האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6758 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6758 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "חסר פקטור Factor XIII deficiency - XIII"

מתוך ויקירפואה
שורה 14: שורה 14:
 
}}
 
}}
 
{{הרחבה|הפרעות קרישה}}
 
{{הרחבה|הפרעות קרישה}}
−
במחזור הדם FXIII {{כ}} (pFXIII) נמצא בצורת הטרוטטרמר (FXIII-A<sub>2</sub>B<sub>2</sub>) המורכב משתי תת יחידות A שהן האנזים הקטליטי (FXIII-A<sub>2</sub>) ושתי תת יחידות B שהן חלבון נושא (FXIII-B<sub>2</sub>){{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Muszbek L, Yee VC, Hevessy 2. Blood coagulation factor XIII: structure and function. Thromb Res. 1999; 94: 271-305.}} , {{הערה|שם=הערה2|Greenberg CS, Sane DC, Lai T. Factor XIII and fibrin stabilization. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. Hemostasis and Thrombosis, 5th edn. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006:153-81}}. רמה פקטור XIII בפלםמה היא בערך 22μg/ml וזמן מחצית החיים שלו הוא 14-9 יום{{הערה|שם=הערה1}}. FXIII מסונטז במונוטיצים/ מאקרופגים, תאי כבד ומגקריוציטים ולכן נמצא בטסיות הדם. בתוך התאים FXIII נמצא בצורת הומודימר של שתי תת יחידות A{{כ}} (CFXIII-A<sub>2</sub>) . הגן המקודד ל-731 חומצוה אמינו של תת יחידות A נמצא על כרומוזום 6p24-25. לאחר שפעול (חיתוך) ע"י תרומבין FXIII הופך לאנזים הפעיל - טרנסגלוטמינזה שתפקידה ליצור קשרי צלוב בין חומצות אמינו glutamyl-γ{{כ}} ל- ε-lysine  בשרשראות פיברין. קשרים אלה מקנים לקריש פיברין את החוזק והיציבות הדרושים.  
+
חסר FXIII (פקטור 13) הוא מחלת דמם תורשתית אוטוזומלית רצסיבית.
 +
במחזור הדם פקטור 13 נמצא בצורת הטרוטטרמר (FXIII-A<sub>2</sub>B<sub>2</sub>) המורכב משתי תת יחידות A שהן האנזים הפעיל (FXIII-A<sub>2</sub>) ושתי תת יחידות B שהן חלבון נושא (FXIII-B<sub>2</sub>){{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Muszbek L, Yee VC, Hevessy 2. Blood coagulation factor XIII: structure and function. Thromb Res. 1999; 94: 271-305.}} , {{הערה|שם=הערה2|Greenberg CS, Sane DC, Lai T. Factor XIII and fibrin stabilization. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. Hemostasis and Thrombosis, 5th edn. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006:153-81}}. רמת פקטור 13 בפלסמה היא בערך 22μg/ml וזמן מחצית החיים שלו הוא 14-9 יום{{הערה|שם=הערה1}}. פקטור 13 מיוצר במונוטיצים, תאי כבד ומגקריוציטים ולכן נמצא בטסיות הדם. בתוך התאים פקטור 13 נמצא בצורת הומודימר של שתי תת יחידות A{{כ}} (CFXIII-A<sub>2</sub>) . הגן המקודד ל-731 חומצות האמינו של תת יחידות A נמצא על כרומוזום 6p24-25. לאחר השפעול (המתבצע באמצעות חיתוך ע"י תרומבין) פקטור 13 הופך לאנזים הפעיל - טרנסגלוטמינזה שתפקידה ליצור קשרי צלוב בין חומצות אמינו glutamyl-γ{{כ}} ל- ε-lysine  בשרשראות פיברין. קשרים אלה מקנים לקריש פיברין את החוזק והיציבות הדרושים.  
  
−
חסר FXIII הוא מחלת דמם תורשתית אוטוזומלית רצסיביח. יותר מ-400 מקרים של FXIII פורסמו, רובם כתוצאה ממוטציות בתוך הגן של FXIII-A. שכיחות המחלה 1 ל-2 מיליון{{הערה|שם=הערה3|Peyvandi F, Duga S, Akhavan Manucci PM, Rare coagulation deficiencies. Haemophilia 2002, 8:308-321}}. רק חולים בודדים עם חסר של FXIII-B תוארו עד עכשיו{{הערה|שם=הערה4|Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. Thromb Haemost 86: 57-65, 2001
+
== אפידמיולוגיה ==
−
}}. מבין המוטציות הגורמות לחסר של FXIII-A, {{כ}} 50% הן מוטציות missense, השאר הן  splice site, nonsense, insertions{{כ}}/deletions {{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Ivaskevicius V, Seitz R, Kohler HP, Sal, Study Group International registry on factor XIII deficiency: a basis formed mostly on European data Thromb Haemost, 2007; 97:914-21}}.  הרשימה
 
−
המעודכנת של המוטציות מופיעה באינטרנט: [http://www.f13-database.de/ factor XIII] {{כ}}{{הערה|שם=הערה5}}
 
  
−
==תסמינים קליניים==
+
יותר מ-400 מקרים של חסר פקטור 13 פורסמו ושכיחות המחלה היא 1 ל-2 מיליון{{הערה|שם=הערה3|Peyvandi F, Duga S, Akhavan Manucci PM, Rare coagulation deficiencies. Haemophilia 2002, 8:308-321}}. רוב המקרים הם כתוצאה ממוטציות בתוך הגן של תת יחידה A {{כ}} (FXIII-Aׂׂ).עד כה תוארו חולים בודדים בלבד עם חסר של תת יחידה B {{כ}} (FXIII-B) {{הערה|שם=הערה4|Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. Thromb Haemost 86: 57-65, 2001}}.
 +
 
 +
==אטיולוגיה==
 +
כאמור, המחלה הינה מחלה אוטוזומלית רציסיבית הנגרמת כתוצאה מפגם בגן המקודד לפקטור 13. מבין המוטציות הגורמות לחסר של תת יחידה A, {{כ}} 50% הן מוטציות סלף (Missense), השאר הן מוטצייות החדרה (Insertions), מוטציות פסק (Nonsense) ומוטציות השמטה (Deletions){{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Ivaskevicius V, Seitz R, Kohler HP, Sal, Study Group International registry on factor XIII deficiency: a basis formed mostly on European data Thromb Haemost, 2007; 97:914-21}}. 
 +
רשימה מעודכנת של המוטציות מופיעה כאן: [http://www.f13-database.de/ factor XIII] {{כ}}{{הערה|שם=הערה5}}
 +
 
 +
 
 +
==קליניקה==
  
 
חולים עם חסר תורשתי ב- FXIII סובלים מהופעות דמם מלידה. דימום לאחר נשירה הטבור מספר ימים לאחר הלידה שכיח מאוד. אופייני למחלה דימום תוך מוחי, תוך בטני ולאחר טראומה. דימום לפרקים ולשרירים נדר יותר מזה המופיע בהמופיליה. ב-30% מהחולים יש הפרעה בריפוי פצעים. תופעות דמם הנ"ל והפרעה בריפוי פצעים תוארו במודל חי של חסר FXIII {{כ}} (FXIII-A knock out mice) {{כ}}{{הערה|שם=הערה6|LauerP, Metzner HJ, Zettimeissl G, &al, Targeted inactivation of the mouse locus encoding coagulation factor XIII - A: Hemostatic abnormalities in mutant mice and characterization of the coagulation deficit. Thromb Haemost 2002;88:967-974.}} , {{הערה|שם=הערה7|Inbal A, Lubetsky A, KrappT, &al, Impaired wound healing in factor XIII deficient mice. Thromb Haemost 2005, 94:432-7.}}. יעילותו של FXIII בריפוי פצעים הוכחה במצבים קליניים שונים בהם השתמשו בתרכיז של פקטור XIII בנוסף לטיפולים רגילים כגון מחלת מעי דלקתית, graft versus host colitis וריפוי של פצעים כירורגיים{{הערה|שם=הערה8|Grothaus-Pinke B, Gunzelmann 5, Fauser AA, & al. Factor XIII replacement in stem cell transplant (SCT| recipients with severe graft-versus-host disease of th< bowel: report of an initial experience. Transplantation 2001; 72:1456-8.}}. בנוסף, בשנים האחרונות נמצא ש- FXIII מייצב את רשת הפיברין, מגביר את התנועתיוה, השגשוג והפגוציטוזה של מונוציטים ופיברובלסטים{{הערה|שם=הערה9|DardikR, KrappT, Rosenthal E, &al, Effect of factor XIII (FXIII) on migration, proliferation and apoptosis of monocytes, smooth muscle cells and fibroblasts. Cell Physiol Biochem, 2007; 19:113-20.}} , {{הערה|שם=הערה10|Sarvary A, Szucs S, Balogh I, & al, Possible role of factor XIII subunit A in Fc gamma and complement receptor-mediated phagocytosis. Cell Immunol 2004; 228:81-90}}, ומגביר התפתחות כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה11|Dardik R, Solomon A, Loscalzo J, & al ,Novel proangiogenic effect of factor XIII associated with suppression of thrombospondin 1 expression. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2003; 23:1472-7.}}.
 
חולים עם חסר תורשתי ב- FXIII סובלים מהופעות דמם מלידה. דימום לאחר נשירה הטבור מספר ימים לאחר הלידה שכיח מאוד. אופייני למחלה דימום תוך מוחי, תוך בטני ולאחר טראומה. דימום לפרקים ולשרירים נדר יותר מזה המופיע בהמופיליה. ב-30% מהחולים יש הפרעה בריפוי פצעים. תופעות דמם הנ"ל והפרעה בריפוי פצעים תוארו במודל חי של חסר FXIII {{כ}} (FXIII-A knock out mice) {{כ}}{{הערה|שם=הערה6|LauerP, Metzner HJ, Zettimeissl G, &al, Targeted inactivation of the mouse locus encoding coagulation factor XIII - A: Hemostatic abnormalities in mutant mice and characterization of the coagulation deficit. Thromb Haemost 2002;88:967-974.}} , {{הערה|שם=הערה7|Inbal A, Lubetsky A, KrappT, &al, Impaired wound healing in factor XIII deficient mice. Thromb Haemost 2005, 94:432-7.}}. יעילותו של FXIII בריפוי פצעים הוכחה במצבים קליניים שונים בהם השתמשו בתרכיז של פקטור XIII בנוסף לטיפולים רגילים כגון מחלת מעי דלקתית, graft versus host colitis וריפוי של פצעים כירורגיים{{הערה|שם=הערה8|Grothaus-Pinke B, Gunzelmann 5, Fauser AA, & al. Factor XIII replacement in stem cell transplant (SCT| recipients with severe graft-versus-host disease of th< bowel: report of an initial experience. Transplantation 2001; 72:1456-8.}}. בנוסף, בשנים האחרונות נמצא ש- FXIII מייצב את רשת הפיברין, מגביר את התנועתיוה, השגשוג והפגוציטוזה של מונוציטים ופיברובלסטים{{הערה|שם=הערה9|DardikR, KrappT, Rosenthal E, &al, Effect of factor XIII (FXIII) on migration, proliferation and apoptosis of monocytes, smooth muscle cells and fibroblasts. Cell Physiol Biochem, 2007; 19:113-20.}} , {{הערה|שם=הערה10|Sarvary A, Szucs S, Balogh I, & al, Possible role of factor XIII subunit A in Fc gamma and complement receptor-mediated phagocytosis. Cell Immunol 2004; 228:81-90}}, ומגביר התפתחות כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה11|Dardik R, Solomon A, Loscalzo J, & al ,Novel proangiogenic effect of factor XIII associated with suppression of thrombospondin 1 expression. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2003; 23:1472-7.}}.
שורה 26: שורה 32:
 
נשים הומוזיגוטיות לחסר FXIII-A סובלות מהפלות חוזרות. הפלות תוארו גם במודל של FXIII-A knock out mice{{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Koseki-Kuno S, Yamakawa M, DickneiteG, Ichinose A, Factor XIII A subunit deficient mice developed severe uterine bleeding events and subsequent spontaneous miscarriages. Blood 2003; 102:4410-12.}}. הסיבה להפלות יכולה לנבוע מדימום תוך רחמי {{הערה|שם=הערה12}}. בנוסף, נמצאה הפרעה cytotrophobiastic shell, ייתכן שכתוצאה מהעדר קשרי צלוב ברשת פיברין/ פיברונקטין באזור ההשרשה הגורם להפרדות שלייה והפלה{{הערה|שם=הערה13|Inbal A, and Muszbek L. Inherited Coagulation Factor Deficiencies and Pregnancy Loss. Semin Thromb Hemost, 2003; 29:171-4}}.
 
נשים הומוזיגוטיות לחסר FXIII-A סובלות מהפלות חוזרות. הפלות תוארו גם במודל של FXIII-A knock out mice{{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Koseki-Kuno S, Yamakawa M, DickneiteG, Ichinose A, Factor XIII A subunit deficient mice developed severe uterine bleeding events and subsequent spontaneous miscarriages. Blood 2003; 102:4410-12.}}. הסיבה להפלות יכולה לנבוע מדימום תוך רחמי {{הערה|שם=הערה12}}. בנוסף, נמצאה הפרעה cytotrophobiastic shell, ייתכן שכתוצאה מהעדר קשרי צלוב ברשת פיברין/ פיברונקטין באזור ההשרשה הגורם להפרדות שלייה והפלה{{הערה|שם=הערה13|Inbal A, and Muszbek L. Inherited Coagulation Factor Deficiencies and Pregnancy Loss. Semin Thromb Hemost, 2003; 29:171-4}}.
  
−
==בדיקות מעבדה==
+
==אבחנה==
  
 
בדיקות מעבדה שגרתיות (PT, PTT) תקינות בחסר FXIII והאבחנה מבוססת על הדגמה של ירידה כפעילות או בכמות של FXIII. בחולים עם חסר FXIII-A תהיה ירידה משמעותית ב- FXIII-A בפלזמה ובטסיות. בחולים עם חסר FXIII-B תת יחידה B תהיה חסרה בפלזמה בעוד שתת יחידה A תהיה נמוכה בפלזמה (40%-5%) אך תקינה בטסיות{{הערה|שם=הערה2}}. אבחנה של חסר FXIII נעשית ע"י תבחין המדגים פירוק מוגבר של קריש באוראה 5 M, או כתבחינים ספציפיים הבודקים פעילות של FXIII{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Fickenscher K, Aab A, Stuber W: A Photometric assay for blood coagulation factor XIII. Thromb Haemost, 1991; 65:535-40}} או כמות החלבון ב- ELISA{{כ}}{{הערה|שם=הערה15|Katona E, Haramura G, Karpati L, & al, A simple, quick one-step ELISA assay for the determination of complex plasma factor XIII (A2B2]. Thromb Haemost, 2000; 83:268-73}}.
 
בדיקות מעבדה שגרתיות (PT, PTT) תקינות בחסר FXIII והאבחנה מבוססת על הדגמה של ירידה כפעילות או בכמות של FXIII. בחולים עם חסר FXIII-A תהיה ירידה משמעותית ב- FXIII-A בפלזמה ובטסיות. בחולים עם חסר FXIII-B תת יחידה B תהיה חסרה בפלזמה בעוד שתת יחידה A תהיה נמוכה בפלזמה (40%-5%) אך תקינה בטסיות{{הערה|שם=הערה2}}. אבחנה של חסר FXIII נעשית ע"י תבחין המדגים פירוק מוגבר של קריש באוראה 5 M, או כתבחינים ספציפיים הבודקים פעילות של FXIII{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Fickenscher K, Aab A, Stuber W: A Photometric assay for blood coagulation factor XIII. Thromb Haemost, 1991; 65:535-40}} או כמות החלבון ב- ELISA{{כ}}{{הערה|שם=הערה15|Katona E, Haramura G, Karpati L, & al, A simple, quick one-step ELISA assay for the determination of complex plasma factor XIII (A2B2]. Thromb Haemost, 2000; 83:268-73}}.
שורה 34: שורה 40:
 
טיפול תחליפי ע"י תכשירים המכילים FXIII הוא קל יחסית בגלל הכמויות הקטנות של FXIII הדרושות להמוסטזה אפקטיבית (5%) וזמן מחצית החיים הארוך של FXIII {{כ}} (14-9 ימים). בגלל חומרת הדמם מומלץ לתת טיפול מונע קבוע לבל חולה עם חסר FXIII. טיפול מונע ע"י תרכיז של FXIII שעבר אינאקטיבציה ויראלית (p־Fibrogammin) במינון של u/kg{{כ}} 10-20  מספיק לשמירה על המוסטזה תקינה{{הערה|שם=הערה16|Gootenberg JE. Factor concentrates for the treatment of factor XIII deficiency. Curr Opin Hematol, 1998; 5:372-5.}}. במשך ההיריון ניתן הטיפול התחליפי לעיתים קרובות יותר{{הערה|שם=הערה13}}. תרכיז חדש המכיל דימרים ריקומביננטים של פקטור XIII {{כ}} (FXIII-A<sub>2</sub>) נבדק במחקרים קליניים {{הערה|שם=הערה17|Lovejoy AE, Reynolds TC, Visich JE, Butane MD, Young G, Belvedere MA, Blain RC, Pederson SM, Ishak LM and Nugent DJ. Safety and Pharmacokinetics of recombinant factor XIII-A2 administration in patients with congenital factor XIII deficiency. Blood, 2006,108:57-62}} , {{הערה|שם=הערה18|Inbal A, Oldenburg J, Carcao M, Rosholm A, Tehranchi R, Nugent D. Recombinant factor XIII; A safe and novel treatment for congenital factor XIII deficiency. Blood, 2012,119:5111-7}}. במחקר קליני פאזה III נבדקה יעילות ובטיחות של התרכיז הרקומביננטי ב-41 חולים עם חסר תורשתי בפקטור XIII-A מ-23 מרכזים רפואיים בעולם{{הערה|שם=הערה18}}. החולים טופלו בפקטור רקומביננטי פעם בחודש באופן מניעתי. לא נצפו דימומים ספונטניים שדרשו טיפול. כל הדימומים שנצפו היו כתוצאה מטראומה. תוצאות המחקר הראו שמידת הדמם הייתה נמוכה באופן משמעותי מזו שדווחה בעבודות קודמות בהם החולים טופלו רק באירועי דמם עצמם: 0.138 אירועי דמם/חולה/שנה לעומת 2.91, בהתאמה. נמצא שזמן מחצית החיים של התרכיז הרקומביננטי הייה דומה לזה של FXIII האנדוגני. פרט להתפתחות נוגדנים בלתי חוסמים נגד התרכיז ב-4 חולים שחלפו למרות המשך הטיפול, לא היו בעיות בטיחותיות. לכן, התכשיר החדש הזה יכול להתאים לטיפול מונע חודשי בחולים עם חסר תורשתי FXIII-A. התכשיר נרשם ואושר לשימוש בחולי חסר תורשתי בפקטור XIII-A על
 
