האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

חלון סגלגל פתוח - Patent foramen ovale

מתוך ויקירפואה


חלון סגלגל פתוח
Patent foramen ovale
Asd-web.jpg
ICD-10 Q21.1
ICD-9 745.5-745.6
MeSH C14.240.400.560.375
יוצר הערך ד"ר יונתן שטרייפלר
Themedical.png
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםחלון סגלגל פתוח

החלון הסגלגל הפתוח (PFO‏, Patent Foramen Ovale) הוא מום לבבי המאפשר, באמצעות תסחיף פרדוקסלי (Paradoxical embolism), הופעת אירוע מוח גם בגיל צעיר. מעבר תסחיפים שמקורם במערכת הוורידים אל המערכת העורקית הוא מצב חריג כיוון שתסחיפים אלו מגיעים בדרך כלל לריאות. התסחיף יכול להגיע למוח רק כשקיים פגם המקשר בין צידו הימני לצידו השמאלי של הלב, המאפשר קיום דלף בין צד ימין לצד שמאל. דלף כזה אפשרי רק כשהלחץ בצידו הימני של הלב גדול מזה שבצידו השמאלי. מצב יוצא דופן זה קיים במומי לב כיחלוניים, בתסמונת על שם אייזנמנגר (Eisenmenger syndrome) הכוללת יתר לחץ דם ריאתי ובמצבים פיזיולוגיים מסוימים, לפרקי זמן קצרים, למשל בעת ביצוע תמרון על שם וולסלבה (Valsalva maneuver).

אפידמיולוגיה

PFO הוכר כמקור אפשרי לשבץ מוח "ממקור לא ידוע" (Cryptogenic stroke) רק בסוף שנות ה- 80 של המאה שעברה עם הכנסת בדיקת דימות על-שמעי של הלב (Echocardiography) לשימוש נרחב, כולל לצורך חיפוש אחר מקור לבבי לשבץ מוח.

בפרסום הראשון [1] הודגם PFO בבדיקות דימות על-שמעי של הלב ב- 40% מהחולים הצעירים עם שבץ מוח ממקור לא ידוע, בהשוואה ל- 10% בלבד בקבוצת צעירים בריאים. מאז הוכח קשר זה בעשרות עבודות אפידמיולוגיות ואחרות כולל בהשוואה לקבוצת חולי שבץ ממקור ידוע, ובעקבות זאת הוא הוכר כמקור משני (Minor) לאירוע מוח מסיבה לבבית - בעיקר בצעירים בהם לא נמצאה עדות לתהליך טרשתי או סיבה ברורה אחרת [2].

במחקר גדול נמצא המום בנתיחות שלאחר המוות ב- 27% מהלבבות שנבדקו [3].

בנוכחות מומי לב נלווים כגון מפרצת בין-עלייתית (ASA ‏,Atrial Septal Aneurysm) יש סיכון מוגבר לתסחיף למוח. ASA היא רקמת מחיצה מוחלשת באזור ה- PFO הנוטה לבלוט לתוך חלל העליה הימנית או השמאלית במהלך פעילות הלב והנשימה. שכיחותה, על פי דימות על-שמעי תוך-ושטי של הלב (TEE ‏,Transesophageal Echocardiography), גבוהה פי 4-8 בחולי שבץ מוח בהשוואה לבריאים [4]. קיום משותף של PFO ו- ASA מבטא סיכון מוגבר מאוד, ויש הטוענים שרק הקיום של שניהם מהווה סיכון ממשי וגורם שיש לטפל בו כשמדובר במניעת שבץ חוזר [5]. גם הרשת על שם כיארי (Chiari network) - שריד של השסתום של הגת הוורידית (Sinus venosus) בעלייה הימנית - נמצאה בשכיחות גבוהה יותר בחולים אלו ובקשר עם PFO [4].

אטיולוגיה

PFO נוצר בלידה כאשר החור הפיזיולוגי במחיצה הבין-עלייתית (Interatrial septum) לא נסגר על ידי הידבקויות פיברוטיות: בזמן חיי העובר, דם מחומצן מועבר לעובר על ידי השליה מהאם כיוון שריאות העובר אינן פעילות, ומתקיים מעקף של מחזור הדם הריאתי. הפעולה מתבצעת דרך פתח מרכזי במחיצה הבין-עלייתית בלב, פתח שנוצר ומתאפשר באמצעות שני מרכיבים - המחיצה הראשונית (Septum premium) והמחיצה המשנית (Septum secundum) - הפועלים ביחד כשסתום חד-כיווני שמעביר דם מימין לשמאל. מיד לאחר הלידה, כשהלחץ בעליה השמאלית עולה מעבר לזה שבצד ימין, השסתום נסגר ושני העלים נדבקים וסוגרים את הפתח המרכזי. במיעוט המקרים תהליך זה לא מתבצע בשלמותו, דבר המאפשר יצירת פתח - PFO.

קליניקה

במרבית המקרים, PFO אינו גורם לתסמינים מכל סוג. יתר על כן, גם כאשר מזהים את נוכחותו בחולה שעבר אירוע מוחי, לרוב מדובר בממצא מקרי בלבד ולא בסיבת האירוע.

על כן, כחלק ממערך השיקולים לזיהוי PFO כסיבת אירוע המוח, נעזרים בתמונה הקלינית האופיינית לאירוע מוח הנגרם מתסחיף פרדוקסלי הנשלח דרך PFO. אירועים המחשידים לכך הם אלו המתרחשים בצעירים ובעת מאמץ (דרך המנגנון על שם וולסלבה), וכן כאשר יש עדות לפקקת ורידית, בדרך כלל בפלג הגוף התחתון (DVT ‏,Deep Vein Thrombosis), או מצבי קרישיות יתר (כולל מסיבות גנטיות, מחלות ממאירות ואף היריון). מצבים חשודים נוספים כוללים אירועי מוח לאחר טיסות ממושכות, אירועים במהלך פעילות מינית או צלילות תת-ימיות ומשנית לצדעת (Migraine) [4][6].

אבחנה

אבחון PFO מחייב ביצוע בדיקת דימות על-שמעי של הלב. בדיקת TEE עדיפה מבדיקה על פני החזה (TTE ‏,Transthoracic Echocardiography). הבדיקה, כשמבוצעת בעזרת מבחן הזרקת בועות אוויר ותוך כדי תמרון ולסלבה, מאפשרת הדגמת PFO ביעילות גבוהה מאוד. לבדיקה זו רצוי להוסיף בדיקת דופלר דרך הגולגולת (TCG ‏,Transcranial Doppler) כאשר מבחן הזרקת בועות אוויר ידגים תסחיפים זעירים (Microembolism) ברישום על פני עורק המוח התיכון (Middle cerebral artery) בשכיחות גבוהה ובהתאמה מצוינת לקיום דלף בעל משמעות דרך ה- PFO [4].

מבחינת פענוח הממצאים, ישנה חשיבות לאיכות בדיקת TEE ולתיאור הממצאים, כגון הימצאות דלף משמעותי (לשם כך רצוי להדגים את הדלף גם בעזרת בדיקת TCG), קיום דלף מימין לשמאל ועיתויו- רק בתמרון ולסלבה או גם במנוחה, והימצאות מומים נוספים כ- ASA או הרשת על שם כיארי.

בבדיקת TTE, בדופלר צבע, קל לאבחן מצבים בהם יש מעבר משמאל לימין, וקשה עד בלתי אפשרי לאבחן דלף מימין לשמאל. דלף כזה ניתן לזיהוי רק בהזרקת בועיות או ב- TEE.

לאור העובדה שכיום אבחנת PFO היא קלה, וכיוון שברור שברוב המקרים עצם נוכחותו אינה מהווה הוכחה לסיבת האירוע אלא רק ממצא אקראי, עולה השאלה באלו מקרים יש להתייחס לממצא זה כמשמעותי. המרכיבים החשובים לצורך קביעה זו כוללים את התחומים הבאים: אפיון אנטומי של הפגם, התמונה הקלינית ונסיבות האירוע (זאת מעבר ובמקביל לנוכחות מומים נלווים המעלים את הסיכון לאירוע מוח, כמו גם להדגמת הפגם בצעירים בהם הסבירות לסיבה אחרת לאירוע קטנה בהרבה):

  • הממצאים האנטומיים שבהם קיים סיכון מוגבר למעבר קרישי דם: מפתח גדול (הוצע להתייחס לארבעה מילימטרים ומעלה [7]); בנוכחות ASA יש סבירות גדולה יותר להדגים PFO גדול (גם עקב הניידות והשוליים הדקים של המום). קיום רקמה אוסטכית ארוכה גורמת להכוונת הזרימה מהווריד הנבוב התחתון (Superior vena cava) אל ה- PFO ומגביר הסיכון למעבר קרישים.
  • המצבים הפיזיולוגיים בהם קיים סיכון מוגבר: המצבים המעודדים זרימה מימין לשמאל כפי שקורה, למשל, בנוכחות מומי לב כיחלוניים או יתר לחץ דם ריאתי.
  • התמונה הקלינית התומכת: עדויות לקרישי דם במערכת הוורידית או רמזים לקיומם (כגון הפרעות קרישה, טיסות ממושכות וכדומה).

גם לנושא ההדמיה ישנה חשיבות: מחקר גדול שהתחקה אחר ממצאי הדמיה הראה שאירועים משמעותיים עם הדמיה ברורה של אוטם מוח, במיקום שטחי, קליפתי (לעומת עמוק) וללא הדגמת אוטמים ישנים, קשורים בנוכחות PFO ותומכים לכן בחשיבותו באטיולוגיה [8].

מחקר עדכני שמנסה לאפיין את החולים בהם קיימת סבירות גבוהה לחשיבות PFO כגורם האטיולוגי לאירוע המוח על ידי ניקוד [9] מציין חשיבות גיל צעיר ואוטם קליפתי מחד, ביחד עם העדר סוכרת, יתר לחץ דם, עישון ואירועים קודמים של שבץ או אירוע איסכמי חולף (TIA ‏,Transient Ischemic Attack), מאידך.

טיפול

הטיפול ב- PFO עם או ללא ASA בחולים לאחר שבץ מוח "ממקור לא ידוע" נתון עד היום במחלוקת. שלוש האפשרויות הטיפוליות הן טיפול תרופתי על ידי נוגדי איגור טסיות (Antiplatelet drugs) כגון Aspirin‏, Clopidogrel או Dipyridamole או על ידי נוגדי קרישה דוגמת Coumadin‏ (Warfarin), ואפשרות שלישית היא סגירת POF בדרך תוך-כלית (Endovascular).

מחקר מבוקר [10] שהשווה טיפול בנוגדי איגוד טסיות לטיפול בנוגדי קרישה לא הדגים הבדלים מובהקים, אם כי נמצא בו רמז לעדיפות הטיפול ב- Coumadin. מחקרים מבוקרים נוספים לא בוצעו כיוון שעיקר תשומת הלב הופנתה לבדיקת חשיבות סגירת PFO בדרך תוך-כלית - אפשרות שקיימת מזה כ- 20 שנה על ידי מספר התקנים שפותחו במיוחד לצורך זה. היות והצלחת הפעולה רבה והסיבוכים נדירים ובדרך כלל קלים, היא הפכה לאפשרות טיפולית אהודה מאוד. בסקירה השוואתית של כל הפרסומים על הטיפולים התרופתיים והתוך-כליים שדווחו עד שנת 2003 ‏[11], נמצאה שכיחות אירועים שנתית בשיעור של בין 3.8% ועד 12% תחת טיפול תרופתי ושכיחות של 0% עד 4.9% תחת טיפול תוך-כלי. שיעור הסיבוכים המשמעותיים של הפעולה היה כ- 1.5%, ושיעור הסיבוכים הקלים עמד על 8%.

עדכון למטה-אנליזה (Meta-analysis) זו שנעשה לאחרונה [12] הדגים עדיפות ברורה לטיפול תוך-כלי (הסיכון לחזרת שבץ מוח לאחר טיפול תוך-כלי עמד על 0.36 ל- 100 שנות אדם, לעומת 2.53 ל- 100 שנות אדם תחת טיפול תרופתי) וכן עדיפות לטיפול בנוגדי קרישה (שכיחות היארעות שבץ של 0.42 ל- 100 שנות אדם). מטה-אנליזה זו כללה מחקרים לא מבוקרים.

לאחרונה פורסמו תוצאות שלושה מחקרים מבוקרים שהשוו טיפול תרופתי לטיפול תוך-כלי. מחקרים אלו נמשכו זמן רב עקב הקושי בגיוס חולים, כיוון שהסתבר שרופאים רבים העדיפו את הטיפול התוך-כלי על פני הכללת החולים במחקר השוואתי:

  • המחקר הראשון- CLOSURE: נערך בשנים 2003-2008, ואליו גויסו 909 חולים בגילאי 18-60 שנים שסבלו מ- TIA או אירוע מוח קבוע. הוכחת POF הייתה באמצעות TEE ונכללו חולים עם או בלי ASA. ההתקן בו השתמשו במחקר נקרא "מערכת STRAflex לסגירת המחיצה" ‏ (STARFlex septal closure system). לאחר ההתקנה טופלו החולים ב- Aspirin במינון 325 מיליגרמים ליום במשך שנתיים וכן ב- Clopidogrel במינון 75 מיליגרמים ליום במשך ששה חודשים. החולים בזרוע הטיפול התרופתי טופלו על ידי נוגדי קרישה, נוגדי איגור טסיות או שניהם - לפי החלטת הרופא המטפל. נבדק שילוב אירועים שכלל אירוע מוח, TIA ותמותה מסיבה נוירולוגית בתוך שנתיים.
המחקר הופסק טרם הזמן כיוון שהוועדה המלווה התרשמה שלא ניתן יהיה להדגים יעילות עודפת של הכנסת ההתקן, ואכן התוצאות שפורסמו [13] הדגימו שיעור אירועים של 5.5% בקבוצת הטיפול התוך-כלי ו- 6.8% בקבוצת הטיפול התרופתי. לגבי אירוע מוח בלבד, השיעורים היו 2.9% ו- 3.1%, בהתאמה. ההבדלים לא היו מובהקים סטטיסטית. עוד נמצא שלא היו סיבוכי תמותה כלל ולרוב האירועים החוזרים נמצאה סיבה אחרת מתסחיף פרדוקסלי. המסקנה הייתה שההתקן לא הציע יעילות גבוהה יותר מאשר טיפול תרופתי בלבד.
  • המחקר השני- PC Trial ‏[14]: נערך בשנים 2000-2009, ואליו גויסו רק 414 חולים בגילאי 18-60. אירוע המוח אומת באמצעות הדמיה, ונכללו גם חולים עם עדות ברורה לתסחיפים באיברים אחרים. נדרש TEE לאישור קיום PFO עם או ללא ASA. ההתקן שנבדק היה "אמפלצר" לסגירת PFO‏ (Amplatzer PFO occluder). לאחר התקנתו טופלו החולים ב- Aspirin‏ במינון 100-325 מיליגרמים וב- Clopidogrel במינון 75 מיליגרמים ליום או ב- Ticlid ‏(Ticlopidine), במשך ששה חודשים. לחולים בזרוע הטיפול התרופתי ניתנו נוגדי קרישה או נוגדי איגור טסיות בהתאם להחלטת הרופא המטפל. נבדק שילוב אירועים שכלל אירוע מוח, TIA, תסחיף היקפי (Peripheral embolism) ותמותה. משך המעקב הממוצע היה כארבע שנים.
תוצאות מחקר זה הראו כי שיעור האירועים בקבוצת הטיפול התוך-כלי היה 3.4% ובקבוצת הטיפול התרופתי 5.2%. לגבי אירוע מוח בלבד, השיעורים היו 0.5% ו- 2.4%, בהתאמה. ההבדלים לא היו משמעותיים ומסקנת החוקרים הייתה שהכנסת התקן לא הקטינה בצורה משמעותית את הסיכון לאירוע מוח איסכמי או דימומי בהשוואה לטיפול התרופתי.
  • המחקר השלישי- RESPECT ‏[15]: נערך בשנים 2003-2011 וכלל 980 חולים בגילאי 18-60 שסבלו מאירוע מוח איסכמי במהלך 270 הימים טרם הכללתם במחקר. קיום PFO עם או ללא ASA הוכח באמצעות TEE, וההתקן שנבדק היה גם במחקר זה "אמפלצר" לסגירת PFO. לאחר הפעולה ניתן טיפול ב- Aspirin במינון 80-325 מיליגרמים לששה חודשים, וב- Clopidogrel במינון 75 מיליגרמים למשך חודש. בזרוע הטיפולית התאפשר טיפול בנוגדי קרישה או בנוגדי איגור טסיות. המדדים שנבדקו היו אירוע מוח ומוות מוקדם (עד 45 ימים), ונקבע שהמחקר יסתיים עם הצטברות 25 אירועים.
המעקב לצורך השגת יעד זה נמשך שמונה שנים, ובתוך תקופה זו היו חולים רבים בקבוצת הטיפול התרופתי שנשרו עקב העדפתם לטיפול תוך-כלי, ולכן משך המעקב לא היה זהה.
עיבוד הנתונים כלל שלושה מרכיבים: ניתוח נתונים לפי "כוונה לטפל" (ITT ‏,Intention To Treat), ניתוח נתונים "פר פרוטוקול" (PP ‏,Per Protocol) וניתוח "כפי שטופלו" (AT ‏,As treated).
לפי ניתוח ITT, היו תשעה אירועים מוחיים בקבוצת הסגירה התוך-כלית ו- 16 בקבוצת הטיפול התרופתי; לפי PP‏- שישה ו- 14; ולפי AT-‏ חמישה ו- 16 אירועים, בהתאמה.
רק ההבדל בשני סוגי עיבוד הנתונים האחרונים היה משמעותי סטטיסטית והנושא הודגש במסקנות. שיעור סיבוכי הפעולה היה 4.2%.

ביקורות והסתייגויות רבות הועלו לגבי המחקרים האמורים ותוצאותיהם, ואלו נסבו בעיקר על בחירת החולים, משך הגיוס הארוך, מיומנות המצנתרים ובחירת ההתקן הרצוי. בהקשר לנושא האחרון פורסמה עבודה שהשוותה תוצאות מעקב שנמשך 5 שנים, במרכז רפואי אחד, של שלושה התקנים שונים (כולל שניים מאלו שנבדקו במחקרים הנ"ל) ומסקנתה הברורה היא שהתקן "אמפלצר" לסגירת PFO עדיף במניעת אירועי מוח ואירועים תסחיפיים, וגם כרוך בפחות סיבוכים סביב ההתקנה [16].

מאז פרסום תוצאות המחקרים המבוקרים בוצעו מספר מטה-אנליזות ולא כולן הגיעו למסקנות זהות: בעוד שחוקרים מפילדלפיה [17] שזיהו 2,303 חולים מתאימים מקרב שלושת המחקרים המבוקרים שלעיל עם משך מעקב ממוצע של 3.5 שנים מצאו יתרון משמעותי לסגירה בצנתור (הקטנת סיכון יחסית של אירוע מוחי או TIA ב- 41%,‏ 0.04=p), בעיקר בבעלי דלף משמעותי, הרי שקבוצת חוקרים מאירופה וצפון אמריקה [18] שזיהתה 4,335 חולים מתאימים, לא הדגימה הבדל משמעותי בשכיחות אירוע מוח אלא רק כשנטרלה את שלושת המחקרים המבוקרים (הקטנת סיכון יחסית של 63%,‏ 0.001>p). האחרונים זיהו גם שכיחות גבוהה של פרפור פרוזדורים (Atrial fibrillation) כסיבוך של הפעולה, ולסיכום המליצו להמשיך במחקר כיוון שיש סימנים לכך שלהכנסת ההתקן יש יתרון.

עבודה מארה"ב שכללה רק את 2,303 החולים מהמחקרים המבוקרים ביצעה גם עיבוד נתונים לפי AT ומצאה, רק בשיטת עיבוד זו, ירידת סיכון יחסית של 38% לכלל האירועים (0.02=p) ‏[19], ובפרסום אחרון [20] נטען שמטה-אנליזות לא פותרות את חוסר הבהירות אך בהחלט מרמזות על יעילות הטיפול התוך-כלי, בעיקר בבעלי דלף גדול. רוב העבודות הנוספות מדגישות שנראה שלפעולה יש יתרון משמעותי שהמחקרים עד כה לא הצליחו להוכיח בגלל מספר קטן של חולים וכמות אירועים נמוכה ביחד עם זמן מעקב שנראה קצר מדי. נדרשים מחקרים נוספים ומשך מעקב ארוך יותר.

המלצות

המלצות האגודות האמריקאיות לנוירולוגיה ולשבץ מוח עודכנו לאחרונה ב- 2011 והן אינן שונות מהותית מאלו שפורסמו ב- 2006 ‏[21]:

  1. בחולים עם PFO ואירוע מוח קבוע או TIA, טיפול בנוגדי איגור טסיות לצורך מניעה משנית הוא הגיוני.
  2. אין מספיק מידע לצורך קביעה האם נוגדי קרישה שווים או עדיפים בהשוואה ל- Aspirin.
  3. אין מספיק מידע לקביעת המלצה לגבי מקום הטיפול התוך-כלי לסגירת PFO.

באיטליה התפרסמו המלצות עדכניות יותר לטיפול ב- PFO בחולים עם אירוע מוח "ממקור לא ידוע" [7]: המלצה לסגור את הפגם קיימת במידה ויש גורמי סיכון קליניים או אנטומיים מוגדרים, או כשאירוע מתרחש תחת טיפול בנוגדי איגור טסיות או נוגדי קרישה.

סגירה "גורפת" של PFO לא הוכחה באופן חד משמעי גם בחולים עם אירוע איסכמי "ממקור לא ידוע" מתחת גיל 60. חלק מבעית ההוכחה נובע מ"מהלך טבעי" מצוין כיום (במחקרים המבוקרים נמצאה שכיחות נמוכה, כ- 1% לשנה, של סיכון לאירוע חוזר בקבוצת הביקורת - כלומר עם טיפול תרופתי בלבד). בנוסף, חלק רב מהאירועים שנצפו במעקב במחקרים המבוקרים לא היו תסחיפיים באופיים. עובדות אלו תומכות בבחירת חולים קפדנית - אלו בהם סגירת הפגם מוצדקת.

המסקנה היא שגם כיום יש לקבוע את הטיפול המועדף פרטנית לכל חולה בהתאם לממצאים ולנסיבות. השיקולים אשר יכוונו לביצוע סגירה תוך-כלית של PFO כוללים את הבאים:

  1. מיון החולים המתאימים: אלו עם אירוע מוח "ממקור לא ידוע" לאחר בירור מלא, אלו עם אירוע מוח "תסחיפי" באופיו (גדול ושטחי) וחולים צעירים יחסית. יש מקום לשקול טיפול זה במבוגרים רק כשיש אירועים "מתאימים" חוזרים. מאפיינים נוספים שתומכים הם עדות לקשר למנגנון ולסלבה, חשד או מציאת DVT וכדומה.
  2. מאפיינים אנטומיים של PFO: דלף גדול (ע"י מבחן בועות ב- TEE ו- TCD), מימין לשמאל, הדמיה אנטומית-פיזיולוגית מתאימה ונוכחות ASA.
  3. טיפול תרופתי: לאור העדויות המצטברות המצביעות על כך שנוגדי קרישה עדיפים במקרים הנ"ל על פני נוגדי איגור טסיות, מומלץ להשתמש בהם עד לביצוע הסגירה. ברור שבנוכחות מקור לתסחיפים במערכת הוורידית יש לתת טיפול בנוגדי קרישה לפי ההנחיות המקובלות (שלושה עד ששה חודשים בהיעדר הפרעה מוכחת במנגנון קרישת הדם, וטיפול קבוע בנוכחות הפרעה ברורה במנגנון הקרישה).

פרוגנוזה

המהלך הטבעי (כלומר, הסיכון להיארעות שבץ מוח חוזר) של PFO עם או בלי ASA במקרים של שבץ "ממקור לא ידוע" אינו ידוע, כיוון שטיפולים נוגדי-פקקת (Antithrombotic therapy) ניתנים לכל חולה מזה שנים רבות, ויש נטייה לסגור את הדלף בחולים הצעירים בנימוק של הפסקת הצורך בטיפול נוגד-הפקקת לאחר מכן.

במעקבים השונים שבוצעו בעבר, השכיחות השנתית של שבץ חוזר נעה בין 1.5% ל- 12% ‏[21] בהתאם לאוכלוסיית המחקר. מחקרי מעקב טובים הם מועטים ואף העלו ספקות באשר לחשיבות של PFO לבד או ASA לבד כגורמי סיכון מוגבר לשבץ מוח חוזר [10]. עם זאת השילוב של שני המומים נמצא ככרוך בסיכון יתר במחקר גדול אחד [5].

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

רשימת מקורות שמורה במערכת "נוירולוגיה" - כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל

  1. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2
  2. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה3
  3. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1
  4. 4.0 4.1 4.2 4.3 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4
  5. 5.0 5.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5
  6. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה9
  7. 7.0 7.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה8
  8. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10
  9. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11
  10. 10.0 10.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7
  11. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12
  12. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה13
  13. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14
  14. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15
  15. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16
  16. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17
  17. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18
  18. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19
  19. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20
  20. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21
  21. 21.0 21.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יונתן שטרייפלר, היחידה לנוירולוגיה, מרכז רפואי רבין - בי"ח השרון, פתח תקווה


פורסם בכתב העת נוירולוגיה - כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, נובמבר 2013, גיליון מס' 15