים במבחנה (in-vitro), נצפה שמטפורמין מעכב פרוליפרציה של תאים ועוצר חלקית גדילת תאים במחזור חלוקת התא בתרביות תאים. במחקרים אלו נמצא שמטפורמין, הגורם שפעול של AMP-K) AMP-Activated Protein Kinase), גורם לעיכוב גדילה על ידי עיכוב יצירת חלבונים. במחקרים אחרים in-vitro נמצא שמטפורמין גורם סלקטיבית להרג תאי גזע ממאירים וכך מגביר יעילות של טיפולים לסרטן שד. | ||
| − | מעניין כי במחקרי in-vivo בעכברים נמצא שלמטפורמין פחות השפעה אנטי נאופלסטית בעכברים המצויים על דיאטת ביקורת לעומת אלו עם דיאטה עשירה< | + | מעניין כי במחקרי in-vivo בעכברים נמצא שלמטפורמין פחות השפעה אנטי נאופלסטית בעכברים המצויים על דיאטת ביקורת לעומת אלו עם דיאטה עשירה '''<u>2</u>'''. מכאן עולה האפשרות שהפעילות של מטפורמין הגורמת לירידה ברמת האינסולין תורמת, אולי, למנגנון הפעילות האנטי-נאופלסטית ולכן יש לתרופה פחות השפעה נוגדת סרטן כשתאי הגידול נמצאים בסביבה פחות היפראינסולינמית. |
מתוצאות מצטברות של מחקרים תצפיתיים עולה שטיפול במטפורמין נמצא קשור סטטיסטית בהפחתת הסיכון לסרטן או למוות מסרטן. אולם, תצפיות אלה מוגבלות ביכולתן למצוא את הקשר הזה לגבי סוגי סרטן מסוימים. הסקת מסקנות ממחקרים תצפיתיים היא מוגבלת, מכיוון שמטפורמין ניתן לרוב לאלו הסובלים מסוכרת למשך תקופה קצרה ואינם מצוידים בהוראות נגד לטיפול בתרופה כמו גיל מתקדם, מחלת כבד או כליה. נתונים אלו, כשלעצמם, יכולים להשפיע על היארעות סוגי סרטן מסוימים. | מתוצאות מצטברות של מחקרים תצפיתיים עולה שטיפול במטפורמין נמצא קשור סטטיסטית בהפחתת הסיכון לסרטן או למוות מסרטן. אולם, תצפיות אלה מוגבלות ביכולתן למצוא את הקשר הזה לגבי סוגי סרטן מסוימים. הסקת מסקנות ממחקרים תצפיתיים היא מוגבלת, מכיוון שמטפורמין ניתן לרוב לאלו הסובלים מסוכרת למשך תקופה קצרה ואינם מצוידים בהוראות נגד לטיפול בתרופה כמו גיל מתקדם, מחלת כבד או כליה. נתונים אלו, כשלעצמם, יכולים להשפיע על היארעות סוגי סרטן מסוימים. | ||
| − | תצפיות אחרות תומכות בכך שמטפורמין משפר פרוגנוזה של סרטן. טיפול במטפורמין נמצא באסוציאציה חיובית עם תגובה מלאה (Complete response) לטיפול בנשים עם סרטן שד בשלב מוקדם שקיבלו טיפול נאו אדג׳ובנטי. בנוסף, נצפה שמטפורמין הקטין התרבות תאי גידול של סרטן שד בנשים תוך טיפול אדג׳ובנטי< | + | תצפיות אחרות תומכות בכך שמטפורמין משפר פרוגנוזה של סרטן. טיפול במטפורמין נמצא באסוציאציה חיובית עם תגובה מלאה (Complete response) לטיפול בנשים עם סרטן שד בשלב מוקדם שקיבלו טיפול נאו אדג׳ובנטי. בנוסף, נצפה שמטפורמין הקטין התרבות תאי גידול של סרטן שד בנשים תוך טיפול אדג׳ובנטי '''<u>16</u>'''. על סמך תצפיות אלו מתוכננים מחקרים בהם ישולב טיפול במטפורמין לחולות סרטן השד. |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | עבודה שנעשתה לאחרונה הראתה קשר אסוציאטיבי מגן בין שימוש ממושך במטפורמין לבין סיכון להופעת סרטן קולורקטלי בחולי סוכרת בעיקר בקרב גברים '''<u>17</u>'''. ממצאים אלו נתמכים בתוצאות מטא-אנליזה של 58 מחקרים שהראו ששימוש במטפורמין הוריד משמעותית הארעות של סרטן קולורקטלי וכן של אדנומות קולורקטליות והיה קשורות בשיפור הישרדות כללי וספציפי בסרטן קולורקטלי. | |
| − | + | == תיאזולידינדיאונים (Thiazolidinediones) == | |
| + | התיאזולידינדיון (TZDs) הינם אגוניסטים ל-Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) γ הגורמים לשיפור התגובה לאינסולין, מקטינים עמידות לאינסולין ומשפרים את האיזון הגליקמי. מחקרים in vitro הראו שלאגוניסטים אלו יש מספר פעילויות אנטי-סרטניות כמו עיכוב גדילה והשריית אפופטוזיס, וכן עידוד התמיינות תאית. PPAR-γ מהווה כיום נושא למחקרים פרה-קליניים כטיפול אפשרי הן מניעתי (chemoprevention) והן בסרטן קיים. מחקרי in vitro עדכניים הראו כי אגוניסטים ל-PPAR-γ משפיעים לעיתים על גדילת התא בלא תלות בנוכחות PPAR-γ, לכן המשמעות הקלינית של פעילות האגוניסטים הללו in vitro לא ברורה. ניסויים במכרסמים הראו שנוגדי PPAR-γ יכולים להגביר פעילות משרת גידולים, ולכן הם נחשבים קרצינוגניים. יתכן, לפיכך, ש-TZDs יכולים להגביר או להפחית קצב התקדמות סרטן באדם או להיות ללא השפעה על כך. שלושה מחקרים אפידמיולוגים על חולים עם סוכרת התמקדו במספר מוגבל של סוגי סרטן במקובץ. התוצאות לא היו עקביות. מטא-אנליזה על מחקרים קליניים בטיפול ב-[[Rosiglitazone]] לא הראו קשר סטטיסטי בין השימוש בתרופה לבין התקדמות מיני הסרטן במקובץ או להתקדמות סוגי סרטן השכיחים יותר, אך גודל הקבוצות היה קטן '''<u>19</u>'''. בנוסף, מחקרים אלה יכלו לבחון חשיפה לזמן קצר בלבד, כנובע מאופיים קצר הזמן של מחקרים הבאים לבחון יעילות טיפול באיזון היפרגליקמיה. | ||
| − | סולפונילאוריאה וגלינידים גורמים לשחרור אינסולין על ידי חסימת תעלת | + | == מגבירי הפרשת אינסולין (סקרטגוגים) == |
| − | + | סולפונילאוריאה וגלינידים גורמים לשחרור אינסולין על ידי חסימת תעלת K-ATP של תאי הבטא של הלבלב. סולפונילאוריאה נמצא בשימוש במשך שנים רבות לחולי סוכרת מסוג 2, אך הטיפול בו מלווה בתופעות לוואי של [[היפוגליקמיה]] ו[[עלייה במשקל]]. במספר קטן של מחקרים תצפיתיים נמצאה עלייה בשכיחות של סרטן ושל תמותה מסרטן באנשים שטופלו בסולפנילאוריאה לעומת אלו שטופלו במטפורמין או בתכשירים אחרים לסוכרת אך עם זאת, בשל קוטן המדגמים, המחקרים שימושיים רק בהצגת קשר סטטיסטי עם סוגי סרטן מועטים '''<u>14,20,21</u>'''. לא ברור אם הממצאים הללו אכן משקפים סיכון מוגבר למי שנוטל סקרטגוגים, או סיכון מופחת לאלו המשתמשים בתכשירים האחרים (לרוב בשילוב מטפורמין). יתרה מכך: אם הקשר הסטטיסטי היה מובהק, צריך להגדיר אם ההשפעה נובעת מפעולה ישירה של התרופה על התא או שמדובר בקשר עקיף, המתווך דרך עלייה ברמות האינסולין. לא פורסם מידע התומך בכך שהסקרטגוגים-הגלינידים מגבירים סיכון לסרטן, יתכן בגלל שתכשירים אלו חדשים יותר ופחות בשימוש. | |
| − | |||
| + | == אינסולין ואנלוגים של אינסולין == | ||
הזרקות תת עוריות של אינסולין גורמות לעלייה משמעותית יותר ברמות האינסולין בדם לעומת ההפרשה הפנימית של אינסולין מהלבלב, ולכן יכולה, אולי, להגביר את הקשר בין היפראינסולינמיה לסיכון לסרטן. | הזרקות תת עוריות של אינסולין גורמות לעלייה משמעותית יותר ברמות האינסולין בדם לעומת ההפרשה הפנימית של אינסולין מהלבלב, ולכן יכולה, אולי, להגביר את הקשר בין היפראינסולינמיה לסיכון לסרטן. | ||
| − | לאחרונה, בסדרה של מחקרים אפידמיולוגיים שקיבלה פרסום רב, נבחן הקשר שבין שימוש באינסולין או השימוש בתכשיר אינסולין ארוך טווח גלרגין ( | + | לאחרונה, בסדרה של מחקרים אפידמיולוגיים שקיבלה פרסום רב, נבחן הקשר שבין שימוש באינסולין או השימוש בתכשיר אינסולין ארוך טווח גלרגין ([[Insulin glargine|Glargine]]) לבין עליית שכיחות מחלת הסרטן. |
| − | אינסולין גלרגין יכול להשפיע על הסיכון לסרטן דרך קשירתו לקולטני 1- | + | אינסולין גלרגין יכול להשפיע על הסיכון לסרטן דרך קשירתו לקולטני 1-IGF. נקודות החוזק והחולשה של מחקרים אלה, שעוררו ספק רב, נידונו לעומק. לדוגמא: אחד החששות הוא שאינסולין ניתן לחולים עם משך סוכרת ארוך יותר, ולאלה הלוקים במחלות נוספות מלבד הסוכרת - מצבים, המונעים שימוש בתרופות אחרות לסוכרת. נדיר שמחקרים אלה לקחו בחשבון גורמים משפיעים נוספים על שכיחות הסרטן כגון משקל, מינון האינסולין, דרגת איזון הסוכרת, השינויים ברמת הגלוקוז ומאפיינים נוספים של החולים בניתוח תוצאות המחקרים. |
| − | מחקר פרוספקטיבי אקראי פתוח בן 5 שנים של מתן גלרגין לעומת אינסולין | + | מחקר פרוספקטיבי אקראי פתוח בן 5 שנים של מתן גלרגין לעומת [[Insulin NPH|אינסולין NPH]] לא מצא שכיחות מוגברת של סרטן (כל הסוגים במשולב) באלה שטופלו באינסולין גלרגין, למרות שבקרב המספר הגבוה של המטופלים היה מספר קטן מאוד של מקרי סרטן '''<u>22</u>'''. המחקר המבוקר ORIGIN שבו נבדק גלרגין לעומת אינבו בחולים עם הפרעת גלוקוז בצום או חולי סוכרת מסוג 2 חדשים הינו מחקר גדול בהרבה, עם למעלה מ-12,000 חולים שעברו רנדומיזציה והמעקב אחריהם נמשך 7-6 שנים. לאחר התאמה למשתנים משפיעים, לא נמצאה עלייה בסיכון לסרטן בקרב אלה שטופלו באינסולין גלרגין לעומת קבוצות הביקורת, ולא נמצאה עלייה בשכיחות של סוג סרטן מסוים כלשהו '''<u>23</u>'''. |
| − | טיפולים מבוססי אינקרטינים - | + | == טיפולים מבוססי אינקרטינים - אגוניסטים ל-GLP-1, מעכבי DPP-4 == |
| + | הן [[מעכבי DPP-4 inhibitors - DPP-4|מעכבי DPP-4{{כ}}]] (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors) והן אגוניסטים לקולטנים ל-[[GLP-1]]{{כ}} (GLP-1 Receptor Agonists = GLP-1 RA) הינם תרופות המגבירות או מחקות את השפעת ההורמונים ה[[אינקרטינים]] ממקור המעי, משפרות את הפרשת האינסולין תלוית רמת הגלוקוז, מדכאות רמת [[גלוקגון - Glucagon|גלוקגון]] שלאחר ארוחה ומאטות את ריקון הקיבה. | ||
| − | + | לירלגלוטיד ([[Liraglutide]]), אגוניסט לקולטן 1-GLP, נמצא קשור בעליית סיכון ל[[קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס|סרטן מדולרי של בלוטת התריס]] בחולדות ועכברים במחקרים פרה קליניים ונמצא קשור סטטיסטית בעלייה קלה ברמת [[קלציטונין - Calcitonin|קלציטונין]] בניסויי אדם. גם GLP-1-RA וגם מעכבי 4-DPP מגבירים התרבות של תאי בטא בניסויי חיה ובמחקר קטן על מודל של מכרסמים טרנסגניים, מעכב 4-DPP סיטגליפטין ([[Sitagliptin]]) נמצא כמגביר היפרפלזיה של תאי צינוריות לבלב. טיפול ב-GLP-1 RA נראה כמשרה קרצינוגנזיס בתאי C בבלוטת תריס של מכרסמים, אך לא של אדם. באנשים עם סוכרת, טיפול בתרופות מסוג GLP-1 RA לא הישרה קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס. | |
| − | + | מספר מחקרים הצביעו על כך שטיפול ב-GLP-1 RA או 4-DPP מעלה את הסיכון לסרטן לבלב, בעוד שמחקרים אחרים העלו כי הטיפול באלה דווקא מפחית את הסיכון לסרטן לבלב '''<u>24</u>'''. | |
| − | + | תוצאות מחקר שנעשו לאחרונה העלו כי מעכבי 4-DPP סיטגליפטין (Sitagliptin) וסקסגליפטין ([[Saxagliptin]]) אינם מעלים שכיחות של גידולים, אלא מגבירים גרורות של גידולים בניסויים בתרביות תאים ובעכברים. הוצע, שהתרופות הללו משפעלות NRF2, גורם טרנסקריפציה שנראה שהוא פועל כנגד מעכב הגידולים P53 המקטין אפופטוזיס ואוטופגיה, תהליכים שכרגיל ידועים כמעכבי התקדמות תהליכים ממאירים '''<u>25</u>'''. עדיין לא נקבע אם ממצאים אלו ישימים גם לבני אדם. | |
| − | + | == מעכבי SGLT2{{כ}} (Sodium Glucose Transporter 2) == | |
| + | עם יציאת [[SGLT2 inhibitor|מעכבי SGLT2]] לשימוש הועלה חשד שהם מעלים סיכון לסרטן שד ולסרטן כיס השתן בגלל ממצא, שלא היה משמעותי סטטיסטי, של עלייה מספרית בסרטן השד בנשים וסרטן שלפוחית השתן בגברים. ממחקרים קליניים מאוחרים יותר עלה שהעלייה לכאורה שנצפתה בשכיחות מיני סרטן אלה נבעה מגילוי מוקדם יותר שלהם, ולא מעלייה אמיתית בשכיחות מיני סרטן אלה. בינתיים עם חלוף השנים לא היו תימוכין לחשד זה. | ||
| − | + | במטא-אנליזה של 46 מחקרים רנדומלים מבוקרים שפורסמה לאחרונה לא נמצאה אסוציאציה בין טיפול במעכבי SGLT2 וסרטן '''<u>26</u>'''. גם באנליזה post-hoc של מחקרים קליניים עם [[Dapagliflozin|דפאגליפלוזין]] לא היה הבדל משמעותי בין אלו שטופלו בקבוצת הפלצבו בכל סוגי הסרטן. להפך, באנליזה זו נמצא כי יתכן ויש תרומה למניעת סרטן עם הטיפול '''<u>27</u>'''. גם בטיפול בקנגליפלוזין ([[Canagliflozin]]) לא הייתה עלייה כוללת בשכיחות של סרטן שד או כיס השתן '''<u>28</u>'''. בהקשר זה מענין לציין שבמודלים של עכברים נמצא ביטוי יתר של מעכבי SGLT2 בסוגים שונים של סרטן שניתן לזהותם על ידי - SGLT specific tracer ויתכן שתופעה זו קשורה להגנה מסוגי סרטן מסוימים במודלים של עכברים '''<u>29</u>'''. ממצאים אלו מציעים שיתכן וחסימת 2/SGLT1 יכולה להיות בעלת תפקיד בטיפול בסרטן אבל יש צורך במחקרים נוספים כדי לחקור זאת בבני אדם. | |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | במטא-אנליזה של 46 מחקרים רנדומלים מבוקרים שפורסמה לאחרונה לא נמצאה אסוציאציה בין טיפול במעכבי | ||
| − | |||
| − | |||
| + | == סיכום == | ||
סוכרת וסרטן, שניהם גורמים מובילי תמותה בכל העולם. לאור העובדה שבמספר מחקרים נמצא קשר בין סוכרת מסוג 2 וקרצינוגנזיס, חיוני לטפל בגורמי הסיכון הניתנים לשינוי. מנגנונים אפשריים המקשרים בין סוכרת לסרטן כוללים היפראינסולינמיה, היפרגליקמיה, עלייה ברקמת השומן ודלקת. דיאטה בריאה, פעילות גופנית ושליטה במשקל מקטינים את הסיכון ומשפרים את איזון הסוכרת וכדאי להמליץ עליהם לכולם. הראיות להשפעת תרופות ספציפיות על הסיכון ללקות במיני סרטן, מוגבלות. הקשר שנצפה ביניהם במחקרים מוגבל בגלל גורמים מערפלים ומבלבלים בתרופות מסוימות, בגלל השפעה של גורמי סיכון אחרים על מיני סרטן ובגלל המהלך המורכב של הסוכרת ושינוי הטיפול במהלך ציר הזמן של המחלה. למרות הראיות המוגבלות, נראה שמטפורמין קשור בסיכון מופחת לסרטן והפראינסוליניזם קשור בעלייה בסיכון לסרטן. יש צורך במחקרים נוספים להבהרת קשרים אלו. | סוכרת וסרטן, שניהם גורמים מובילי תמותה בכל העולם. לאור העובדה שבמספר מחקרים נמצא קשר בין סוכרת מסוג 2 וקרצינוגנזיס, חיוני לטפל בגורמי הסיכון הניתנים לשינוי. מנגנונים אפשריים המקשרים בין סוכרת לסרטן כוללים היפראינסולינמיה, היפרגליקמיה, עלייה ברקמת השומן ודלקת. דיאטה בריאה, פעילות גופנית ושליטה במשקל מקטינים את הסיכון ומשפרים את איזון הסוכרת וכדאי להמליץ עליהם לכולם. הראיות להשפעת תרופות ספציפיות על הסיכון ללקות במיני סרטן, מוגבלות. הקשר שנצפה ביניהם במחקרים מוגבל בגלל גורמים מערפלים ומבלבלים בתרופות מסוימות, בגלל השפעה של גורמי סיכון אחרים על מיני סרטן ובגלל המהלך המורכב של הסוכרת ושינוי הטיפול במהלך ציר הזמן של המחלה. למרות הראיות המוגבלות, נראה שמטפורמין קשור בסיכון מופחת לסרטן והפראינסוליניזם קשור בעלייה בסיכון לסרטן. יש צורך במחקרים נוספים להבהרת קשרים אלו. | ||
== חשוב לזכור - סוכרת וסרטן == | == חשוב לזכור - סוכרת וסרטן == | ||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | # סוכרת קשורה בעלייה בהיארעות של סוגי סרטן שונים ועלייה בתמותה מסרטן | |
| + | # קיימים מספר גורמי סיכון משותפים הן לסוכרת מסוג 2 והן לסרטן. ביניהם, נורמי סיכון שאינם ניתנים לשינוי (גיל, מין, מוצא וגזע) וגורמי סיכון הניתנים לשינוי (עודף משקל/השמנה, פעילות גופנית, דיאטה, צריכת אלכוהול ועישון) | ||
| + | # מנגנונים אפשריים לקשר בין סוכרת לסרטן כוללים היפראינסולינמיה, היפרגליקמיה ודלקת כרונית המושרית על ידי רקמת השומן | ||
| + | # הטיפולים לסוכרת יכולים להשפיע בצורה שונה על היארעות סרטן בשל מנגנוני הפעולה השונים שלהם והשפעתם המשתנה על רמות האינסולין. מטפורמין נמצא בסיכון הנמוך ביותר לקרצינוגנזיס בין התרופות לסוכרת | ||
| + | # יתכן שחלק מהתרופות לסוכרת משפיעות על התפתחות סוגי סרטן מסוימים, אך העדויות לכך מבוססות בעיקר על מחקרים בסיסיים ועל מחקרים אפידמיולוגים תצפיתיים ולא על מחקרים מבוקרים/פרוספקטיביים. יש צורך במחקרים רנדומליים בהיקף רחב כדי לבסס את קשרים אלו | ||
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
גרסה מ־19:31, 27 ביוני 2023
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז
| המדריך לטיפול בסוכרת | ||
|---|---|---|
| ||
| שם המחבר | ד"ר רינה פולק, ד"ר ענת צור | |
| שם הפרק | סוכרת וסרטן | |
| מאת | המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות |
|
| מועד הוצאה | 2022 | |
| מספר עמודים | 614 | |
סוכרת ומחלת הסרטן הן מחלות שכיחות עם השפעה מכרעת על הבריאות. קיימות ראיות לפיהן לאנשים עם סוכרת סיכון מוגבר לחלות בסוגי סרטן שונים. אף שלסוכרת מסוג 2 ולמחלות סרטן גורמי סיכת משותפים רבים, הקשר הביולוגי בין שתי המחלות לא מובן דיו. מעבר לכך, יש תצפיות לפיהן חלק מהתרופות המשמשות לטיפול בהיפרגליקמיה קשורות בעלייה וחלק בירידה בשכיחות מחלות סרטן.
בפרק זה נדון בראיות הקושרות בין סרטן לסוכרת, כמו גם במנגנונים ביולוגים הקשורים בסוכרת מסוג 2 שיכולים לעודד התפתחות וגדילה של סוגי סרטן. בנוסף, נתאר תצפיות על תכשירים המשמשים בטיפול בסוכרת, שייתכן והם קשורים בסוגי סרטן שונים.
אפידמיולוגיה
שכיחות סוכרת מסוג 2 גדלה באופן עקבי בעשורים האחרונים. לפי הערכות מעודכנות של ה-International Diabetes) IDF Federation), היו בשנת 2019, 463 מיליון חולים בעולם והצפי לשנת 2045 הוא ל-700 מיליון.
חולי סוכרת מסוג 1 (T1D) מהווים 10-5 אחוזים מכלל חולי הסוכרת. מחקרים אפידמיולוגים נעשו במטרה לחקור את הקשר בין T1D והשכיחות הכוללת של מחלות סרטן. במחקר שנעשה בדנמרק לא נמצאה עלייה בשכיחות סרטן באנשים עם T1D 1 בעוד שבמחקר שוודי נמצאה עלייה של 17 אחוזים בסיכון לסרטן בחולים אלו 2. במחקר זה נמצאה עלייה בסיכון ללוקמיה, סרטן עור קשקשי (Squamous cell skin cancer) וסרטן הקיבה. במחקר של אותה קבוצה, שכלל המשך מעקב על המטופלים, נצפה קשר סטטיסטי בין לוקמיה חריפה בגיל מוקדם ו-T1D.
סקירה שיטתית ומטא-אנליזה של מחקרים אפידמיולוגים שהעריכו את הסיכון לסרטן בקרב מטופלים עם סוכרת מסוג 1, כללה 15 מחקרים, 13 מחקרי קוהורט, 2 מחקרי מקרה-ביקורת) ופורסמה ב-2018 3. סוכרת מסוג 1 היתה קשורה לעלייה בסיכון של סרטן בלוטת התריס, קיבה, ריאות, לבלב, כבד, שחלות וכליות (OR 1.29, 95% CI ,1.52-1.09). הסיכון היה גבוה ביותר בשנה הראשונה לאחר תחילת הסוכרת, שיכולה לרמז על הטית גילוי (Detection bias). יש צורך במחקרים עם משך מעקב ממושך יותר על מנת לאשש את ממצאי המחקר.
*Odds Ratio - OR
יש צורך במחקרים פרוספקטיביים כדי לדעת אם T1D אכן קשור בעלייה בשכיחות תחלואה ותמותה מסוגי סרטן מסוימים.
בסוכרת מסוג 2 (T2D) קיימת שכיחות מוגברת של תחלואה ותמותה מסוגי סרטן שונים. למרות שתצפית זו ידועה כבר שנים רבות, רק לאחרונה פורסם סיכום התוצאות של מספר מחקרים כמטא-אנליזה 4. מסתבר שחלק מסוגי הסרטן אכן מתפתחים בשכיחות מוגברת בחולי T2D, בעוד ששכיחות סרטן הערמונית דווקא מופחתת בגברים עם T2D. הסיכון היחסי המוגבר המיוחם לסוכרת הינו לסרטן כבד, לבלב ואנדומטריום, ובצורה פחות בולטת לסרטן מעי גס, רקטום, שד וכיס השתן. לסוגי סרטנים אחרים (כדוגמת סרטן הריאה) לא נצפה קשר סטטיסטי עם סוכרת ולסוגי סרטן נוספים (כדוגמת כליה, Non-Hodgkin lymphoma) התצפיות לא חד משמעיות.
מכיוון שאינסולין מיוצר בתאי הבטא של הלבלב ואז מועבר דרך הווריד הפורטלי לכבד, הן הכבד והן הלבלב נחשפים לרמות גבוהות יותר של אינסולין המיוצר אנדוגנית. פקטורים הקשורים בסוכרת כולל שחמת כבד, כבד שומני, ו-NAFLD (Nonalcoholic Fatty Liver Disease) יכולים גם הם להגביר את הסיכוי לסרטן הכבד. לגבי סרטן הלבלב יש קושי להבין את הגורם לקשר: רמות גלוקוז לא תקינות יכולות להיות תוצאה של סרטן הלבלב (Reverse causality). מנגד, קשר חיובי נמצא בין סרטן הלבלב לסוכרת גם באלה בהם הסוכרת החלה לפני אבחנת הסרטן ביותר מ-5 שנים, לכן לא ניתן ליחס ל-Reverse causality את כל הקשר הסטטיסטי הנמצא בין סוכרת לסרטן לבלב.
רק לגבי סרטן הערמונית נמצא כי סוכרת כרוכה במובהק בירידת שכיחותו. ממצא זה נצפה הן לפני והן אחרי התחלת ביצוע בדיקות סקר לסרטן זה על ידי Prostate-Specific Antigen) PSA). מספר גורמים מטבוליים הקשורים בסוכרת כמו רמות טסטוסטרון נמוכות יכולים להיות הגורם לכך. השמנה לא נמצאה קשורה סטטיסטית בנטייה מוגברת לסרטן ערמונית. עם זאת נמצא כי אנשים שמנים הלוקים בסרטן ערמונית הינם בעלי שיעור תמותה מוגבר לעומת אלה שמשקלם נמוך.
חלק מהמחקרים האפידמיולוגים מציעים שסוברת יכולה להעלות תמותה באנשים עם סוגי סרטן מסוימים. לדוגמה, במחקר אחד נמצא כי שיעורי התמותה ב-5 שנים היו גבוהים יותר במטופלים שאובחנו בסרטן השד וגם בסוכרת, לעומת אלה שלקו בסרטן השד בלבד 5. מכיוון שסוכרת כשלעצמה קשורה בתמותה מוגברת לפי גיל, קשה לדעת עד כמה עודף התמותה נובע מקיצור תוחלת החיים בעטייה של הסוכרת ולא בגלל השילוב.
יש לציין שרמות גבוהות יותר של פפטיד C (סמן עקיף לעמידות לאינסולין) לפני אבחנת הסרטן נמצאו בקשר סטטיסטי לירידה בתוחלת החיים המצופה בחולי סרטן הערמונית וסרטני המעי הגס והחלחולת.
גורמי סיכון
הקשר בין סרטן וסוכרת תואר לראשונה על ידי Maynard and Pearson ב-1910. 100 שנה לאחר מכן, בשנת 2010, פורסם קונצנזוס על ידי ה-ADA (American Diabetes Association) וה-ACS (American Cancer Society) הדן בגורמים אפשריים הקושרים סוכרת וסרטן 6. גורמי סיכון אפשריים משותפים כוללים גורמי סיכון שאינם ניתנים לשינוי (גיל, מין, גזע/מוצא אתני) וגורמי סיכון הניתנים לשינוי (עודף משקל/השמנה, פעילות גופנית, דיאטה, אלכוהול ועישון).
גורמי סיכון שאינם ניתנים לשינוי
שכיחות מחלות הסרטן עולה עם הגיל כאשר 78 אחוזים מהאבחונים נעשים בגיל 55 ומעלה. באופן דומה גם שכיחות סוכרת עולה עם הגיל. לגבי המין - למעט סוגי סרטן הקשורים במין (ערמונית, אשכים, צוואר הרחם, אנדומטריום ושד), גברים נוטים יותר מנשים לפתח סרטן ובעלי סיכון מעט מוגבר ביחס לנשים לחלות בסוכרת. הסיכון לסרטן ולסוכרת שונה גם בין קבוצות אתניות/גזעים שונים. אפרו-אמריקאים מועדים יותר ללקות במחלות סרטן ולמות מהן וגם מועדים יותר לחלות בסוכרת לעומת קבוצות אתניות שונות או גזע אחר. ההבדלים האתניים מיוחסים לאי שוויון סוציואקונומי ופערים אחרים, אם כי יתכן שגם לשינויים ביולוגיים יש חלק בכך.
גורמי סיכון הניתנים לשינוי
גורמי סיכון הניתנים לשינוי כוללים עודף משקל והשמנה, העדר פעילות גופנית, צריכת אלכוהול מוגזמת ועישון.
השמנה ועודף משקל ידועים מזה שנים כמגבירים את הסיכון לסוכרת מסוג 2 וקשורים כשלעצמם בעלייה בסיכון לסרטן. אפשר שהשמנה תורמת להתקדמות של הגידול דרך הגברת רמות האינסולין, עלייה ברמות אסטרוגן ודלקת כרונית המשנה את ויסות הציטוקינים והאדיפוקינים. לכן, באנשים עם סוכרת והשמנה יש מספר אלמנטים פיזיולוגים אשר יכולים לתרום להתפתחות הגידול. בעוד שיש ראיות לכך שירידה במשקל מפחיתה את הסיכון לסוכרת, הקשר בין ירידה במשקל לעליית הסיכון ליצירת גידולים, איננו מבוסס.
במרבית העבודות נמצא שדיאטה דלה בבשר אדום ומעובד אך עשירה בירקות, פירות, דגנים מלאים וסיבים, קשורה סטטיסטית לירידה בסיכון לסוגי סרטן שונים וגם לירידה בסיכון לסוכרת. במספר עבודות נמצא שמזונות עם אינדקס גליקמי גבוה כרוכים בעלייה בסיכון לסוכרת מסוג 2, אך ללא קשר מובהק לעלייה בשכיחות סרטן. כך או כך, אגודות לחולי סרטן ממליצות להימנע מבשר אדום מעובד וגם ממזונות עם אינדקס גליקמי גבוה.
יש עבודות מהן עולה שפעילות גופנית אחרי גילוי סרטן יכולה לשפר את תוחלת חיי החולים בחלק מסוגי הסרטן, כולל סרטן שד וסרטן מעי גס. הגנה של פעילות גופנית גם מפני הופעת סוכרת מסוג 2 נצפתה בעקבות כ-30 דקות פעילות בעצימות בינונית במשך 5 ימים לפחות בשבוע.
עישון טבק אחראי ל-71 אחוזים מהתמותה מגידולי טרכיאה והסימפונות וקשור גם בסוגי סרטן אחרים. תוצאות עבודות אפידמיולוגיות מצביעות על כך שעישון מהווה גורם סיכון עצמאי גם להתפתחות סוכרת. בנוסף, בגלל השפעת עישון על תחלואה קרדיווסקולרית, רטינופתיה וסיבוכי סוכרת אחרים, לעישון יש השפעה מרעה על התמותה מסיבוכי סוכרת.
צריכת אלכוהול, אף בכמות בינונית, מעלה את הסיכון להתפתחות סוגי סרטן רבים. בעוד שצריכה גבוהה של אלכוהול מהווה גורם סיכון לסוכרת, צריכה מתונה קשורה דווקא בירידת הסיכון להתפתחות סוכרת.
המודעות לגורמי הסיכון הללו יכולה לסייע בזיהוי אנשים בעלי גורמי סיכון מוגברים לסוכרת ולסוגי סרטן, ולכוון מאמצים להפחתת גורמי הסיכון הניתנים להשפעה. אולם, זיהוי גורמי הסיכון עדיין אינו מאפשר תשובה לשאלות אלה:
- האם סוכרת וסוגי סרטן מסויימים צפויים להתפתח באדם מסוים בגלל שגורמי הסיכון הללו משותפים לשני המצבים
- אם ההפרעות המטבוליות הקשורות בסוכרת הן שמעלות את הסיכון לחלות בסרטן
קשרים ביולוגיים בין סוכרת לבין התפתחות סרטן
מספר היבטים הקשורים בסוכרת מסוג 2 הוצעו כמנגנונים הגורמים להתפתחות סרטן. העלייה בשכיחות סרטן הנצפית בהשמנה, סוכרת מסוג 2 והסינדרום המטבולי והקשר ביניהם, מרמזים על כך שיש גורמים משותפים המעלים את הסיכון ללקות בסרטן במצבים אלה. גורמים אפשריים יכולים להיות היפראינסולינמיה - עקב עמידות לאינסולין או טיפול באינסולין, היפרגליקמיה, או דלקת כרונית מושרית שומן. קיימת סברה שתאים תקינים שבהם נגרמה מוטציה אונקוגנית רגישים להשפעת סוכרת מסוג 2 והדבר מאפשר לסרטן להמשיך להתפתח. למרות זאת, עדיין לא ברור אם סוכרת חושפת להתפתחות סרטן בגלל גורמים ביולוגיים והפרעות מטבוליות (עמידות לאינסולין, אינסולין גבוה, דלקת כרונית והשמנה) הקיימים במקביל, או שהסוכרת גורמת במישרין להתפתחות הסרטן דרך רמות גלוקוז גבוהות 6. עבודה שפורסמה לאחרונה ב-Lancet מתארת את האסוציאציה בין BMI (Body Mass Index) גבוה וסוכרת להופעת סרטן. נמצא שכ-6 אחוזים ממקרי הסרטן מיוחסים לסוכרת והשמנה כשה-BMI היה מנבא חזק יותר מאשר סוכרת לבד 7. במחקר קוהורט פרוספקטיבי של יותר מ-20,000 נשים, ה-Iowa Women’s Health study, נשים שירדו באופן מכוון 9 קילוגרם או יותר היו בעלות סיכון נמוך ב-14 אחוזים לסרטן הקשור בהשמנה לעומת נשים שלא ירדו במשקל 8. במחקר נוסף שפורסם לאחרונה מה-Women’s Health initiative ירידה מכוונת במשקל בקרב נשים עם השמנה היתה קשורה בסיכון מופחת לסרטן האנדומטריום לעומת נשים שמנות שהיו יציבות במשקלן 9. גם ניתוח בריאטרי נמצא כקשור להפחתה בסיכון לסרטן 10.
היפראינסולינמיה
השפעת אינסולין על התפתחות סרטן (קרצינוגנזיס) נובעת בעיקר מהקולטנים לאינסולין. נצפה, שהקולטנים לאינסולין, קולטנים ל-Insulin-like Growth Factor (IGF-1) וכן בעצמם מבוטאים ביתר בתאי גידול. בנוסף, לתאים ניאופלסטים יש יכולת ליצור קולטנים היברידיים של 1-Insulin/IGF, היכולים לעבור שפעול על ידי אינסולין, IGF-1 ו-IGF-2. מספר מסלולים עוברים שפעול אחרי שהקולטנים לאינסולין או ל-IGF-1 עוברים אינטראקציה עם הליגנד שלהם וגורמים להתרבות תאים לא תקינה, לעיכוב של אפופטוזיס ולקרצינוגנזיס. עלייה בהשפעה המיטוגנית של הקולטן לאינסולין המופעל ביתר נצפית בסביבה עמידה לאינסולין.
אינסולין יכול גם לגרום לשפעול הקולטן ל-IGF מכיוון שהמבנה שלו דומה לזה של הקולטן לאינסולין. בעוד ששפעול הקולטן לאינסולין תוצאתו בעיקר מטבולית, הרי שהקישור לקולטן ל-IGF השפעתו מיטוגנית, כולל התרבות תאים, יצירת כלי דם וגרורות. בנוסף, היפראינסולינמיה משרה עלייה של רמות IGF-1 דרך שפעול של הקולטן של הורמון הגדילה בכבד. רמות גבוהות של IGF-1 יתכן ומעודדות קרצינוגנזיס בשד, בערמונית ובמעי הגס. בנוסף, היפראינסולינמיה גורמת לירידה ברמות חלבונים קושרי IGF-1 (IGF-1 binding proteins) הגורמים לעלייה ברמת ה-IGF-1 הזמין.
עלייה ברמות האינסולין גורמת גם לירידה בייצור של Sex Hormone Binding Globulin) SHBG). חסר של SHBG גורם לעלייה בכמות הזמינה של אסטרוגן וטסטוסטרון, ומכאן לעלייה בסיכון לסרטן תלוי הורמונים.
היפרגליקמיה
תאי סרטן מתאפיינים בעלייה ב-uptake (קליטה פעילה) של גלוקוז, הגורמת למטבוליזם מוגבר של גלוקוז. התאים צורכים יותר גלוקוז כדי לאפשר גדילה וחלוקת תאים מהירה. למעשה זהו הבסיס להדמיות הסרטן עם FDG-PET (Fluoro-Deoxy-Glucose Positron Emission Tomography) המגלה רקמות עם uptake גבוה של גלוקוז. יש להביא בחשבון את האפשרות שהיפרגליקמיה לא מטופלת מקלה על ריבוי תאים סרטני. הראיות לתגובה תלוית רמה (Dose dependent effect) בין מאפייני התנהגות תאים סרטניים לבין רמות גלוקוז, קלושות. צריך לזכור שרוב הסרטנים בעלי מנגנון uptake יעיל של גלוקוז שאינו תלוי באינסולין 7 ולכן יתכן שהיפרגליקמיה כבר לא תגרום לגדילה נוספת.
מודלים בבעלי חיים המראים ירידה בגדילת תאי גידול בסוכרת מסוג 1 מרמזים שהיפרגליקמיה לא גורמת לעלייה בגדילה סרטנית, לפחות לא בתנאי חסר אינסולין. מחקרים המוצאים קשר בין היפרגליקמיה לסרטן לא מעידים, בהכרח, שהגלוקוז הוא המתווך. יתכן, לדוגמא, שההיפרגליקמיה היא רק ״סמן״ (Surrogate) להיפראינסולינמיה. בהינתן ההטרוגניות של סוגי הסרטן, קיימת אפשרות שישנה תת קבוצה של גידולים סרטניים שעבורם היפרגליקמיה היא יתרון לגדילה, כך שטיפול מתאים בסוכרת יכול להגביל את גדילת הגידול. עם זאת, משילוב הממצאים במחקרים השונים עולה כי שפעול הקולטנים לאינסולין מהווה מרכיב חשוב יותר מאשר ההיפרגליקמיה בהתרבות הגידול.
השמנה, אדיפוקינים ודלקת כרונית
בנוסף להשפעה הישירה של אינסולין, סוכרת מסוג 2 או ההשמנה הכרוכה בה יכולות להאיץ מסלולים אחרים, שתוצאתם התקדמות של ממאירות. רקמת השומן היא איבר אנדוקריני פעיל המייצר מתווכים דלקתיים, ציטוקינים וכמוקינים. אפשר שלגורמים אלה יש חשיבות בגרימה או בוויסות של טרנספורמציה ממאירה, או בהתקדמות סרטן. במספר מקרים התפקיד של מולקולות אלו ידוע. לדוגמא, מערכת הפלסמינוגן קשורה בסרטן כשביטוי של 1-PAI קשור להרעה בפרוגנוזה בסרטן השד. שפעול של STAT-signaling דרך ציטוקינים כמו 6-IL ידוע כמגביר התרבות תאים סרטניים, חיות של התאים הסרטניים וחדירה שלהם יחד עם דיכוי השפעת תגובה חיסונית כנגד הגידול.
מחקרים בבעלי חיים מחזקים את התוצאות האפידמיולוגיות הקושרות השמנה לתמותה מסרטן. מספר מודלים של סרטן נוטים להתנהג באגרסיביות גדולה יותר כשהחיות אוכלות ביתר לעומת חיות שמוגבלות קלורית. מחקרים אלו מספקים ראיות לכך ששינויים התלויים בדיאטה המשרים שינויים ב-IL-6 או אינסולין, יכולים לתווך שינויים בדיאטה על נאופלזיה. הם גם מראים שהבדלים בין גידולים ביחס למסלולי אותות ספציפיים מכתיבים את היקף השפעת הדיאטה על התנהגות הגידול.
עקה חמצונית (Oxidative stress) היא שחקן נוסף הקשור באופן הדוק עם דלקת וסיכון לסרטן בסוכרת. רמות ביו-מרקרים של עקה חמצונית נמצאו מוגברים בחולי סוכרת והם גורמים לנזק מבני לתא, לחלבונים ול-DNA 11,12. מוטציות ב-DNA מהוות שלב קריטי בקרצינוגנזיס ובעל חשיבות באתיולוגיה של סוגי סרטן שונים. יתרה מכך, עקה חימצונית נצפתה כמפריעה לביטוי הגני והעברת מסלולי הסיגנלים בתהליך הקרצינוגנזה 13.
המתאם בין טיפול כנגד הסוכרת לבין סיכון לסרטן
הוצע שטיפול בסוכרת מפריע לגדילת התאים ולהתרבותם ולכן יכול להשפיע על האפשרות להתפתחות סרטן. כפי שנידון לעיל, מכיוון שהיפראינסולינמיה והיפרגליקמיה הם גורמי סיכון להתפתחות סרטן, אפשר שהפחתה של רמות האינסולין ושל רמות הגלוקוז יכולים למנוע את התפתחותו.
תרופות לסוכרת משפיעות באופן משתנה על מניעת הסרטן בגלל מנגנונים שונים בהם הן פועלות. לדוגמא: בעוד שסולפונילאוריאה ואינסולין גורמים לעלייה ברמות האינסולין, מטפורמין ו-Thiazolidinediones) TZDs) מפחיתים את רמות האינסולין, כמו גם את התנגודת לאינסולין. תוצאת מחקר אוכלוסייה רטרוספקטיבי בבריטניה העלתה שטיפול במטפורמין כתרופה יחידה כרוך בסיכון מופחת לקרצינוגנזיס, בעוד שסולפונילאוריאה הייתה קשור בעלייה בסיכון לעומת אלו שלא השתמשו בתרופה 14. ממחקר אחר עלה שטיפול אנטי סוכרתי לא משנה את הסיכון לסרטן בסוכרת מסוג 2 15. להלן יוצג הידע הנוכחי על מנגנוני הפעולה של התרופות השונות לסוכרת והשפעתן האפשרית על התפתחות סרטן.
מטפורמין (Metformin)
הביגואניד מטפורמין, הינו התרופה הנפוצה ביותר בשימוש בסוכרת מסוג 2. בעוד שמנגנון פעולתה לא לגמרי ידוע, הטיפול בתרופה גורם לירידה ברמת הגלוקוז וגם ברמת האינסולין באנשים עם תנגודת לאינסולין והיפראינסולינמיה. מנגנון הפעולה העיקרי הוא כנראה ירידה בייצור גלוקוז על ידי הכבד. למטפורמין מייחסים פעילות נוגדת סרטן. יתכן שהוא מעכב התפתחות גידולים דרך מערכות סיסטמיות ותאיות. במחקרים במבחנה (in-vitro), נצפה שמטפורמין מעכב פרוליפרציה של תאים ועוצר חלקית גדילת תאים במחזור חלוקת התא בתרביות תאים. במחקרים אלו נמצא שמטפורמין, הגורם שפעול של AMP-K) AMP-Activated Protein Kinase), גורם לעיכוב גדילה על ידי עיכוב יצירת חלבונים. במחקרים אחרים in-vitro נמצא שמטפורמין גורם סלקטיבית להרג תאי גזע ממאירים וכך מגביר יעילות של טיפולים לסרטן שד.
מעניין כי במחקרי in-vivo בעכברים נמצא שלמטפורמין פחות השפעה אנטי נאופלסטית בעכברים המצויים על דיאטת ביקורת לעומת אלו עם דיאטה עשירה 2. מכאן עולה האפשרות שהפעילות של מטפורמין הגורמת לירידה ברמת האינסולין תורמת, אולי, למנגנון הפעילות האנטי-נאופלסטית ולכן יש לתרופה פחות השפעה נוגדת סרטן כשתאי הגידול נמצאים בסביבה פחות היפראינסולינמית.
מתוצאות מצטברות של מחקרים תצפיתיים עולה שטיפול במטפורמין נמצא קשור סטטיסטית בהפחתת הסיכון לסרטן או למוות מסרטן. אולם, תצפיות אלה מוגבלות ביכולתן למצוא את הקשר הזה לגבי סוגי סרטן מסוימים. הסקת מסקנות ממחקרים תצפיתיים היא מוגבלת, מכיוון שמטפורמין ניתן לרוב לאלו הסובלים מסוכרת למשך תקופה קצרה ואינם מצוידים בהוראות נגד לטיפול בתרופה כמו גיל מתקדם, מחלת כבד או כליה. נתונים אלו, כשלעצמם, יכולים להשפיע על היארעות סוגי סרטן מסוימים.
תצפיות אחרות תומכות בכך שמטפורמין משפר פרוגנוזה של סרטן. טיפול במטפורמין נמצא באסוציאציה חיובית עם תגובה מלאה (Complete response) לטיפול בנשים עם סרטן שד בשלב מוקדם שקיבלו טיפול נאו אדג׳ובנטי. בנוסף, נצפה שמטפורמין הקטין התרבות תאי גידול של סרטן שד בנשים תוך טיפול אדג׳ובנטי 16. על סמך תצפיות אלו מתוכננים מחקרים בהם ישולב טיפול במטפורמין לחולות סרטן השד.
עבודה שנעשתה לאחרונה הראתה קשר אסוציאטיבי מגן בין שימוש ממושך במטפורמין לבין סיכון להופעת סרטן קולורקטלי בחולי סוכרת בעיקר בקרב גברים 17. ממצאים אלו נתמכים בתוצאות מטא-אנליזה של 58 מחקרים שהראו ששימוש במטפורמין הוריד משמעותית הארעות של סרטן קולורקטלי וכן של אדנומות קולורקטליות והיה קשורות בשיפור הישרדות כללי וספציפי בסרטן קולורקטלי.
תיאזולידינדיאונים (Thiazolidinediones)
התיאזולידינדיון (TZDs) הינם אגוניסטים ל-Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) γ הגורמים לשיפור התגובה לאינסולין, מקטינים עמידות לאינסולין ומשפרים את האיזון הגליקמי. מחקרים in vitro הראו שלאגוניסטים אלו יש מספר פעילויות אנטי-סרטניות כמו עיכוב גדילה והשריית אפופטוזיס, וכן עידוד התמיינות תאית. PPAR-γ מהווה כיום נושא למחקרים פרה-קליניים כטיפול אפשרי הן מניעתי (chemoprevention) והן בסרטן קיים. מחקרי in vitro עדכניים הראו כי אגוניסטים ל-PPAR-γ משפיעים לעיתים על גדילת התא בלא תלות בנוכחות PPAR-γ, לכן המשמעות הקלינית של פעילות האגוניסטים הללו in vitro לא ברורה. ניסויים במכרסמים הראו שנוגדי PPAR-γ יכולים להגביר פעילות משרת גידולים, ולכן הם נחשבים קרצינוגניים. יתכן, לפיכך, ש-TZDs יכולים להגביר או להפחית קצב התקדמות סרטן באדם או להיות ללא השפעה על כך. שלושה מחקרים אפידמיולוגים על חולים עם סוכרת התמקדו במספר מוגבל של סוגי סרטן במקובץ. התוצאות לא היו עקביות. מטא-אנליזה על מחקרים קליניים בטיפול ב-Rosiglitazone לא הראו קשר סטטיסטי בין השימוש בתרופה לבין התקדמות מיני הסרטן במקובץ או להתקדמות סוגי סרטן השכיחים יותר, אך גודל הקבוצות היה קטן 19. בנוסף, מחקרים אלה יכלו לבחון חשיפה לזמן קצר בלבד, כנובע מאופיים קצר הזמן של מחקרים הבאים לבחון יעילות טיפול באיזון היפרגליקמיה.
מגבירי הפרשת אינסולין (סקרטגוגים)
סולפונילאוריאה וגלינידים גורמים לשחרור אינסולין על ידי חסימת תעלת K-ATP של תאי הבטא של הלבלב. סולפונילאוריאה נמצא בשימוש במשך שנים רבות לחולי סוכרת מסוג 2, אך הטיפול בו מלווה בתופעות לוואי של היפוגליקמיה ועלייה במשקל. במספר קטן של מחקרים תצפיתיים נמצאה עלייה בשכיחות של סרטן ושל תמותה מסרטן באנשים שטופלו בסולפנילאוריאה לעומת אלו שטופלו במטפורמין או בתכשירים אחרים לסוכרת אך עם זאת, בשל קוטן המדגמים, המחקרים שימושיים רק בהצגת קשר סטטיסטי עם סוגי סרטן מועטים 14,20,21. לא ברור אם הממצאים הללו אכן משקפים סיכון מוגבר למי שנוטל סקרטגוגים, או סיכון מופחת לאלו המשתמשים בתכשירים האחרים (לרוב בשילוב מטפורמין). יתרה מכך: אם הקשר הסטטיסטי היה מובהק, צריך להגדיר אם ההשפעה נובעת מפעולה ישירה של התרופה על התא או שמדובר בקשר עקיף, המתווך דרך עלייה ברמות האינסולין. לא פורסם מידע התומך בכך שהסקרטגוגים-הגלינידים מגבירים סיכון לסרטן, יתכן בגלל שתכשירים אלו חדשים יותר ופחות בשימוש.
אינסולין ואנלוגים של אינסולין
הזרקות תת עוריות של אינסולין גורמות לעלייה משמעותית יותר ברמות האינסולין בדם לעומת ההפרשה הפנימית של אינסולין מהלבלב, ולכן יכולה, אולי, להגביר את הקשר בין היפראינסולינמיה לסיכון לסרטן.
לאחרונה, בסדרה של מחקרים אפידמיולוגיים שקיבלה פרסום רב, נבחן הקשר שבין שימוש באינסולין או השימוש בתכשיר אינסולין ארוך טווח גלרגין (Glargine) לבין עליית שכיחות מחלת הסרטן.
אינסולין גלרגין יכול להשפיע על הסיכון לסרטן דרך קשירתו לקולטני 1-IGF. נקודות החוזק והחולשה של מחקרים אלה, שעוררו ספק רב, נידונו לעומק. לדוגמא: אחד החששות הוא שאינסולין ניתן לחולים עם משך סוכרת ארוך יותר, ולאלה הלוקים במחלות נוספות מלבד הסוכרת - מצבים, המונעים שימוש בתרופות אחרות לסוכרת. נדיר שמחקרים אלה לקחו בחשבון גורמים משפיעים נוספים על שכיחות הסרטן כגון משקל, מינון האינסולין, דרגת איזון הסוכרת, השינויים ברמת הגלוקוז ומאפיינים נוספים של החולים בניתוח תוצאות המחקרים.
מחקר פרוספקטיבי אקראי פתוח בן 5 שנים של מתן גלרגין לעומת אינסולין NPH לא מצא שכיחות מוגברת של סרטן (כל הסוגים במשולב) באלה שטופלו באינסולין גלרגין, למרות שבקרב המספר הגבוה של המטופלים היה מספר קטן מאוד של מקרי סרטן 22. המחקר המבוקר ORIGIN שבו נבדק גלרגין לעומת אינבו בחולים עם הפרעת גלוקוז בצום או חולי סוכרת מסוג 2 חדשים הינו מחקר גדול בהרבה, עם למעלה מ-12,000 חולים שעברו רנדומיזציה והמעקב אחריהם נמשך 7-6 שנים. לאחר התאמה למשתנים משפיעים, לא נמצאה עלייה בסיכון לסרטן בקרב אלה שטופלו באינסולין גלרגין לעומת קבוצות הביקורת, ולא נמצאה עלייה בשכיחות של סוג סרטן מסוים כלשהו 23.
טיפולים מבוססי אינקרטינים - אגוניסטים ל-GLP-1, מעכבי DPP-4
הן מעכבי DPP-4 (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors) והן אגוניסטים לקולטנים ל-GLP-1 (GLP-1 Receptor Agonists = GLP-1 RA) הינם תרופות המגבירות או מחקות את השפעת ההורמונים האינקרטינים ממקור המעי, משפרות את הפרשת האינסולין תלוית רמת הגלוקוז, מדכאות רמת גלוקגון שלאחר ארוחה ומאטות את ריקון הקיבה.
לירלגלוטיד (Liraglutide), אגוניסט לקולטן 1-GLP, נמצא קשור בעליית סיכון לסרטן מדולרי של בלוטת התריס בחולדות ועכברים במחקרים פרה קליניים ונמצא קשור סטטיסטית בעלייה קלה ברמת קלציטונין בניסויי אדם. גם GLP-1-RA וגם מעכבי 4-DPP מגבירים התרבות של תאי בטא בניסויי חיה ובמחקר קטן על מודל של מכרסמים טרנסגניים, מעכב 4-DPP סיטגליפטין (Sitagliptin) נמצא כמגביר היפרפלזיה של תאי צינוריות לבלב. טיפול ב-GLP-1 RA נראה כמשרה קרצינוגנזיס בתאי C בבלוטת תריס של מכרסמים, אך לא של אדם. באנשים עם סוכרת, טיפול בתרופות מסוג GLP-1 RA לא הישרה קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס.
מספר מחקרים הצביעו על כך שטיפול ב-GLP-1 RA או 4-DPP מעלה את הסיכון לסרטן לבלב, בעוד שמחקרים אחרים העלו כי הטיפול באלה דווקא מפחית את הסיכון לסרטן לבלב 24.
תוצאות מחקר שנעשו לאחרונה העלו כי מעכבי 4-DPP סיטגליפטין (Sitagliptin) וסקסגליפטין (Saxagliptin) אינם מעלים שכיחות של גידולים, אלא מגבירים גרורות של גידולים בניסויים בתרביות תאים ובעכברים. הוצע, שהתרופות הללו משפעלות NRF2, גורם טרנסקריפציה שנראה שהוא פועל כנגד מעכב הגידולים P53 המקטין אפופטוזיס ואוטופגיה, תהליכים שכרגיל ידועים כמעכבי התקדמות תהליכים ממאירים 25. עדיין לא נקבע אם ממצאים אלו ישימים גם לבני אדם.
מעכבי SGLT2 (Sodium Glucose Transporter 2)
עם יציאת מעכבי SGLT2 לשימוש הועלה חשד שהם מעלים סיכון לסרטן שד ולסרטן כיס השתן בגלל ממצא, שלא היה משמעותי סטטיסטי, של עלייה מספרית בסרטן השד בנשים וסרטן שלפוחית השתן בגברים. ממחקרים קליניים מאוחרים יותר עלה שהעלייה לכאורה שנצפתה בשכיחות מיני סרטן אלה נבעה מגילוי מוקדם יותר שלהם, ולא מעלייה אמיתית בשכיחות מיני סרטן אלה. בינתיים עם חלוף השנים לא היו תימוכין לחשד זה.
במטא-אנליזה של 46 מחקרים רנדומלים מבוקרים שפורסמה לאחרונה לא נמצאה אסוציאציה בין טיפול במעכבי SGLT2 וסרטן 26. גם באנליזה post-hoc של מחקרים קליניים עם דפאגליפלוזין לא היה הבדל משמעותי בין אלו שטופלו בקבוצת הפלצבו בכל סוגי הסרטן. להפך, באנליזה זו נמצא כי יתכן ויש תרומה למניעת סרטן עם הטיפול 27. גם בטיפול בקנגליפלוזין (Canagliflozin) לא הייתה עלייה כוללת בשכיחות של סרטן שד או כיס השתן 28. בהקשר זה מענין לציין שבמודלים של עכברים נמצא ביטוי יתר של מעכבי SGLT2 בסוגים שונים של סרטן שניתן לזהותם על ידי - SGLT specific tracer ויתכן שתופעה זו קשורה להגנה מסוגי סרטן מסוימים במודלים של עכברים 29. ממצאים אלו מציעים שיתכן וחסימת 2/SGLT1 יכולה להיות בעלת תפקיד בטיפול בסרטן אבל יש צורך במחקרים נוספים כדי לחקור זאת בבני אדם.
סיכום
סוכרת וסרטן, שניהם גורמים מובילי תמותה בכל העולם. לאור העובדה שבמספר מחקרים נמצא קשר בין סוכרת מסוג 2 וקרצינוגנזיס, חיוני לטפל בגורמי הסיכון הניתנים לשינוי. מנגנונים אפשריים המקשרים בין סוכרת לסרטן כוללים היפראינסולינמיה, היפרגליקמיה, עלייה ברקמת השומן ודלקת. דיאטה בריאה, פעילות גופנית ושליטה במשקל מקטינים את הסיכון ומשפרים את איזון הסוכרת וכדאי להמליץ עליהם לכולם. הראיות להשפעת תרופות ספציפיות על הסיכון ללקות במיני סרטן, מוגבלות. הקשר שנצפה ביניהם במחקרים מוגבל בגלל גורמים מערפלים ומבלבלים בתרופות מסוימות, בגלל השפעה של גורמי סיכון אחרים על מיני סרטן ובגלל המהלך המורכב של הסוכרת ושינוי הטיפול במהלך ציר הזמן של המחלה. למרות הראיות המוגבלות, נראה שמטפורמין קשור בסיכון מופחת לסרטן והפראינסוליניזם קשור בעלייה בסיכון לסרטן. יש צורך במחקרים נוספים להבהרת קשרים אלו.
חשוב לזכור - סוכרת וסרטן
- סוכרת קשורה בעלייה בהיארעות של סוגי סרטן שונים ועלייה בתמותה מסרטן
- קיימים מספר גורמי סיכון משותפים הן לסוכרת מסוג 2 והן לסרטן. ביניהם, נורמי סיכון שאינם ניתנים לשינוי (גיל, מין, מוצא וגזע) וגורמי סיכון הניתנים לשינוי (עודף משקל/השמנה, פעילות גופנית, דיאטה, צריכת אלכוהול ועישון)
- מנגנונים אפשריים לקשר בין סוכרת לסרטן כוללים היפראינסולינמיה, היפרגליקמיה ודלקת כרונית המושרית על ידי רקמת השומן
- הטיפולים לסוכרת יכולים להשפיע בצורה שונה על היארעות סרטן בשל מנגנוני הפעולה השונים שלהם והשפעתם המשתנה על רמות האינסולין. מטפורמין נמצא בסיכון הנמוך ביותר לקרצינוגנזיס בין התרופות לסוכרת
- יתכן שחלק מהתרופות לסוכרת משפיעות על התפתחות סוגי סרטן מסוימים, אך העדויות לכך מבוססות בעיקר על מחקרים בסיסיים ועל מחקרים אפידמיולוגים תצפיתיים ולא על מחקרים מבוקרים/פרוספקטיביים. יש צורך במחקרים רנדומליים בהיקף רחב כדי לבסס את קשרים אלו
ביבליוגרפיה
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רינה פולק, יחידת הסוכרת, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים ומכון סוכרת, מכבי שרותי בריאות, ירושלים וד"ר ענת צור, מנהלת השירות האנדוקריני, שרותי בריאות כללית, ירושלים
עורכים מדעיים - ד"ר עופרי מוסנזון, פרופסור איתמר רז, עורכת - רינת אלוני