כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק דלקת כבד אוטואימונית - Autoimmune hepatitis
הופניתם מהדף הפאטיטיס אוטואימונית לדף הנוכחי.
| דלקת כבד אוטואימונית | ||
|---|---|---|
| Autoimmune hepatitis | ||
| ICD-10 | Chapter K 75.4 | |
| ICD-9 | 571.42 | |
| MeSH | D019693 | |
| יוצר הערך | ד"ר מתי שנל | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפטיטיס
דלקת כבד אוטואימונית (Autoimmune hepatitis) היא תהליך דלקתי כרוני הפוגע בכבד. המחלה עשויה להופיע בכל גיל ומתאפיינת בהפרעה באנזימי כבד, נוכחות נוגדנים עצמיים, גמא-גלובולינים (Gamma globulin) גבוהים ודלקת, נמק, פיברוזיס (Fibrosis) או שחמת בביופסיה. דיווחים ראשונים על המחלה בספרות הרפואית מופיעים משנת 1942[1], ולאורך השנים כונתה המחלה בשמות שונים כגון דלקת כבד כרונית היפרגאמאגלובלינמית (Chronic hepatitis hypergammaglobulinemia) והפטיטיס לופואידית (Lupoid hepatitis), עד שלבסוף בשנות השישים התקבע השם דלקת כבד אוטואימונית[2].
המחלה יכולה להופיע ככשל כבדי חריף או כהתפתחות שחמת לאחר מחלה ממושכת. היה מקובל להתייחס למחלה כבעלת פרוגנוזה טובה תחת טיפול, אולם דיווחים מתחילת המאה ה-21, מצביעים על תמותה מוגברת בהשוואה לאוכלוסייה בריאה מבחינת גיל ומין[3].
אפידמיולוגיה
שיעור ההיארעות של דלקת כבד אוטואימונית הוא כ-1-2/100,000[4],[5] והיא שכיחה יותר בנשים צעירות (3.6:1)[6],[7].
נהוג לחלק את דלקת הכבד האוטואימונית לתתי סוגים על סמך המהלך קליני ונוגדנים עצמיים שונים. סוג 1 הוא תת הסוג השכיח יותר ומייצג כ-80% מהחולים. הוא מופיע ב-75% מהמקרים בנשים[8] ויכול להופיע בכל גיל. בקבוצה זו הנוגדנים השכיחים הם - ANA (Anti-Nuclear Antibodies) ו-ASMA (Anti Smooth Muscle Antibodies). המהלך הקליני עשוי לנוע בין מחלה קלה שאינה דורשת טיפול ועד שחמת מתקדמת. התגובה לטיפול היא לרוב טובה ובחלק מהחולים אפשר להפסיק את הטיפול לאחר הגעה לרמיסיה (Remission)[9],[10].
סוג 2 מופיע בנשים צעירות באופן כמעט בלעדי. הנוגדן השכיח בתת-סוג זה הוא Anti LKM1 (Anti liver Kidney microsomal). ההסתמנות הקלינית לרוב סוערת יותר מסוג 1 עם פגיעה היסטולוגית מתקדמת יותר. הפרוגנוזה במחלה זו טובה פחות, יש שיעורי תגובה נמוכים יותר לטיפול וצורך בטיפול ממושך עם סבירות גבוהה להתלקחויות[11],[12].
קיימים סוגים נוספים של המחלה ובהם חפיפה למחלות אוטואימוניות אחרות בכבד כגון חפיפה עם צמקת מרתית ראשונית (PBC, Primary biliary cirrhosis), דלקת אוטואימונית בכבד מושתל ופגיעה אידיוסינקראטית (Idiosyncrasy) מתרופות[13].
אטיולוגיה
לא ידוע מה הגורם לדלקת כבד אוטואימונית אולם מקובל לחשוב כי בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות מדובר בשילוב של חשיפה לגורמים סביבתיים וכשל של מערכת החיסון לפתח סבילות לאנטיגנים עצמיים בחולים עם נטייה גנטית לכך. התגובה האוטואימונית במחלה זו ספציפית לכבד.
הכבד הוא חלק מהמערכת הלימפטית ואפשר למצוא לימפוציטים (Lymphocytes) רבים במרווחים הפורטליים ובתוך הפרנכימה של כבד בריא. דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה דלקתית המערבת תאי T, תאי B וציטוקינים (Cytokines). תאי כבד המבודדים מחולים במחלה זו מכוסים באימונוגלובלינים (Immunoglobulin) וחשופים לנזק ציטוטוקסי (Cytotoxic) מתאי מערכת החיסון המבטאים רצפטור Fc[14].
Anti LKM1 המאפיין את תת הסוג השני של המחלה מכוון כנגד האנזים CYP2D6. השריית ביטוי של גן זה על ידי הדבקת עכברים באמצעות וירוס או פלסמיד מביאה להתפתחות פנוטיפ של מחלה אוטואימונית ולייצור נוגדנים עצמיים, עלייה באנזימי כבד ושינויים היסטולוגיים מתאימים[15],[16]. בחולי דלקת כבד אוטואימונית נמצאו בדם עד פי 10 יותר תאי T ספציפיים לכבד בהשוואה לאוכלוסייה בריאה[17].
תפקידם של תאי T רגולטוריים הוא לווסת את התגובה הדלקתית. בחולי דלקת כבד אוטואימונית מרכיב זה נפגע על ידי ירידה במספר תאי הרגולטורים מחד גיסא ותפקוד לקוי שלהם מאידך גיסא. מחקרים הראו שמספר התאים הרגולטוריים נמצא ביחס הפוך לטיטר Anti LKM1 ו-Anti SLA (Anti Solubale Liver Antigen) ובזמן רמיסיה מספרם עולה, אם כי אינו מגיע לטווח התקין[18].
דלקת כבד אוטואימונית קשורה בגנים רבים. הנחקרים ביותר הם גנים ממשפחת HLA הנמצאים על כרומוזום 6. אללים ספציפיים שכיחים יותר בקרב קבוצות אתניות שונות ואף בשני תת-הסוגים של המחלה[19],[20].
קליניקה
ההתבטאות הקלינית של דלקת כבד אוטואימונית נעה על פני ספקטרום רחב. רבע עד שליש מהחולים יתייצגו עם הפרעה א-תסמינית באנזימי כבד. לעומתם, בעד 40% מהחולים תתבטא המחלה במהלך חריף יותר[21]. דלקת סוערת עם צהבת עמוקה ומהלך קליני מהיר וקשה יופיעו במיעוט מהמקרים. שחמת על סיבוכיה או פיברוזיס מתקדם יופיעו בחולים מבוגרים יותר ומייצגים לרוב מחלה תת-קלינית ממושכת.
התסמינים השכיחים אינם ספציפיים וכוללים חולשה, תשישות, עייפות, כאבי פרקים, גרד, בחילה, כאבי בטן וירידה בתיאבון. מרבית החולים יפתחו לבסוף תסמינים של מחלת כבד כרונית ושחמת כולל דימום מדליות, מיימת ואנצפלופתיה. ממצאים בבדיקה גופנית עשויים להיות דלים בשלביה הראשונים של המחלה. בהמשך עשויים להופיע ממצאים המאפיינים מחלת כבד כרונית - אודם בכפות הידיים, סימני גרד, הגדלת טחול, צהבת ומיימת. מהלך המחלה איטי אך כמחצית מהחולים הלא מטופלים יפתחו שחמת תוך 15 שנים.
רמז לאבחנה של דלקת כבד אוטואימונית עשוי להיות אבחנה קודמת של מחלה אוטואימונית אחרת. מחלות אוטואימוניות אחרות מלוות בדלקת כבד אוטואימונית בעד כ-20% מהחולים[22]. עם מחלות אלו נמנות דלקת בלוטת התריס על שם השימוטו, סוכרת מסוג 1, דלקת מפרקים ראומטואידית, זאבת (Lupus), מחלת מעי דלקתית וצליאק[23],[24]. דלקת כבד אוטואימונית עשויה להתגלות לראשונה במהלך היריון ובתקופה שלאחר הלידה[25].
אבחנה
התסמינים הלא ספצפיים והממצאים הדלים בבדיקה גופנית מקשים לבסס אבחנה קלינית. מסיבה זו עיקר האבחנה מבוסס על ממצאים מעבדתיים, היסטולוגיים ושלילת מחלות כבד כרוניות אחרות.
- מעבדה
- ההפרעה האופיינית היא הפטוצלולרית וכרוכה בעלייה בעיקר ב-AST (Aspartate transaminase) וב-ALT (Alanine transaminase). טווח הערכים רחב ונע בין עלייה קלה בלבד מהנורמה ועד ערכים של פי מאות מהנורמה. העלייה לרוב תהיה נמוכה מ-500 יחידות בין לאומיות. עליית בילירובין (Bilirubin) או Alkaline phosphatase עשויות להיות חלק מהתמונה המעבדתית אך מחייבות שלילת אטיולוגיה אחרת או סינדרום חופף של דלקת כבד אוטואימונית עם צמקת מרתית ראשונית או דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה (PSC, Primary Sclerosing Cholangitis)[26].
- נוגדנים עצמיים עוזרים באבחנת דלקת כבד אוטואימונית ובחלוקה לתת-הסוגים השונים. הנוגדנים השכיחים בתת-הסוג הראשון והשכיח יותר הם ANA ו-ASMA, רמה מעל ל-1:80 נחשבת לחיובית[27]. הנוגדנים הספציפיים ביותר לתת-הסוג הראשון הם Anti SLA ונוכחותם בעלת ערך פרוגנוסטי שלילי ומנבאת התלקחויות לאחר הפסקת טיפול[28]. נוגדן ANCAp (Perinuclear Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) אטיפי יכול גם הוא לעזור באבחנת דלקת כבד אוטואימונית מתת-הסוג הראשון אולם לרוב לא יופיע כנוגדן יחיד[29]. נוגדנים מסוג Anti Actin הם בעלי רגישות נמוכה אך סגוליות גבוהה לתת-הסוג הראשון. הם אינם נמצאים בשימוש קליני נרחב.
- הנוגדנים השכיחים בתת-הסוג השני הם Anti LKM 1 ו-1 Anti LiverCytosole. הראשון מכוון לאנזים CYP2D6 ועשוי להופיע גם בזיהום כרוני בנגיף HCV (Hepatitis C Virus). הנוגדן השני מזהה אנזים מטבולי ייחודי לכבד בשם Formiminotransferase Cyclodeaminase ורמתו משתנה בהתאם לפעילות המחלה[30]. למרות ריבוי הנוגדנים המפורט, מעריכים כי עד 15% מהחולים המאובחנים עם דלקת כבד אוטואימונית אינם מבטאים נוגדים עצמיים בזמן האבחנה. ממצא מעבדתי נוסף האופייני לדלקת כבד אוטואימונית הוא ערכי גמא-גלובולינים גבוהים, זהו ממצא לא ספציפי.
- ביופסיה
- המראה ההיסטולוגי של דלקת כבד אוטואימונית הוא של דלקת כבד כרונית. אמנם קיימים שינויים היסטולוגיים אופיינים למחלה זו אולם שינויים אלו אינם ספציפיים ובלעדיים. המאפיין השכיח ביותר הוא הסננה של המרווח הפורטלי על ידי לימפוציטים, תאי פלזמה ואאוזינופילים וחדירה של התסנין הדלקתי את שכבת ההפטוציטים ההיקפית - Interface Hepatitis. ממצא אופייני נוסף הוא ה"צברים" (Rosette) - כמה תאי כבד סביב צינורית מרכזית יוצרים תהליך דלקתי. בהסתמנויות קליניות סוערות ימצא לרוב מרכיב בולט של נמק. היקף הפיברוזיס, חדירת התהליך הדלקתי ואף נמק מצביעים על חומרת המחלה. נוכחות נמק רב אונתי מנבאת התקדמות לשחמת בעד 82% מהמקרים ושיעור תמותה תוך חמש שנים של 45%[31].
- הדמיה
- אין בדיקת הדמיה המאשרת את האבחנה של דלקת כבד אוטואימונית. אפשר להיעזר בבדיקת אולטרסאונד על מנת להעריך שחמת וסמני יתר לחץ דם פורטלי. בחולי מחלות מעי דלקתיות עם הפרעה באנזימי כבד ובחולים עם הפרעה משולבת באנזימי כבד יש מקום להדמיית דרכי מרה עם MRCP (Magnetic Resonance Cholangiopancreatography) לשלילת דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה או סינדרום חופף בין דלקת כבד אוטואימונית לדלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה.
שיטות ניקוד
אבחנה של דלקת אוטואימונית עשויה להיות קשה ולהתבסס על ממצאים משולבים רבים. קושי זה הביא לפיתוח שיטות נקוד המסייעות לאבחן דלקת כבד אוטואימונית. השיטה המורחבת הוצעה ב-1993[32] ועודכנה ב-1999[27]. השיטה כוללת מאפיינים מעבדתיים, דמוגרפיים, גנטיים, היסטולוגיים ואת התגובה לטיפול והתלקחות חוזרת לאחר הפסקתו. שיטה זו מסורבלת יותר ומתאימה בעיקר למקרים מורכבים וכחלק מתכנון מחקרים קליניים.
שיטה פשוטה יותר (טבלה 1) פורסמה ב-2008[33] וכוללת ארבעה קריטריונים בלבד: נוגדנים עצמיים, רמת IgG מוגברת, שלילת זיהום ויראלי כרוני וממצאים בביופסיה. לשיטת ניקוד זו רגישות של 85% בלבד בהשוואה לשיטה המורחבת שהיא בעלת רגישות של כ-100%, אולם לשיטה המקוצרת סגוליות של 99% לעומת 93% של השיטה המורחבת[34]. השיטה המקוצרת אינה יעילה במקרים לא שגרתיים כגון מחלה בגברים, התייצגות קלינית חריפה והיעדר נוגדנים. במקרים מיוחדים אלה רבע עד מחצית מהחולים יאובחנו רק אם ייעשה שימוש בשיטת הניקוד המורחבת[35].
טיפול
דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה כרונית הניתנת לטיפול במרבית המקרים בסטרואידים או במשלב של סטרואידים ו-Imuran (Azathioprine). התגובה הקלינית, מעבדתית והיסטולוגית לרוב טובה. שיעורי השרידות ל-20-10 שנים של חולים שלא פיתחו שחמת ובהם הייתה תגובה טובה לטיפול דומים לאוכלוסייה הכללית[31]. ניתוח נתונים רטרוספקטיבי הראה כי בחולים א-תסמיניים עם דלקת קלה אפשר להסתפק במעקב צמוד בלבד[36]. חולים שפיתחו שחמת אך בביופסיה לא קיים מרכיב דלקתי אינם צפויים להגיב לטיפול נוגד דלקת, ובקרב אוכלוסייה זו יש לשקול גישה טיפולית שונה כגון הכנה להשתלת כבד. עם זאת, חולי שחמת מפוצה ואף שחמת לא מאוזנת שבהם קיים מרכיב דלקתי פעיל בביופסיה צפויים להגיב לטיפול המקובל ולהשיג אחוזי שרידות של 90% ל-10 שנים[37].
האתגרים הטיפוליים בדלקת כבד אוטואימונית רבים וכוללים את ההחלטה על מועד התחלת הטיפול ועל מועד הפסקתו והמשלב התרופתי; התאמת טיפול לאוכלוסיות מיוחדות כגון נשים בהיריון וחולי שחמת; טיפול בתופעות לוואי מהתרופות; כיצד לטפל בהתלקחויות והחלטה על הצורך בהשתלה.
החברה האמריקאית לחקר הכבד פרסמה קווים מנחים לטיפול בדלקת כבד אוטואימונית[21].
הטיפול המקובל כולל Prednisone בלבד [מנה של 60 מיליגרם (מ"ג) ליום עם ירידה לאורך חודש למינון של 20 מ"ג ליום] או שילוב של Prednisone (30 מ"ג ליום עם ירידה לאורך חודש למינון של 10 מ"ג) ו-Imuran (מינון קבוע של 50 מ"ג)[21]. שני הטיפולים דומים ביעילותם והשוני העיקרי הוא בתופעות הלוואי. לרוב ננסה להימנע משימוש ב-Imuran בנשים בהיריון ובאלו המתכננות להרות בזמן הקרוב, בחולים עם ממאירות פעילה ובמטופלים עם סמנים לדיכוי מוח עצם או חסר של אנזים TPMT (Thiomethylpurinetransferase). בחולים עם סוכרת לא מאוזנת, יתר לחץ דם קשה לשליטה, אוסטאופורזיס וכדומה נעשה מאמץ לצמצם את השימוש בסטרואידים.
השיפור הקליני והמעבדתי הוא לרוב מהיר, אולם השיפור ההיסטולוגי מפגר אחריהם וצפוי להופיע רק לאחר 3-8 חודשים. משך הטיפול הוא לפחות שנתיים. אפשר לשקול הפסקת טיפול ברמיסיה מלאה, עמידות מלאה/חלקית או תופעות לוואי קשות.
שימוש ממושך בסטרואידים עשוי לגרום לעלייה במשקל, אקנה, "פני ירח" (Moon face), גלאוקומה, קטרקט, כיב פפטי, שברים אוסטיאופורוטיים ויציאה מאיזון של סוכרת ויתר לחץ דם. תופעות לוואי אלו יביאו להפסקת הטיפול בעד 13% מהמטופלים.
בשנים האחרונות נכנס לשימוש גם Budesonide, סטרואיד העובר מטבוליזם של 90% בעת המעבר הראשון בכבד ולכן פרופיל תופעות לוואי הסיסטמיות נוח יותר בהשוואה ל-Prednisone. במחקר קליני כפול-סמיות שנכללו בו יותר מ-200 חולי דלקת כבד אוטואימונית, שילוב של Budesonide (3 מ"ג, 3 פעמים ביום) עם Imuran נמצא כיעיל יותר מהטיפול המקובל ב-Prednisone ו-Imuran מבחינת שיעורי התגובה ותופעות הלוואי[38],[39]. עם זאת ה-Budesonide לא היה יעיל כתחליף בחולים שלא הגיבו לטיפול ראשוני או בחולים התלויים בסטרואידים. יש לזכור שבחולים שחמתיים עם דלף מהמערכת הפורטלית לסיסטמית עלולות להתפתח תופעות לוואי סיסטמיות גם תחת טיפול ב-Budesonide. בחולי שחמת שטופלו ב-Budesonide נצפתה עלייה בשכיחות קריש בווריד הפורטלי ואף קיימת אזהרה לשימוש ב-Budesonide בחולי שחמת[38],[40].
Budesonide מהווה חלופה טובה ל-Prednisone בעיקר בחולים עם התוויות נגד חלקיות לטיפול.
בעת ירידה בטיפול או אחרי השריית רמיסה המחלה יכולה להתלקח. התלקחויות של המחלה יתבטאו בעלייה ניכרת באנזימי כבד. התלקחויות תופענה ב-50-86% מהמחולים, ובכמחצית מהחולים בחצי שנה הראשונה לאחר הפסקת הטיפול. ביתר החולים עשויה ההתלקחות להופיע גם לאחר רמיסיה ממושכת[41]. מסיבה זו מומלץ המשך מעקב במסגרת מרפאת כבד לכל החיים. התלקחויות תטופלנה באופן דומה במשלב של סטרואידים ו-Imuran אך בתום הקורס הטיפולי מומלץ על המשך טיפול באחת מהתרופות בלבד. אפשר לשקול ניסיון גמילה חוזר מהתרופות לאחר ההתלקחות הראשונה, אולם במטופלים שבהם הייתה התלקחות נוספת מומלץ המשך טיפול כרוני. התלקחויות מרובות (מעל שתי התלקחויות בשנה) הן סימן פרוגנוסטי רע.
לחולים אשר פיתחו אי סבילות לטיפול המקובל, היעדר תגובה מספקת לטיפול ובאלו שפיתחו שחמת על סיבוכיה, אפשר להציע השתלת כבד[42],[43],[44],[45]. דלקת כבד אוטואימונית היא ההתוויה להשתלת כבד ב-4-6% מהשתלות הכבד בעולם המערבי.
MELD הוא מודל מתמטי להערכת שרידות של חולי שחמת. המודל עושה שימוש בערכי בילירובין, INR וקריאטנין (Creatinine). טיפול תרופתי מקובל בפרדניזון ו-Imuran צפוי להיכשל ב-97% מחולי דלקת כבד אוטואימונית עבורם מחושבים ערכי MELD גדולים מ-12 בעת האבחנה. כשל טיפולי בחולים אלו הוגדר כהמשך עליית AST או בילירובין תחת טיפול[46]. חולים אלו צפויים להזדקק לטיפול ממושך או להשתלת כבד. שיעורי השרידות ל-5 ול-10 שנים לאחר השתלת כבד הם 80-90% ו-75% בהתאמה. התלקחות של מחלה אוטואימונית בכבד המושתל שכיחה וצפויה ב-42%. הטיפול במקרים של חזרת המחלה בשתל יבוצע לרוב על ידי התאמת הטיפול נוגד הדחייה. באופן מפתיע עשויה להופיע דלקת כבד אוטואימונית בכבד המושתל גם בחולים שעברו השתלה באינדיקציה אחרת.
טיפולים חדשים
במקרים שבהם הטיפול המקובל כשל בשל תופעות לוואי או היעדר יעילות מספקת יש לשקול תרופות אחרות. Myfortic (Mycophenolic acid) משמשת למניעת דחייה לאחר השתלת איברים ולטיפול במחלות אוטואימניות נוספות כגון זאבת. מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב יצור פורינים (Purines) בלימפוציטים. משלב של Prednisone ו-Myfortic הוכח כיעיל ב-39-84% מהחולים שנכשלו בטיפול קודם, אולם השימוש מוגבל עקב תופעות לוואי[47],[48].
Ciclosporin מעכב קלצינוירין (Calcineurin) ומפריע בשפעול תאי T במנגנון תלוי 2-IL. גם תרופה זו משמשת למניעת דחייה ולטיפול במחלות דלקתיות כגון פסוריאזיס ודלקת כיבית של המעי. קיימים דיווחים על יעילות של טיפול משולב ב-Prednisone ו-Ciclosporin בחולים שבהם לא הושגה רמיסיה בטיפול סטנדרטי[49]. Tacrolimus מעכב קלצינוירין נוסף, עשוי להוות אפשרות טיפולית נוספת, אולם נבדק בחולים מועטים בלבד[50].
Ursodeoxycholic acid משנה את מסיסות מלחי המרה ומשמשת לטיפול צמקת מרתית ראשונית. תרופה זו לא נמצאה יעילה בטיפול בדלקת כבד אוטואימונית[51].
פרוגנוזה
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- ↑ Reuben, A., A sheep in wolf's clothing. Hepatology, 2003. 386: p. 1596-601.
- ↑ Mackay, I.R., S. Weiden, and J. Hasker, Autoimmune hepatitis. Ann N Y Acad Sci, 1965. 1242: p. 767-80.
- ↑ Ngu, J.H., et al., Mortality and the risk of malignancy in autoimmune liver diseases: a population-based study in Canterbury, New Zealand. Hepatology, 2012. 552: p. 522-9.
- ↑ Boberg, K.M., et al., Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand J Gastroenterol, 1998. 331: p. 99-103.
- ↑ Werner, M., et al., Epidemiology and the initial presentation of autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide study. Scand J Gastroenterol, 2008. 43(10): p. 1232-40.
- ↑ Al-Chalabi, T., et al., Impact of gender on the long-term outcome and survival of patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol, 2008. 481: p. 140-7.
- ↑ Czaja, A.J. and P.T. Donaldson, Gendereffects and synergisms with histocompatibility leukocyte antigens in type 1 autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol, 2002. 978: p. 2051-7.
- ↑ Krawitt, E.L., Autoimmune hepatitis. N Engl J Med, 2006. 3541: p. 54-66.
- ↑ Manns, M.P. and D. Vergani, Autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis, 2009. 293: p. 239-40.
- ↑ Vergani, D., et al., Autoimmune hepatitis. Semin Immunopathol, 2009. 313: p. 421-35.
- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה11- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה12- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה13- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה14- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה15- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה16- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה17- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה18- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה19- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה20- ↑ 21.0 21.1 21.2 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה21- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה22- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה23- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה24- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה25- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה26- ↑ 27.0 27.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה27- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה28- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה29- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה30- ↑ 31.0 31.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה31- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה32- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה33- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה34- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה35- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה36- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה37- ↑ 38.0 38.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה38- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה39- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה40- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה41- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה42- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה43- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה44- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה45- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה46- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה47- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה48- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה49- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה50- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה51
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מתי שנל - יחידת הכבד המכון למחלות מערכת העיכול והכבד, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי