חלבון מגיב עם סי - C-reactive protein

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
חלבון מגיב עם סי
C-reactive protein
שמות אחרים	CRP
מעבדה	כימיה בדם
תחום	מדידת acute phase protein המשמש מדד רגיש למצבי דלקת כלל מערכתית, אך גם כמדד וגורם סיכון לתחלואה קרדיו-וסקולארית
טווח ערכים תקין	פחות מ-5 מיליגרם לליטר בהערכת דלקת כללית
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

באופן קלאסי הדרישה למדידת CRP משמעותית במגוון של מצבים בהם יש חשש לתהליך דלקתי רב-מערכתי, או מקומי, שהיה מחייב ביצוע בדיקת ESR או קצב שקיעת דם, להערכה האם תהליך הדלק הגיע לשיאו, או האם הוא הולך ומתפוגג. מדידת CRP יכולה לסייע בהערכה של מצבי דלקת כרונית במחלות ראומטיות מסוג arthritis, מצבים של התלקחות lupus, מחלת רקמת חיבור, vasculitis, דלקת מעי (IBD) כגון מחלת Crohn, פנאומוניה פנאומוקוקאלית, שחפת. מדידת CRP יכולה להיות רלוונטית אף במצבים קליניים כהתקפי-לב, טראומות לסוגיהן כמו תגובה בתר-ניתוחית עם אפשרות לזיהומים נלווים, כוויות, דלקות חריפות כגון דלקת גרון, UTI, דלקת קרום הלב, דלקת קרום המוח. יש המצדדים בניטור רמת CRP במצבים של ממאירות כלויקמיה. מדידת CRP עשויה לסייע באבחנה מבדלת בין מחלת קרוהן (רמת CRP גבוהה) לבין קוליטיס מכייבת (רמת CRP נמוכה). מדידת CRP יכולה לסייע בניטור יעלות של טיפולים נוגדי דלקת. בעשור האחרון עם העליה בנתונים המחקריים על הקשר המנגנוני בין תהליכי דלקת סמויה תוך-וסקולארית למפגעי כלי-דם, התווספה בדיקת ה-hs-CRP שדרגת רגישותה גבוהה יותר והיא מתייחסת לערכי CRP בתחום שבין 1-5 מיליגרם לליטר. יחד עם יש להדגיש שאין הסכמה גורפת לגבי ביצוע בדיקה זו כמדד של שיגרה בהערכת הסיכון למחלת לב.

בסיס פיזיולוגי

חלבון מגיב עם C‏ (C-reactive protein, להלן CRP) הוא חלבון הנמצא בפלזמת הדם המיוצר על ידי תאי כבד. בשלב חריף של דלקת, תאי דלקת שונים משחררים ציטוקינים (כגון IL-1, IL-6 ו TNF-α), המגרים בהגיעם לכבד את תאיו ליצר חלבונים מגיבים שונים, ביניהם חלבון מגיב C. הגן ל-CRP ממוקם על כרומוזום 1 באתר 1q21-q23. חלבון CRP הוא בעל מבנה של pentamer, כאשר כל מונומר מורכב מ-224 חומצות אמיניות ומשקל מולקולארי של 25,106. לחלבון השלם צורת טבעת חמש-חולייתית.

בשנת 1930 היו אלה Tillett ו-Francis שגילו לראשונה את החלבון CRP בדמם של חולים שנדבקו בחיידק Streptococcus pneumonia, ושמו ניתן לו בהיותו מגיב ונקשר לפּוליסכריד מסוג C הנמצא על דופן חיידק זה. CRP יכול גם להיקשר לפוספו-כולין שעל פני חיידקים. החלבון CRP מיוצר בכבד והוא כנראה מהווה חלק ממערכת ההגנה הטבעית של הגוף כנגד פולשים מיקרוביאליים, שכן נמצא שבדומה למולקולות של נוגדנים הנוצרים בתאי פלזמה של מערכת החיסון, כך גם CRP המיוצר בכבד, יודע להצמיד חיידקים ולהשקיע אותם, ויודע אף לשפעל את המשלים (complement) דרך מערכת הקומפלקס C1q, כדי שזה יסמן את אותם חיידקים על ידי שהוא מצפה אותם באופסונין.

יש אם כך ל-CRP היכולת לבצע מספר פעולות הדומות לאלה של מערכת החיסון, בלי שהוא בעצמו מהווה נוגדן. נראה שתפקידו הטבעי של החלבון CRP הוא לפעול במקביל למרכיבים אחרים של מערכת החיסון טבעי בגוף (innate immunity), בשפעול המשלים, ובתהליך הפגוציטוזה או בליעת הפתוגן הפולש על ידי התאים הבולענים (פאגוציטים). הגירוי או האיתות לכבד לייצר CRP, נעשה על ידי ציטוקינים, דוגמת IL-6 או TNF או Tumor necrosis factor, המופרשים על ידי לימפוציטים מסוג T או מאקרופגים ואף אדיפוציטים שעברו ריגוש בעת תהליך דלקתי טרי.

CRP היה למעשה החלבון הראשון שזוהה כ-Acute phase protein, ורמתו בדם עולה תוך 6 שעות מתחילת תהליך הדלקת, או מהתרחשות של נזק רקמתי אחר. למעשה, רמת CRP מגיעה לשיאה 2-3 ימים מתחילת הדלקת, ולאחר מכן דועכת במהירות עם התפוגגות המצב הדלקתי. בתלות ברמה הנורמאלית של CRP בדם של הנבדק בהיותו בריא, עלולה רמת CRP במקרים של דלקת משמעותית להגיע אף לרמה של 200 מיליגרם לליטר, כאשר רמתו התקינה נחשבת כזו שמתחת ל-5 מיליגרם לליטר. יתרון למדידת CRP בשגרת האבחון הרפואי, הוא בכך שרמתו בפרטים בריאים נמוכה ביותר כאשר בלמעלה מ- 90% מהם רמת CRP נמוכה מ- 3 מיליגרם לליטר. אך ברגע שמתחיל תהליך דלקתי משמעותי רמת CRP יכולה לעלות בתלילות עד רמה הגבוהה פי 1000 ומעלה מרמתו התקינה. היתרון של מדידת CRP על מבחן שקיעת דם (ESR) הוא בכך שהדעיכה ברמת CRP מתרחשת בסמוך להתפוגגות תרחיש הדלקת, בעוד ששקיעת דם מוחשת יכולה להתמיד עוד ימים אחדים.

רמות CRP בנסיוב של אדם בריא בדרך נמוכות מ-5 מיליגרם לליטר, ויש להם נטייה לעלות מעט עם הגיל. רמות גבוהות יותר נמצא בנשים בסוף ההיריון, כאשר במצבי דלקת מתונה או בהדבקות נגיפיות רמת CRP הצפויה היא 10-40 מיליגרם לליטר. מצבי דלקת פעילה או הידבקות טרייה בחיידקים יכולה להעלות רמת CRP עד 40-200 מיליגרם; הדבקות בקטריאליות חמורות, וכן כוויות יעלו רמת CRP עד למעלה מ-200 מיליגרם לליטר.

יש גם מספר בעיות ומגבלות בשימוש בבדיקת CRP. פרט להיותו מדד לא-ספציפי, רמת CRP עלולה להיות מושפעת ממספר גורמים שאינם קשורים למצב דלקת: לדוגמה, מטופלים עם מחלת כבד, הרגישים יותר מטבע הדברים להידבק בחיידקים ואפילו להגיע למצב של ספסיס, מציגים בדרך כלל רמות נמוכות בהרבה של CRP מאלה שהיו מתקבלות באנשים עם כבד תקין במצבי הידבקות כזו. באנשים הצורכים אלכוהול באופן מתון אם כי כרוני, עלולות תוצאות מדידת CRP גם כן לתת תוצאות נמוכות מהצפוי, כמו גם אלה הנמצאים בצום ממושך. לעומת זאת, ניתן לקבל רמות מוגברות כוזבות (false-positive) של CRP באנשים שמנים במיוחד (obese) באלה עם יתר לחץ-דם, במעשנים, ובאלה המטופלים באסטרוגנים. יתרה מכך, אנשים במצבי דיכאון או חרדה, אף הם עלולים להראות תוצאות מוגברות של CRP, מה שעלול לשבש את הפענוח של תוצאות מדידת המדד הרגיש של hs-CRP.

רק מאמצע שנות ה-90 החלה מתבררת משמעות תהליך דלקתי (inflammation) במחלות לב, כאשר הוצע שהידבקות בחיידקים מסוימים עלולה לתרום לתהליך טרשת העורקים על ידי גירוי דלקתי מקומי בדופן כלי הדם, ותשומת הלב הופנתה באופן ספציפי כלפי החיידק Chlamydia pneumoniae. נמצא שבחלק ניכר מבין חולים לאחר אירוע של אוטם שריר הלב, הופיעו בדם נוגדנים כנגד חיידק chlamydia, מה שהצביע לכאורה על מציאות החיידק בדמם. כן הופיעו ראיות שחיידק זה נוכח בתוך הרובד הטרשתי, וכן הוא התגלה בלמעלה מ-60% מהמקרים בבדיקת מסתֵמים שהוחלפו בניתוחי לב במצבים של היצרות מסתֵם אבי העורקים. אין הסכמה האם נוכחות מוגברת של כלמידיה באזורי מפגע בכלי הדם גירתה מלכתחילה את התהליך הפתולוגי, או שמא נמצא החיידק בדיעבד באזור המפגע. גם הנגיף herpes simplex הוצע כגורם מדבק ראשוני העלול לסייע לתהליך הטרשת בכלי דם.

במקביל להתגברות הראיות לכך שמדידת רמות CRP יכולה לסייע בהערכה של סיכון לתחלואה קרדיו-וסקולארית, נכנס לשימוש מדד רגיש יותר שלhighly sensitive CRP או hs-CRP שמודד CRP בטכנולוגיה של laser nephelometry. רגישות המדידה של hs-CRP מגיעה עד 0.04 מיליגרם לליטר. איגוד הלב האמריקני (AHA) והמרכז לבקרת מחלות CDC)) יצאו בשנת 2003 במזכר משותף שהמליץ על מדידת hs-CRP בשגרה של טיפול רפואי או אף במסגרת בדיקות סקר רפואי.

מהו תחום הערכים של hs-CRP המוצע להערכה של הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית: כאשר רמת hs-CRP נמוכה מ-1.0 מיליגרם לליטר מוצע שקיים סיכון נמוך למחלת כלי דם, וכאשר רמת hs-CRP נמדדת בין 1.0-3.0 מיליגרם לליטר מוצע שרמת הסיכון לאירוע קרדיו-וסקולארי היא ממוצעת. באלה עם רמת CRP גבוהה מ-3.0 מיליגרם לליטר באופן כרוני, ללא מחלת חום, או דלקת ידועה, מוצע שהסיכון גבוה יחסית למחלת כלי-דם.

התעוררות הנושא של מעורבות אפשרית של מיקרואורגניזמים כמו כלמידיה או הרפס בתהליכי טרשת של כלי דם, הגבירה את העניין במדידת CRP. בנובמבר 2002, פרסמו Paul Ridker וחב' ב-New England Journal of Medicine, תוצאות מחקר שהשווה את "יכולת הניבוי" להתקף לב ראשון בעתיד, של רמת שני מדדים בדם: כולסטרול-LDL ו- CRP. מחקר זה כלל מדגם של כ- 28 אלף נשים ללא תסמינים קליניים בגיל שמעל 45 שנה. בתחילת הסקר נמדדו בכל המשתתפות בו מדדים כמו כולסטרול-LDL ו-CRP, כאשר משך 8 שנים התקיים מעקב אחר מצב בריאותן של נשים אלה, ותועדו אירועים כגון אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אירועים שחייבו התערבות אנגיופלסטית, וכן מוות כתוצאה מהתקף לב.

מסקנת מעקב זה הייתה ש-CRP מנבא טוב יותר את התרחשותו של אירוע קרדיו-ואסקולרי חריף או אף קטלני מאשר כולסטרול-LDL. ניתן היה לקבוע בדיעבד שאמנם באותן נשים בהן נמדדה רמה גבוהה של CRP בדם, התרחשו אירועים קרדיו-וסקואלריים משמעותיים במובהקות יותר גדולה, מאשר בנשים ש-CRP בדמם היה בערכים תקינים. מקביל נמצא שערכו של כולסטרול-LDL כמנבא רעות, היה צנוע יותר.

מחקר בריאות הרופאים (PHS) בו השתתפו כ-18,000 רופאים בריאים לכאורה, היה המחקר הראשון שהצביע על כך שרמות מוגברות של CRP כרוכות בהגברת הסיכון להתקף לב. מחקר בריאות הנשים (WHS) בנערך בהרווארד, אף הוא הדגיש ש-CRP מנבא טוב יותר מרמת כולסטרול מפגעים בעורקים הכליליים: בנשים בגיל המעבר בבריאות מלאה בהן נמדדו 12 סמני דלקת, ואשר היו במעקב 3 שנים, נמצא ש-CRP גבוה היה המנבא הטוב יותר למחלת לב כלילית, לאירועים מוחיים, למחלת עורקים היקפיים, להזדקקות להתערבות אנגיופלסטית או לניתוח מעקפים.

חלק מהפולמוס לגבי משמעות CRP במנגנון הפתולוגי של מפגעי כלי-דם, קשור בממצאים של טיפול בסטאטינים. מספר מחקרים דיוחו על כך שנטילת סְטָאטינים מביאה להפחתה ברמת CRP בדם בנוסף להשפעתה המוכרת בהפחתת כולסטרול-LDL. בכך יש הרואים ערך מוסף של פעולת תרופות אלה. אכן כבר ביוני 2001 פרסם Ridker, סקר בו הודגש שסְטָאטינים יעילים בהפחתת מחלות לב גם באנשים עם רמות נמוכות של כולסטרול, אך כאלה שרמת CRP בדמם גבוהה. ממצא אלה הקדים את תוצאות מחקר JUPITER משנת 2008 בו הודגם ש-rosuvastatin עשוי להביא לשיפור משמעותי באירועים קרדיו-וסקולאריים, אף באלה עם רמות כולסטרול-LDL בתחום הנורמה, אלא שרמות hs-CRP בהם גבוהות. מחקר JUPITER עורר כצפוי ויכוח ומחלוקת בים המקבלים מסקנותיו כפשוטם, לבין אלה הנוקטים גישה זהירה יותר.

פענוח תוצאות הבדיקה

מצבים שכיחים ביותר המובילים לרמות מוגברות של CRP כוללים הדבקות טריות בעיקר של חיידקים, מצבי טראומה, ניתוחים, כוויות, מצבי דלקת כרונית, ובחלק מהמאירויות בפרט בשלב מתקדם. שינויים מתונים יותר ברמת CRP מתקבלים לאחר פעילות גופנית מאומצת, מכת חום, בשלבי הריון מתקדמים ולידה. שינויים קלים ב-CRP מוצאים אך בתקופות של עקה פסיכולוגית, או בתרחישים פסיכיאטריים אחדים. גם צריכת גלולות למניעת הריון, או טיפול חלופי באסטרוגנים, כמו גם השמנת יתר (obesity) מגבירים רמת CRP.

הוראות לביצוע הבדיקה

קיימת המלצה לצום של 8 שעות לפני נטילת הדם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש להימנע מנסיוב הימוליטי. יש לקחת בחשבון בעת ביצוע מדידת CRP שנטילת תרופות אחדות כגון סטאטינים, תרופות ממשפחת NSAIDs כגון ibuprofen או acetaminophen עלולות להשפיע על רמת CRP, כמו גם נטילת גלולות למניעת היריון.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - סמני דלקת

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)