טיפול תחליפי ע"י תכשירים המכילים FXIII הוא קל יחסית בגלל הכמויות הקטנות של FXIII הדרושות להמוסטזה אפקטיבית (5%) וזמן מחצית החיים הארוך של FXIII {{כ}} (14-9 ימים). בגלל חומרת הדמם מומלץ לתת טיפול מונע קבוע לבל חולה עם חסר FXIII. טיפול מונע ע"י תרכיז של FXIII שעבר אינאקטיבציה ויראלית (p־Fibrogammin) במינון של u/kg{{כ}} 10-20  מספיק לשמירה על המוסטזה תקינה{{הערה|שם=הערה16|Gootenberg JE. Factor concentrates for the treatment of factor XIII deficiency. Curr Opin Hematol, 1998; 5:372-5.}}. במשך ההיריון ניתן הטיפול התחליפי לעיתים קרובות יותר{{הערה|שם=הערה13}}. תרכיז חדש המכיל דימרים ריקומביננטים של פקטור XIII {{כ}} (FXIII-A<sub>2</sub>) נבדק במחקרים קליניים {{הערה|שם=הערה17|Lovejoy AE, Reynolds TC, Visich JE, Butane MD, Young G, Belvedere MA, Blain RC, Pederson SM, Ishak LM and Nugent DJ. Safety and Pharmacokinetics of recombinant factor XIII-A2 administration in patients with congenital factor XIII deficiency. Blood, 2006,108:57-62}} , {{הערה|שם=הערה18|Inbal A, Oldenburg J, Carcao M, Rosholm A, Tehranchi R, Nugent D. Recombinant factor XIII; A safe and novel treatment for congenital factor XIII deficiency. Blood, 2012,119:5111-7}}. במחקר קליני פאזה III נבדקה יעילות ובטיחות של התרכיז הרקומביננטי ב-41 חולים עם חסר תורשתי בפקטור XIII-A מ-23 מרכזים רפואיים בעולם{{הערה|שם=הערה18}}. החולים טופלו בפקטור רקומביננטי פעם בחודש באופן מניעתי. לא נצפו דימומים ספונטניים שדרשו טיפול. כל הדימומים שנצפו היו כתוצאה מטראומה. תוצאות המחקר הראו שמידת הדמם הייתה נמוכה באופן משמעותי מזו שדווחה בעבודות קודמות בהם החולים טופלו רק באירועי דמם עצמם: 0.138 אירועי דמם/חולה/שנה לעומת 2.91, בהתאמה. נמצא שזמן מחצית החיים של התרכיז הרקומביננטי הייה דומה לזה של FXIII האנדוגני. פרט להתפתחות נוגדנים בלתי חוסמים נגד התרכיז ב-4 חולים שחלפו למרות המשך הטיפול, לא היו בעיות בטיחותיות. לכן, התכשיר החדש הזה יכול להתאים לטיפול מונע חודשי בחולים עם חסר תורשתי FXIII-A. התכשיר נרשם ואושר לשימוש בחולי חסר תורשתי בפקטור XIII-A על
 
European Medicine Agency) EMA T) לשימוש במדינות השוק המשותף באירופה ובנוסף בקנדה. התכשיר נמצא בתהליכי רישום להתוויה הנ"ל במשרד הבריאות הישראלי.
 
European Medicine Agency) EMA T) לשימוש במדינות השוק המשותף באירופה ובנוסף בקנדה. התכשיר נמצא בתהליכי רישום להתוויה הנ"ל במשרד הבריאות הישראלי.
 +
 +
==פרוגנוזה==
  
 
==חולים עם חסר FXIII בישראל (טבלה 1)==
 
==חולים עם חסר FXIII בישראל (טבלה 1)==

גרסה מ־12:12, 28 בפברואר 2014

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



חסר פקטור XIII
Factor XIII deficiency
שמות נוספים חסר תורשתי בפקטור קרישה XIII בישראל: אבחנה וטיפול
יוצר הערך פרופ' אאידה עינבל
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעות קרישה

חסר FXIII (פקטור 13) הוא מחלת דמם תורשתית אוטוזומלית רצסיבית. במחזור הדם פקטור 13 נמצא בצורת הטרוטטרמר (FXIII-A2B2) המורכב משתי תת יחידות A שהן האנזים הפעיל (FXIII-A2) ושתי תת יחידות B שהן חלבון נושא (FXIII-B2)‏[1] , [2]. רמת פקטור 13 בפלסמה היא בערך 22μg/ml וזמן מחצית החיים שלו הוא 14-9 יום[1]. פקטור 13 מיוצר במונוטיצים, תאי כבד ומגקריוציטים ולכן נמצא בטסיות הדם. בתוך התאים פקטור 13 נמצא בצורת הומודימר של שתי תת יחידות A‏ (CFXIII-A2) . הגן המקודד ל-731 חומצות האמינו של תת יחידות A נמצא על כרומוזום 6p24-25. לאחר השפעול (המתבצע באמצעות חיתוך ע"י תרומבין) פקטור 13 הופך לאנזים הפעיל - טרנסגלוטמינזה שתפקידה ליצור קשרי צלוב בין חומצות אמינו glutamyl-γ‏ ל- ε-lysine בשרשראות פיברין. קשרים אלה מקנים לקריש פיברין את החוזק והיציבות הדרושים.

אפידמיולוגיה

יותר מ-400 מקרים של חסר פקטור 13 פורסמו ושכיחות המחלה היא 1 ל-2 מיליון[3]. רוב המקרים הם כתוצאה ממוטציות בתוך הגן של תת יחידה A ‏ (FXIII-Aׂׂ).עד כה תוארו חולים בודדים בלבד עם חסר של תת יחידה B ‏ (FXIII-B) [4].

אטיולוגיה

כאמור, המחלה הינה מחלה אוטוזומלית רציסיבית הנגרמת כתוצאה מפגם בגן המקודד לפקטור 13. מבין המוטציות הגורמות לחסר של תת יחידה A, ‏ 50% הן מוטציות סלף (Missense), השאר הן מוטצייות החדרה (Insertions), מוטציות פסק (Nonsense) ומוטציות השמטה (Deletions)‏[5]. רשימה מעודכנת של המוטציות מופיעה כאן: factor XIII ‏[5]


קליניקה

חולים עם חסר תורשתי ב- FXIII סובלים מהופעות דמם מלידה. דימום לאחר נשירה הטבור מספר ימים לאחר הלידה שכיח מאוד. אופייני למחלה דימום תוך מוחי, תוך בטני ולאחר טראומה. דימום לפרקים ולשרירים נדר יותר מזה המופיע בהמופיליה. ב-30% מהחולים יש הפרעה בריפוי פצעים. תופעות דמם הנ"ל והפרעה בריפוי פצעים תוארו במודל חי של חסר FXIII ‏ (FXIII-A knock out mice) ‏[6] , [7]. יעילותו של FXIII בריפוי פצעים הוכחה במצבים קליניים שונים בהם השתמשו בתרכיז של פקטור XIII בנוסף לטיפולים רגילים כגון מחלת מעי דלקתית, graft versus host colitis וריפוי של פצעים כירורגיים[8]. בנוסף, בשנים האחרונות נמצא ש- FXIII מייצב את רשת הפיברין, מגביר את התנועתיוה, השגשוג והפגוציטוזה של מונוציטים ופיברובלסטים[9] , [10], ומגביר התפתחות כלי דם חדשים[11].

נשים הומוזיגוטיות לחסר FXIII-A סובלות מהפלות חוזרות. הפלות תוארו גם במודל של FXIII-A knock out mice‏[12]. הסיבה להפלות יכולה לנבוע מדימום תוך רחמי [12]. בנוסף, נמצאה הפרעה cytotrophobiastic shell, ייתכן שכתוצאה מהעדר קשרי צלוב ברשת פיברין/ פיברונקטין באזור ההשרשה הגורם להפרדות שלייה והפלה[13].

אבחנה

בדיקות מעבדה שגרתיות (PT, PTT) תקינות בחסר FXIII והאבחנה מבוססת על הדגמה של ירידה כפעילות או בכמות של FXIII. בחולים עם חסר FXIII-A תהיה ירידה משמעותית ב- FXIII-A בפלזמה ובטסיות. בחולים עם חסר FXIII-B תת יחידה B תהיה חסרה בפלזמה בעוד שתת יחידה A תהיה נמוכה בפלזמה (40%-5%) אך תקינה בטסיות[2]. אבחנה של חסר FXIII נעשית ע"י תבחין המדגים פירוק מוגבר של קריש באוראה 5 M, או כתבחינים ספציפיים הבודקים פעילות של FXIII‏[14] או כמות החלבון ב- ELISA‏[15].

טיפול

טיפול תחליפי ע"י תכשירים המכילים FXIII הוא קל יחסית בגלל הכמויות הקטנות של FXIII הדרושות להמוסטזה אפקטיבית (5%) וזמן מחצית החיים הארוך של FXIII ‏ (14-9 ימים). בגלל חומרת הדמם מומלץ לתת טיפול מונע קבוע לבל חולה עם חסר FXIII. טיפול מונע ע"י תרכיז של FXIII שעבר אינאקטיבציה ויראלית (p־Fibrogammin) במינון של u/kg‏ 10-20 מספיק לשמירה על המוסטזה תקינה[16]. במשך ההיריון ניתן הטיפול התחליפי לעיתים קרובות יותר[13]. תרכיז חדש המכיל דימרים ריקומביננטים של פקטור XIII ‏ (FXIII-A2) נבדק במחקרים קליניים [17] , [18]. במחקר קליני פאזה III נבדקה יעילות ובטיחות של התרכיז הרקומביננטי ב-41 חולים עם חסר תורשתי בפקטור XIII-A מ-23 מרכזים רפואיים בעולם[18]. החולים טופלו בפקטור רקומביננטי פעם בחודש באופן מניעתי. לא נצפו דימומים ספונטניים שדרשו טיפול. כל הדימומים שנצפו היו כתוצאה מטראומה. תוצאות המחקר הראו שמידת הדמם הייתה נמוכה באופן משמעותי מזו שדווחה בעבודות קודמות בהם החולים טופלו רק באירועי דמם עצמם: 0.138 אירועי דמם/חולה/שנה לעומת 2.91, בהתאמה. נמצא שזמן מחצית החיים של התרכיז הרקומביננטי הייה דומה לזה של FXIII האנדוגני. פרט להתפתחות נוגדנים בלתי חוסמים נגד התרכיז ב-4 חולים שחלפו למרות המשך הטיפול, לא היו בעיות בטיחותיות. לכן, התכשיר החדש הזה יכול להתאים לטיפול מונע חודשי בחולים עם חסר תורשתי FXIII-A. התכשיר נרשם ואושר לשימוש בחולי חסר תורשתי בפקטור XIII-A על European Medicine Agency) EMA T) לשימוש במדינות השוק המשותף באירופה ובנוסף בקנדה. התכשיר נמצא בתהליכי רישום להתוויה הנ"ל במשרד הבריאות הישראלי.

פרוגנוזה

חולים עם חסר FXIII בישראל (טבלה 1)

בארץ אובחנו 18 חולים מ-6 משפחות בלתי קשורות עם חסר FXIII-A. כל החולים דיממו מאזור הטבור לאחר הלידה וסבלו מתופעות דמם קשות אחרות. דימום תוך מוחי נצפה ב-12 מתוך 18 חולים. תשעה חולים ממשפחה אחת ועוד שני חולים משתי משפחות אחרות סבלו מהפרעה ברפוי פצעים. נשים בגל הפוריות סבלו מהפלות חוזרות.

המוטציות הגורמות להעדר FXIII-A מפורטו בטבלה 1 [19] , [20] , [21].

FXIII.png

טבלה 1: פרטים קליניים/גנטיים של החולים עם חסר FXIII-A בישראל

ל־15 חולים זוהו 3 מוטציוח missense בתוך הגן של FXIII-A. כל החולים עם מוטציות missense היו הומוזיגוטיים למוטציה. מוטציה הומוזיגוטית Leu660Pro זוהתה ב-10 בני משפחה ממשפחה נרחבת אחת בה ההורים היו בני רודים. לא נמצא אב קדמון למוטציה זו[20]. בשתי משפחות אחרות נמצאו מוטציה splicing באינטרון 11 במצב הומוזיגוטי (במשפחה ממוצא יהודי-הודי) ומוטצייה עצירה ו- miuense במצב הטרוזיגוטי compound (במשפחה ממוצא אתיופי)[20].

עד שנת 1997 (שנת אישור השימוש בתרכיז של F1brogammm-p ,FXIII בארץ), החולים טופלו בפלסמה טרייה קפואה או בקריופרסיפיטט כמקור ל-FXIII רק במקרי דמם. משנת 1997 התחילו רוב החולים לקבל טיפול בתרכיז של FXIII Fibrogammin-p שמקורו מפלסמה שעברה טיפול אנטי-ויראלי. בחמש השנים האחרונות התחילו 50% מהחולים בארץ לקבל טיפול מונע חודשי בתרכיז רקומביננטי של FXIII במסגרת המחקר. מאז הטיפול החודשי המונע בתרכיז של FXIII שמקורו בפלסמה או בתרכיז רקומביננטי לא נצפו תופעות דמם באף חולה.

לסיכום: הודות לזמן מחצית החיים הארוך של תרכיזים של פקטור XIII, יעילותם ובטיחותם, טיפול מונע חודשי קבוע מונע דימומים ומאפשר חיים תקעים ופעילים לחולי חסר תורשתי בפקטור XIII.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Muszbek L, Yee VC, Hevessy 2. Blood coagulation factor XIII: structure and function. Thromb Res. 1999; 94: 271-305.
  2. ↑ 2.0 2.1 Greenberg CS, Sane DC, Lai T. Factor XIII and fibrin stabilization. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. Hemostasis and Thrombosis, 5th edn. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006:153-81
  3. ↑ Peyvandi F, Duga S, Akhavan Manucci PM, Rare coagulation deficiencies. Haemophilia 2002, 8:308-321
  4. ↑ Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. Thromb Haemost 86: 57-65, 2001
  5. ↑ 5.0 5.1 Ivaskevicius V, Seitz R, Kohler HP, Sal, Study Group International registry on factor XIII deficiency: a basis formed mostly on European data Thromb Haemost, 2007; 97:914-21
  6. ↑ LauerP, Metzner HJ, Zettimeissl G, &al, Targeted inactivation of the mouse locus encoding coagulation factor XIII - A: Hemostatic abnormalities in mutant mice and characterization of the coagulation deficit. Thromb Haemost 2002;88:967-974.
  7. ↑ Inbal A, Lubetsky A, KrappT, &al, Impaired wound healing in factor XIII deficient mice. Thromb Haemost 2005, 94:432-7.
  8. ↑ Grothaus-Pinke B, Gunzelmann 5, Fauser AA, & al. Factor XIII replacement in stem cell transplant (SCT
  9. ↑ DardikR, KrappT, Rosenthal E, &al, Effect of factor XIII (FXIII) on migration, proliferation and apoptosis of monocytes, smooth muscle cells and fibroblasts. Cell Physiol Biochem, 2007; 19:113-20.
  10. ↑ Sarvary A, Szucs S, Balogh I, & al, Possible role of factor XIII subunit A in Fc gamma and complement receptor-mediated phagocytosis. Cell Immunol 2004; 228:81-90
  11. ↑ Dardik R, Solomon A, Loscalzo J, & al ,Novel proangiogenic effect of factor XIII associated with suppression of thrombospondin 1 expression. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2003; 23:1472-7.
  12. ↑ 12.0 12.1 Koseki-Kuno S, Yamakawa M, DickneiteG, Ichinose A, Factor XIII A subunit deficient mice developed severe uterine bleeding events and subsequent spontaneous miscarriages. Blood 2003; 102:4410-12.
  13. ↑ 13.0 13.1 Inbal A, and Muszbek L. Inherited Coagulation Factor Deficiencies and Pregnancy Loss. Semin Thromb Hemost, 2003; 29:171-4
  14. ↑ Fickenscher K, Aab A, Stuber W: A Photometric assay for blood coagulation factor XIII. Thromb Haemost, 1991; 65:535-40
  15. ↑ Katona E, Haramura G, Karpati L, & al, A simple, quick one-step ELISA assay for the determination of complex plasma factor XIII (A2B2]. Thromb Haemost, 2000; 83:268-73
  16. ↑ Gootenberg JE. Factor concentrates for the treatment of factor XIII deficiency. Curr Opin Hematol, 1998; 5:372-5.
  17. ↑ Lovejoy AE, Reynolds TC, Visich JE, Butane MD, Young G, Belvedere MA, Blain RC, Pederson SM, Ishak LM and Nugent DJ. Safety and Pharmacokinetics of recombinant factor XIII-A2 administration in patients with congenital factor XIII deficiency. Blood, 2006,108:57-62
  18. ↑ 18.0 18.1 Inbal A, Oldenburg J, Carcao M, Rosholm A, Tehranchi R, Nugent D. Recombinant factor XIII; A safe and novel treatment for congenital factor XIII deficiency. Blood, 2012,119:5111-7
  19. ↑ Inbal A, Yee VC, Kornbrot N, & al, Factor XIII deficiency due to a Leu660Pro mutation in the factor XIII subunit-A gene in three unrelated Palestinian Arab families. Thromb Haemost 77:1062-1067,1997
  20. ↑ 20.0 20.1 20.2 Vysokovsky A, Saxena R, Landau M, & al, Seven novel mutations in the Factor XIII A-subunit gene causing hereditary Factor XIII deficiency in ten unrelated families. J Thromb Haemost 2:1790-7,2004
  21. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פוופ׳ אאידה עינבל, היחידה לקרישת הדם, המחלקה ההמטולוגית, בית חולים בלינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה והפקולטה לרפואה על שם סאקלר, אוניברסיטת תל אביב


פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL