חיסון לנגיף הפפילומה - Human papillomavirus vaccine

הדפס

חיסון לנגיף הפפילומה
Human papillomavirus vaccine
יוצר הערך	פרופ' אלי סומך, ד"ר מיכל שטיין וד"ר דיאנה טשר פרופ' יעקב בורנשטיין

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – חיסונים, נגיף הפפילומה

נגיף הפפילומה האנושי Human papillomavirus (HPV) הוא הזיהום השכיח ביותר המועבר במגע מיני בעולם המערבי והמחולל הבלעדי לסרטן צוואר הרחם וליבלות באיברי המין. הזנים מסוג 16 ו- 18 אחראים לכ- 70% ממספר החולות בסרטן צוואר הרחם מסוג תאי קשקש ול- 80% מהחולות באדנוקרצינומה של צוואר הרחם. הזנים 6 ו- 11 גורמים לכ- 90% מהיבלות החרוטיות (Condyloma acuminata), לכמעט כל המקרים של יבלות חוזרות בדרכי הנשימה בילדות וכן לנגעים טרום ממאירים בדרגה נמוכה באברי המין.

הנגיף שכיח מאוד באוכלוסיה, כך שהסיכוי המצטבר של אישה להדבק בנגיף במשך החיים הינו כ- 80%. על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי, כ- 300 מיליון איש בעולם נדבקים כל שנה ב- HPV, כ- 490,000 נשים חולות בסרטן צוואר הרחם וכ- 230,000 מתות בעטיו כל שנה. בנוסף עוד כ- 40,000 נשים מפתחות סרטן העריה מדי שנה. בישראל 350-400 נשים מאובחנות כל שנה כסובלות מממאירות תוך אפיתליאלית בדרגה גבוהה‏ (Cervical intraepithelial neoplasia III - CIN III),‏ 160 מאובחנות כחולות בסרטן צוואר הרחם עם היארעות נמוכה יחסית של 5-6 ל- 100,000, ו- 70 נשים מתות כל שנה מסרטן צוואר הרחם, כלומר שיעור תמותה של 2.3 ל 100,000 הדומה לשיעור התמותה בארצות הברית ויוון, וגבוה מזה של אוסטרליה בה שיעור התמותה הינו 1.7 ל- 100,000. כמו כן נרשמות כ- 20,000 פניות בשנה בשל יבלות חרוטיות.

החיסון ייחודי בכך שפותח בזכות פריצת דרך מדעית שאפשרה להרכיב במעבדה "חלקיק דמוי נגיף". בעזרת שיטות של הנדסה גנטית מייצרים את החלבון L1 של הנגיף. החלבון מסתדר בחלל בצורת קפסומר, לקפסומרים צורת קופסית, כך שמקבלים קופסית חלבונית דומה לזאת של הנגיף, אך ללא החומר הגנטי המסרטן בתוכה - Virus like particle‏ (VLP). חלקיק זה מסוגל להביא לתגובה חיסונית חזקה נגד הנגיף עצמו גורם ליצירת נוגדנים המונעים את היצמדות הנגיף לתאים, אך אינו יכול לגרום להתמרה ממארת. החיסון הנו חיסון מניעתי. רמת הנוגדנים המושגת על ידי מתן החיסון בזריקה גבוהה בהרבה מרמת הנוגדים המתפתחת אחרי זיהום אמיתי, מאחר שזיהום אמיתי פוגע באפיתל בלבד, כך שאנטיגנים של הנגיף לא נחשפים למערכת החיסון.

התרכיבים הקיימים בישראל

שני החיסונים הקיימים כיום הם:

1. החיסון הדו ערכי GSK) Cervarix): מכיל את האנטיגנים של הזנים 16 ו- 18 ואינו כולל את הזנים הגורמים ליבלות החרוטיות. לחיסון זה מערכת אדג'ובנט (ממס) ייחודית, המאיצה תגובה חיסונית באופן ניכר יותר מהממס הנמצא בחיסון הארבע ערכי. מערכת הממס שבשימוש בחיסון הדו ערכי מכונה ASO4. היא מורכבת ממונופוספוליפיד A‏ (MPL) שמיוצר מדופן החיידק סלמונלה מינסוטה. חומר ביולוגי זה נספח לאלומיניום הידרוקסיד. זאת לעומת החיסון הארבע ערכי שהממס שלו המכיל כאדג'ובנט אלומיניום-הידרוקסיפוספט סולפט. הסיבה להכנסת הממס החזק ASO4 לשימוש הייתה החשיבה שמאחר שהחיסון אמור למנוע הדבקה בנגיפי הפפילומה באמצעות נוגדנים מסוג IgG1 הנודדים ממחזור הדם לתאי הבסיס של רירית צוואר הרחם, הרי שככל שנגרום לעלייה רבה יותר ברמת הנוגדנים בעקבות החיסון, תגבר יעילותו של החיסון. נוסף על כך, יש צורך לשמור על רמת הנוגדנים הגבוהה לזמן ארוך ככל האפשר, שכן ירידה ברמת הנוגדנים עלולה לפגוע בתנגודת המיידית לזיהום ולמנוע יכולת חיסון לטווח ארוך. יעילותו של הממס שבחיסון הדו ערכי באה לידי ביטוי במחקר "ראש בראש" של שני סוגי החיסונים שתוצאותיו פורסמו לאחרונה, וזכו להד תקשורתי רב (13). במחקר נמצא כי חודש אחרי סיום ההתחסנות (חודש 7) רמת הנוגדנים ורמת הלימפוציטים מסוג Memory B cells גבוהות יותר אחרי מתן החיסון הדו ערכי (13,14) מאשר החיסון הארבע ערכי. רמות אלו אמורות לייצג שיעור הצלחה קליני גבוה של החיסון הדו ערכי. ייתכן שכך הדבר, אך עדיין אין לכך הוכחה קלינית. נוסף על כך, ההבדל בין שני החיסונים ברמת הנוגדנים וברמת תאי Memory B Cells הולך וקטן בהמשך (14). כמו כן, כשש שנים אחרי תחילת מתן שני החיסונים במחקרים מבוקרים, התוצאות הקליניות שלהם במניעת מצבים טרום-ממאירים דומות. נוסף על כך, הוכח שהזרקת מנת חיסון רביעית של החיסון הארבע ערכי - חמש שנים אחרי מתן שלוש המנות הראשונות - הביאה לעלייה חדה ברמות הנוגדנים, תופעה המצביעה על כך שקיימים תאי זיכרון פעילים גם אחרי מתן החיסון הארבע ערכי (15) ושאין צורך במתן זריקת בוסטר אחרי חמש שנים ממתן החיסון הראשוני. החיסון הדו ערכי נרשם לשימוש בארץ לבנות ולנשים בגילאים 10-45 למניעת סרטן צוואר הרחם מהזנים הכלולים בחיסון.
2. החיסון הארבע ערכי, MSD) Gardasil): מכיל את האנטיגנים של הזנים 6, 11, 16 ו- 18 יחד עם מלח אלומיניום המשמש כאדג'ובנט. החיסון רשום לבנות ונשים בגילאים 9-45 שנים וגם לבנים בגיל 9-26 שנים למניעת סרטן צוואר הרחם ויבלות חרוטיות מהזנים הכלולים בחיסון.

יעילות החיסונים לאורך זמן

עד כה, במחקרים מפאזה שנייה, שני החיסונים הוכיחו רמת חיסוניות גבוהה למשך שש שנים ויותר, כפי שנבדקה על ידי ייצור נוגדנים נגד הזנים שבחיסון (16). נתונים אלה יכולים להביא למחשבה שלא יהיה צורך במתן מנה נוספת בעתיד (בוסטר) למי שחוסנו, בדומה לחיסון נגד דלקת כבד נגיפית מסוג B שנמצא יעיל לזמן ארוך, אף שרמת הנוגדנים יורדת עם הזמן עד כדי כך שאינה ניתנת למדידה. קיימת טענה כי החיסון הדו ערכי, עקב השימוש בממס מסוג AS04, יביא ליצירת זיכרון חיסוני ארוך טווח, מעבר לזה המושג על ידי החיסון הארבע ערכי. כיום, עדיין לא נמצאה הוכחה לטענה זו. בדיקה מחודשת תשע שנים אחרי חיסון נגד נגיף הפפילומה HPV 16 על ידי חברת Merck הוכיח יעילות מתמשכת של 100%. המשך מדידת היעילות של החיסון הארבע ערכי לשנים נוספות תיעשה מחוץ למסגרת המחקרית שכן עקב היעילות הרבה שלו הצטוו החוקרים לסיים את המעקב, ולהזריק למשתתפות שקיבלו אינבו את החיסון עצמו.

האם אחד החיסונים יעיל יותר מהחיסון השני?

בשנתיים האחרונות התפרסמו מחקרי פאזה שלישית של שני החיסונים שכללו עשרות אלפי נשים, ונועדו לבדוק את יעילות החיסון (17,18,19). צריך לזכור כי קיים קושי רב להשוות את המחקרים, שכן במחקרים אלה השתתפו אוכלוסיות שונות. במחקרים של החיסון הארבע ערכי נכללה רק 4% אוכלוסייה מהאזור של מזרח אסיה בעוד במחקרים של החיסון הדו ערכי נכללו 34% מאותו אזור. עם הכניסה למחקר, נמצאו פי שניים נשים נושאות את נגיפי הפפילומה 16 ו- 18 בקבוצה שנכללה במחקר החיסון הארבע ערכי מאשר בחיסון הדו ערכי. כמו כן, במחקרים של החיסון הארבע ערכי, בקבוצת הביקורת, היו 34% יותר הופעות של CIN 2+ יחסית למחקר של החיסון הדו ערכי. להבדל זה בתחלואה ובהיארעות של המחלה יש השפעה על חישובי היעילות של החיסונים, כך שהשוואות של מידת יעילות המחקרים אינה אפשרית.

הקניית תנגודת צולבת כנגד זני נגיף שאינם כלולים בחיסון

יצרנית החיסון הדו ערכי הייתה הראשונה שהוכיחה כי החיסון שפיתחה גורם לייצור נוגדנים לא רק נגד הזנים HPV 16 ו- HPV 18, אלא גם נגד הזנים 45, 31 ו- 52 הגורמים לכ- 10% מגידולי סרטן צוואר הרחם (20). טענה זו אושרה לאחרונה עם פרסום התוצאות הסופיות של מחקר הפאזה השלישית, המכונה מחקר PATRICIA‏ (17). ייתכן שהסיבה לכך היא שמהחלקיק דמוי נגיף (VLP) שהחיסון הדו ערכי מכיל, נקטעו 35 חומצות אמינו בקצה ה-C. שינוי זה מאפשר היצמדות קרובה של החלקיק לאנטיגנים נוספים. התנגודת הצולבת (Cross Protection) נגד זנים אלה אינה מגיעה ל- 100%. כמו כן, רמת ההגנה יורדת עם השנים. בינתיים, נמצא כי גם החיסון הארבע ערכי מביא לתנגודת צולבת נגד חלק מהזנים הנוספים (21). התנגודת ל-HPV 45 הגורם לכ- 5% מהגידולים הממאירים בצוואר הרחם, משמעותית יותר בעקבות החיסון הדו ערכי, והתנגודת ל- HPV 31 גבוהה יותר אחרי מתן החיסון הארבע ערכי. תנגודות צולבות אלה מסבירות מדוע החיסונים משיגים יעילות של יותר מ- 70% לזמן ארוך נגד ממאירות תוך אפיתליאלי בדרגה 2-3 (CIN 2-3) שהיא המצב הטרום-ממאיר, הנגרם על ידי כל זני הנגיף, אף שרק חצי מנגעים אלה נגרמים על ידי HPV 16 ו- HPV 18.

אופן ומועד מתן החיסון

ניתן להשתמש באחד משני החיסונים הקיימים בכפוף להתוויות שאושרו בעת רישום התכשירים:

• החיסון הארבע ערכי MSD) Gardasil) ניתן בזריקות לתוך השריר ב- 3 מנות בזמן 0, 2 ו- 6 חודשים.
• החיסון הדו ערכי GSK) Cervarix) ניתן בזריקות לתוך השריר ב- 3 מנות לתוך השריר בזמן 0, 1 ו- 6 חודשים.

איגוד רופאי הילדים בישראל המליץ על מתן חיסון שגרתי ל- HPV. הומלץ לחסן באחד משני החיסונים לקראת התחלת הפעילות המינית. בשלב זה אין נסיון בשילוב שני החיסונים הללו. החיסון כנגד נגיף HPV צפוי להכנס לתכנית החיסונים השגרתית וניתן לחסן כנגד הנגיף במקביל לחיסונים המומלצים האחרים. כיום ניתן לרכוש את החיסון באופן פרטי בקופות החולים במחיר מסובסד.

מכיוון שהחיסון ל- HPV אינו כולל את כל הזנים שעלולים לגרום לסרטן צוואר הרחם, יש להמשיך בביצוע ההמלצות האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה לבדיקות סקר לסרטן צוואר הרחם כגון משטח PAP בקרב נערות ונשים צעירות שחוסנו. מתן החיסון ל- HPV אינו מעודד התחלת פעילות מינית מוקדמת וכן אינו משנה את ההמלצות לגבי דרכי ההתגוננות כנגד מחלות המועברות במגע מיני.

יעילות בנשים מעבר לגיל 26

האם יש מקום לחסן נשים מעבר לגיל 26 (22)? הרי הידבקות בנגיפי הפפילומה, כמו במחלות אחרות המועברות במגע מיני, אופיינית למתבגרות ולצעירות. עם זאת, לאחרונה נמצא כי קיימת עלייה בשיעור ההידבקות בנגיפי הפפילומה בגילאי 40 ואילך, וייתכן שהסיבה לכך הוא שיעור הגירושין העולה במספר ארצות (23). אלא שהמחקרים הראשונים שבדקו את יעילות החיסון הארבע ערכי נערכו בגילאים 9-26 שנים, ועל כן נרשם החיסון הארבע ערכי לשימוש בטווח גילים זה. מחקרים עדכניים הוכיחו כי שני החיסונים יעילים גם אחרי גיל 26 (24). בינתיים, משרדי הבריאות בישראל ובמספר ארצות נוספות בעולם רשמו את החיסון הדו ערכי למתן לנשים עד גיל 45, בעוד החיסון הארבע ערכי רשום רק עד גיל 26. על כן, בטווח הגילים 27 עד 45 ניתן כיום לרשום בישראל את החיסון הדו ערכי. על סמך מחקרים שהוצגו לפני כשנה, ניתן לצפות כי בקרוב יירשם גם החיסון הארבע ערכי עד גיל 45.

תופעות לוואי

על פי נתוני המחקרים הקליניים, שני החיסונים נמצאו בטוחים ולא נצפה קשר לתופעות לוואי רציניות. לא נמצא קשר בין מתן החיסון הארבע ערכי לתגובות חמורות מהחיסון כגון תסמונת גיליאן ברה (Gullian Barre), היווצרות קרישים בכלי הדם ומוות מהחיסון.

התוויות נגד

אין הוראות נגד מיוחדות מלבד הוראות נגד כלליות למתן חיסונים

מצבים מיוחדים

ניתן לחסן ל-HPV גם בנסיבות המיוחדות הבאות:

1. כאשר יש תשובה לא תקינה או לא חד משמעית של משטח PAP.
2. נשים מיניקות.
3. במקרים של דיכוי מערכת החיסון עקב מחלה או משנית לתרופה, אך אז לא ניתן להבטיח יעילות מלאה של החיסון מאחר ועדיין אין מידע בספרות על כך.

אמצעי זהירות

מומלץ לא לחסן בזמן מחלת חום חדה. מכיוון שלמתבגרות יש נטייה להתעלף בזמן מתן חיסונים, רצוי להושיב או להשכיב את המתחסנת במשך 15 דקות לאחר מתן החיסון. החיסון ל-HPV אינו מומלץ לשימוש במהלך הריון, אך אין צורך בביצוע בדיקת הריון לפני התחלת סדרת החיסונים. אם במהלך קבלת החיסונים הנערה הרתה, יש לדחות את המשך מתן המנות הבאות עד לאחר ההיריון.

ביבליוגרפיה

1. Bosch F.X (ed). HPV vaccine and screening in the prevention of cervical cancer. Vaccine 2006; 24:sppl-262.
2. Menczer J, Liphshiz I, Barchana M. Incidence trends of gynecological malignancies in Israel. Bull Isr Soc Obstet Gynecology 2003;1:5-7.
3. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer 2006;118:3030--44.
4. Koutsky LA,Ault KA, Wheeler CM & al. A controlled trail of a HPV type 16 vaccine. N Engle J Med 2002;347:1645-51.
5. Mao C, Koutsky LA, Ault KA & al. Efficacy of HPV-16 Vaccine to prevent CIN, a randomized Controlled trial. Obstet Gynecol 2006:6-27-8.
6. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM& al. Sustained efficacy up to 4-5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against HPV types 16 and 18:follow-up from a randomized control trail. The Lancet 2006;367(9518):1247-55.
7. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. FUTURE II Study Group. N Engl J Med. 2007 ;356(19):1915-27.
8. Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR. 2007; 56:1-2.
9. World Health Organization. HPV IARC monograph summary. Lancet Oncology 2005;6:204.
10. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med. 2011;364:401-11.
11. McKeage K, Romanowski B. AS04-adjuvanted human papillomavirus (HPV) types 16 and 18 vaccine (Cervarix®): a review of its use in the prevention of premalignant cervical lesions and cervical cancer causally related to certain oncogenic HPV types. Drugs. 2011;71:465-88.
12. Labadie J. Postlicensure safety evaluation of human papilloma virus vaccines. Int J Risk Saf Med. 2011;23:103-12.
13. Einstein M, et al. Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix™ and Gardasil® human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18-45 years. Hum Vaccin 2009;5[Epub ahead of print]
14. Phase IIIb, observer-blind study to compare immunogenicity of GSK Biologicals’ HPV-16/18 L1/AS04 vaccine versus Gardasil® [quadrivalent human papillomavirus (HPV-6,11,16,18 L1 VLP) recombinant vaccine Merck & Co., Inc.]. http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/result_detail.jsp?protocolId=108933&studyId=20187&compound=Human+Papillomavirus+Types+16+And+18+Vaccine
15. ןGiannini, et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV 16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (ASO4) compared to aluminium salt only. Vaccine 2006;24:5937-5949
16. Harper D, et al. Sustained immunogenicity and high efficacy against HPV 16/18 related 6.4 years in women vaccinated with cervarix. Gynecol Oncol 2008;109:158-159
17. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, et al. HPV PATRICIA Study Group, Greenacre M. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009; 25;374:301-314
18. The FUTURE II study group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. NEJM 2007;356:1915-1927
19. Garland SM, et al. For the FUTURE I investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital disease. NEJM 2007;356:1928-1943
20. Ferlay F, Bray F, Pisani P, et al. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. In: IARC CancerBase 2005;5:2.0 IARC Press, Lyon, France
21. Brown DR, Kjaer SK, Sigurdsson K, et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6,11,16,and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16-26 years. J Infect Dis 2009;199:926-935
22. Skinner SR, Garland SM, Stanley MA, et al. Human papillomavirus vaccination for the prevention of cervical neoplasia: is it appropriate to vaccinate women older than 26. MJA 2008;188:238-242
23. Bosch FX, Castelsague X, de SanJose S. HPV and cervical cancer: screening or vaccination? Brit J Cancer 2008;98:15-21
24. Muñoz N, Manalastas R, Pitisuttithum P, et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16,18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;373:1949-1957

קישורים חיצוניים

• תדריך החיסונים של משרד הבריאות
• לקוח מתוך האתר: חיסונים - כל מה שחשוב לדעת
• החיסונים נגד נגיף ה-HPV, מדיקל מדיה

חלק מהערך פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, מרץ 2010, גיליון מס' 153, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' אלי סומך, ד"ר מיכל שטיין וד"ר דיאנה טשר, היחידה למחלות זיהומיות, בי"ח וולפסוןופרופ' יעקב בורנשטיין