הצגת המקור של הדף "טיפול בנגעים טרום סרטניים של צוואר הרחם - נייר עמדה"

{{ערך בבדיקה}}
{{נייר עמדה גינקולוגיה
|שם נייר העמדה=הטיפול בנגעים טרום סרטניים של צוואר הרחם{{ש}}CIN{{כ}} (Cervical Intraepithelial Neoplasia)
|תחום=[[:קטגוריה: גינקולוגיה|גינקולוגיה]]
|האיגוד המפרסם=[[קובץ:מיילדות.png|מרכז|180 פיקסלים|קישור=האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה]]
|סימוכין=
|קישור=[https://ima-contentfiles.s3.amazonaws.com/Ne192_PrecancerousCervixTreatment.pdf באתר האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה]
|תאריך פרסום=30 בנובמבר 2010, עדכון 18 במרץ 2015, עדכון נוסף יולי 2022
|יוצר הערך=[[#צוות הכנת נייר העמדה|צוות הכנת נייר העמדה]]
}}
{{הרחבה|סרטן צוואר הרחם}}
==מבוא==
בכתיבת נייר עמדה זה הסתמכנו על ההמלצות המעודכנות של החברה האמריקאית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם, והחברה האמריקאית למיילדות וגינקולוגיה מ-2019{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Perkins RB, Guido RS, Castle PE, et al . 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines Committee. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. J Low Genit Tract Dis. 2020 Apr;24)2(:102-31.}}, ונייר העמדה של החברה האירופית לקולפוסקופיה שהתפרסמו ב-2020{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Redman CWE; Kesic V; Cruickshank ME et al., On behalf of the European Federation for Colposcopy and Pathology of the Lower Genital Tract (EFC) European consensus statement on essential colposcopy. and the European Society of Gynecologic Oncology (ESGO). European consensus statement on essential colposcopy. Eur J Obstet Gynecol Reproduct Biol 2020; 256:57-62.}}.

ההמלצות בנייר עמדה זה מתאימות לישראל בהתאם למחקרים שבוצעו בארץ, ולאפשרויות הטיפול והמעקב המקובלים כאן.

קווים מנחים תואמים את הזמן בו נכתבו, והרופאים חייבים בכל מקרה, להתאים את הטיפול למטופלת ולהמשיך להתעדכן בהתאם לפרסומים עדכניים.

'''מספר עובדות הנחו אותנו בכתיבת נייר עמדה זה:'''

התרחבה האפשרות לבדיקת זני [[HPV]], כבדיקת סריקה או כחלק מבירור תשובות ציטולוגיה ופתולוגיה לא תקינות.
#מחוץ לישראל, הולכת וגוברת המגמה להעדיף טיפול שמרני ומעקב במקרים שבעבר הייתה נהוגה בהם גישה פעילה יותר.
#מחקרים שפורסמו הצביעו על קשר בין כריתת לולאה של צוואר הרחם בשיטות השונות, ועלייה בסיכון ל[[לידה מוקדמת]] וירידת מים מוקדמת, לעומת נשים שלא עברו טיפולים אלו{{הערה|שם=הערה3|Wittmaack A, Dudley D, Boyle A. Maternal history of cervical surgery and preterm delivery: a retrospective cohort study. J Women Health 2019;28:1538-42.}}{{הערה|שם=הערה4|Zhuang H, Hong S, Zheng L et al. Effects of cervical conization on pregnancy outcome: a meta analysis. J Obstet Gynecol 2019;39:74-81.}}. מאידך, לא ניתן לשלול לחלוטין שעצם קיומה של פתולוגיה צווארית מעלה את הסיכון ללידה מוקדמת בלי קשר לטיפול{{הערה|שם=הערה5|Kyrgiou M, Athanasiou A, Kalliala IEJ, et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease. Cochrane Database System Rev. 2017;)11(:CD012847.}}. אין מידע על הסיכון ללידה מוקדמת בישראל עקב כריתת לולאה ולכן, עלינו להסתמך על מידע מעבודות מחוץ לישראל
#במחקר מישראל, בנשים העוברות ניתוח כריתת לולאה של צוואר הרחם עקב 2–3 CIN התגלה בפתולוגיה סרטן צוואר הרחם ב־2.4 אחוזים מהמקרים{{הערה|שם=הערה6|Siegler E.,Bornstein J., the Israeli Colposcopy Network Loop Electrosurgical Excision Procedures in Israel. Gynecol Obstet Invest 2011;72:85-89.}}.

==CIN 1==
ממצא של 1 CIN בביופסיה מהווה קבוצה הטרוגנית, אשר בדרך כלל מצביעה על הדבקה ב-HPV, אך לא בהכרח בזנים בסיכון גבוה{{הערה|שם=הערה7|Massad LS, Einstein MH, Huh WK, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet Gynecol 2013;121:829-46.}}, הריפוי העצמוני של נגעי 1 CIN גבוה, במיוחד בנשים צעירות (עד 90 אחוזים). בישראל שכיחות נגעים בדרגת טרום סרטנית גבוהה, 2-3 CIN, נצפתה ב-20 אחוזים מהנשים שעברו קוניזציה{{הערה|שם=הערה6}}. עבודה מישראל מ-2018 סיכמה 329 נשים שעברו LLETZ עקב 1 CIN מתמיד וב־14 אחוזים מהן התגלה ממצא של 2–3 CIN{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Siegler E, Fuchs L, Lavie O et al. Age-adjusted treatment of Cervical Intraepithelial 1 lesions by superficial or regular loop excision of transformation zone. Minerva Ginecol 2018 ;70)3(:239-45}}. באבחנה של 1 CIN בביופסיה, כאשר במשטח הפאפ המקדים לביופסיה היה ממצא של LSIL או ASCUS, מומלץ, מעקב של [[משטח פאפ]] ו[[קולפוסקופיה]] כל 6 חודשים, או בדיקת זני HPV כל 12 חודשים בדומה לניהול משטח ASCUS. כעבור 12 חודשים, אם שני משטחי הפאפ שליליים או בדיקת זני HPV שלילית אזי מומלץ, על המשך מעקב סקר שגרתי.

'''אם ממצא של 1 CIN מתמיד במשך שנתיים''', יש לשקול בדיון משותף עם המטופלת גישה של מעקב שמרני עם בדיקת HPV Typing. אם בדיקת זני HPV שלילית, מומלץ, מעקב פאפ חוזר כעבור 6 חודשים, וקולפוסקופיה בהמשך. אם תוצאת בדיקת זני HPV חיובית לזנים High risk מומלץ לשקול טיפול.

במקרים בהם נדרש טיפול, הטיפול שנבחר צריך לקחת בחשבון את הסיכון של לידות מוקדמות בעקבות הטיפול, לעומת הסיכון של נגע בדרגה גבוהה יותר שעלול להתקדם לסרטן. על כן, בנשים שסיימו תכנון לידות ואין סכנה של לידות מוקדמות, יש להמליץ, על קוניזציה רגילה. בנשים המעוניינות בהיריון, יש לשקול כריתת לולאה שטחית (LOOP COIN) גובה כריתה עד 0.8 ס"מ או טיפול של הרס אזור המעבר.

טיפולים של הקפאה, אידוי בלייזר או צריבה של אזור המעבר הם טיפולים מקובלים, למעט, כאשר בקולפוסקופיה נראה אזור מעבר מסוג 3 (כלומר אזור מעבר לא נצפה בשלמות), כאשר יש חשד לנגע של האפיתל העמודי (Columnar Epithel) במשטח פאפ או ב-ECC, וכאשר המטופלת לאחר קוניזציה בעברה, למעט, מקרה של הדבקה חדשה ב-HPV. בנשים שפתולוגיה של 1 CIN התגלתה ב-ECC יש סיכון גדול יותר לנגע של 2–3 CIN בקוניזציה: 26 אחוזים עד 44 אחוזים {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Cong Q, Xiao J, Tao X et al. Risk of High-Grade Histopathology Diagnosed by Cervical Conization in Endocervical Curettage Cervical Intraepithelial Neoplasia 1: A Case-Control Study. J Low Genit Tract Dis, 01 Jul 2020, 24)3(:247-51.}}{{הערה|שם=הערה10|Egemen D, Cheung LC, ChenX, et al. Risk estimates supporting the 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines. J Low Genit Tract Dis 2020;24:132-43.}}, ולכן, במקרים אלו יש לשקול כריתת לולאה לשם קבלת חומר לאבחנה היסטולוגית.

כאשר משטח הפאפ שהוביל לאבחנה של 1 CIN היה HSIL {{כ}}(High Squamous Intraepithelial Lesion) או ASC-H {{כ}}(Atypical Squamous Cells - cannot exclude High-grade squamous intraepithelial lesion) או AGC {{כ}}(Atypical Glandular Cells) ניתן לבצע:
#כריתת לולאה של צוואר הרחם עקב פער בין ציטולוגיה חמורה לממצא פתולוגי
#מעקב כל 6 חודשים הכולל משטח פאפ חוזר, קולפוסקופיה ושקילת - HPV Typing

בנערות ונשים עד גיל 25, הטיפול המומלץ הוא: מעקב עד שנתיים, ובנשים בהיריון עם 1 CIN הטיפול היחיד המומלץ הוא: בדיקת קולפוסקופיה ומשטח פאפ לאחר הלידה.

'''מעקב לאחר טיפול ב-1 CIN:'''

יש לבצע משטח פאפ וקולפוסקופיה כל 6 חודשים במשך שנתיים, אם הבדיקות תקינות יש לעבור למעקב שיגרתי. אם מבצעים בדיקת זני HPV - אזי יש לבצע משטח לאחר 6 חודשים ו-12 חודשים, ואם הבדיקות שליליות יש לעבור למעקב שיגרתי.

==CIN 2==
האבחנה ההיסטולוגית של 2 CIN מבוססת על צביעת H+E בעלת אחידות נמוכה בין בודקים שונים (interobserver agreement( עם KAPPA של 0.2{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|Robertson AJ, Anderson JM, Beck JS et al. Observer variability in histopathological reporting of cervical biopsy specimens. J Clin Pathol. 1989;42)3(:231-8.}}. הוספת צביעה אימונוהסטוכימית ל- P16 מעלה את ההסכמה ל־0.9 KAPPA{{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Klaes R, Benner A, Friedrich T et al. p16INK4a immunohistochemistry improves interobserver agreement in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia. Am J Surg Pathol 2002; 26: 1389-99}}.

הסיכוי לנסיגה עצמונית של 2 CIN, היא 50 אחוזים (60 אחוזים מתחת לגיל 30) לנגע מתמיד, 32 אחוזים והתקדמות ל-CIN-3{{כ}} 18 אחוזים{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}, לכן, האבחון ההיסטולוגי 2 CIN אינו ביטוי חד משמעי של נגע טרום סרטני, ועשוי לשקף זיהום חולף של נגיף הפפילומה.

החלטה על טיפול או מעקב חייבת להתבסס על התמונה הקלינית הכללית, אשר תכלול את הרצון העתידי של המטופלת להרות, ופרמטרים בעלי חשיבות פרוגנוסטית: גיל המטופלת, התשובה הציטלוגית{{הערה|שם=הערה13|Castle PE, Stoler MH, Solomon D et al. The relationship of community biopsy-diagnosed cervical intraepithelial neoplasia grade 2 to the quality control pathology - reviewed diagnoses: an ALTS report. Am J Clin Pathol 2007;805-15}}, התמונה הקולפוסקופית (סוג אזור ההשתנות, האם הנגע נצפה בשלמותו, דרגת השינוי הקולפוסקופי וחשד לחדירה){{הערה|שם=הערה14|Mitchell MF, Schottenfeld D, Tortolero-Luna G et al. Colposcopy for the diagnosis of squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 1998 Apr;91)4(:626-31}} וסטטוס ה- HPV TYPE אם ניתן לבצע{{הערה|שם=הערה15|Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT et al. The elevated 10 year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus )HPV( type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1072-79.}}.

בנשים אשר אינן מעוניינות בפריון עתידי, עם חשד לנגע טרום ממאיר בציטולוגיה, וכאשר בקולפוסקופיה הנגע אינו נצפה בשלמותו, או יש חשד קליני לחדירה - מומלץ, טיפול על ידי הסרה כריתת לולאה (LLETZ - קוניזציה).

בנשים אשר מעוניינות בפריון, יש להתייחס באופן פרטני לפרמטרים השונים, ולהחליט אם לטפל או לעקוב. במקרים נבחרים, בהם אין חשד לחדירה והנגע נצפה בשלמותו ניתן לשקול טיפול באבלציה{{הערה|שם=הערה1}}.

המעקב יתבצע על ידי בדיקת פאפ, קולפוסקופיה ובדיקת HPV (אם ניתן) כל 6 חודשים, אם הנגעים פרסיסטנטיים מעבר ל-12 חודשים יש מקום לשקול טיפול.

מעקב לאחר טיפול יתבצע בהתאם למפורט במעקב אחרי טיפול בנגע 2–3 CIN.

==CIN 2-3==
3 CIN הוא הפתולוגיה הטרום סרטנית החמורה ביותר. אם 3 CIN אינו מטופל, שיעורי ההתקדמות לסרטן צוואר רחם הם כ-30 אחוזים עד 40 אחוזים בטווח של כ-30 שנה{{הערה|שם=הערה16|McCredie MRE et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2008;9 )5(: 425-34.}}{{הערה|שם=הערה17|Peto J et al. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK. Lancet 2004; 364: 249-56.}}. על כן, בנוכחות ממצא היסטולוגי של 3 CIN, הטיפול המועדף הוא כריתת לולאה של צוואר הרחם.

כאשר התשובה ההיסטולוגית היא HSIL ללא אפשרות להפרדה ברורה בין 2 CIN ל-3 CIN יש עדיפות לטיפול, אלא במצבים מיוחדים, שבהם ניתן לשקול מעקב כגון: נשים בהיריון, או בנשים צעירות מתחת לגיל 25 המעוניינות בפריון עתידי.

'''מעקב לאחר טיפול ב-2 CIN או 3 CIN:'''

נשים שעברו טיפול לנגע טרום סרטני בצוואר הרחם, עדיין מצויות בסיכון מוגבר להישנות ולהתפתחות סרטן צוואר הרחם. הסיכון להישנות נגע טרום סרטני הוא כ-5 אחוזים עד 30 אחוזים ולרוב, יופיע בשנתיים הראשונות שלאחר הטיפול{{הערה|שם=הערה18|Kocken M, THelmerhorst TJM, Berkhof J et al., Risk of recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia after successful treatment: A long-term multi-cohort study. The Lancet Oncology 2011; 12)5(: 441-50.}}.

לאחר הטיפול הראשוני, יש ליידע את המטופלת לגבי התוצאות הפתולוגיות ולהנחותה להמשך מעקב. מומלץ, כי ההסברים וההמלצות יינתנו על ידי הרופא המנתח, או במרפאות ייעודיות למעקב וטיפול בצוואר הרחם.

אפשרויות המעקב אחרי טיפול הן: בדיקת זני HPV, משטחי פאפ, קולפוסקופיה, או שילוב של השיטות.

'''מעקב המבוסס על משטח PAP:''' לאחר טיפול עקב CIN, מומלץ, מעקב של קולפוסקופיה ומשטח פאפ כל 6 חודשים למשך שנתיים לפחות, ובהמשך, מעקב פאפ שנתי ל-10 שנים לפחות. לאחר מכן, יש להמשיך מעקב שיגרתי של משטח פאפ אחת ל-3 שנים עד להשלמת 25 שנים מגילוי המחלה.

'''מעקב המבוסס על בדיקת זני HPV:''' בנשים לאחר טיפול ב-2 CIN או 3 CIN יש עדיפות למעקב מבוסס בדיקת HPV שיבוצע 6 חודשים לאחר הטיפול. ניתן לבצע את המעקב גם על ידי קולפוסקופיה. במהלך תקופה זו מומלץ לא להרות.

אם הבדיקה שלילית ואין נוכחות HPV-HR יש '''לחזור על הבדיקה אחת לשנה''' במשך 3 שנים, ואם אין נוכחות HPV-HR להמשיך מעקב מבוסס HPV '''אחת ל-3 שנים''' למשך 25 שנה לפחות גם אם האישה מעל גיל 65 שנה.

לאחר 25 שנות המעקב ניתן להמשיך מעקבים אחת ל־3 שנים, כל עוד האישה במצב קליני ותפקודי טובים.

אם במהלך המעקב מופיעה עדות לנוכחות HR-HPV או בדיקת פאפ לא תקינה יש לבצע קולפוסקופיה. במצב של נגע מתמיד של 2 CIN או 3 CIN הסיכון לממאירות בהמשך הוא כ-50 אחוזים{{הערה|שם=הערה16}}. לכן, אם מתגלה ממצא בדרגת 2 CIN ומעלה בביופסיה, יש לחזור על כריתת הלולאה, או לשקול כריתת רחם, אם לא ניתן לחזור על כריתת הלולאה עקב קיצור צוואר הרחם{{הערה|שם=הערה1}}.

כאשר 2–3 CIN מצוי בשוליים הפנימיים של כריתת הלולאה או ב-ECC, בסיום הפעולה מומלץ, לבצע מעקב שיבוצע כפי שתואר לעיל: 6 חודשים לאחר הטיפול, אך ניתן גם לבצע ניתוח כריתת לולאה חוזר. מומלץ ועדיף, לבצע מעקב מבוסס HPV היות שלבדיקה זו שיעור ניבוי של 91 אחוזים לנגע פרסיסטנטי או חוזר{{הערה|שם=הערה1}}. ניתן לעקוב גם על ידי בדיקת קולפוסקופיה ו-ECC במידת הצורך, 6 חודשים לאחר הפעולה שבה נמצאו השוליים החיוביים. [[כריתת רחם]] היא אפשרות מקובלת אם לא ניתן לבצע כריתת לולאה חוזרת עקב קיצור צוואר הרחם.

מומלץ, להמליץ לנשים להתחסן כנגד וירוס הפפילומה אם לא חוסנו קודם לכן. החיסון הוא מניעתי ואינו טיפולי, אולם, נמצא כי מתן חיסון לאחר כריתת לולאה מפחית את שיעורי הישנות נגעים של 2 CIN ומעלה ב-64 אחוזים עד 81 אחוזים, והישנות של 1 CIN ב-33 אחוזים{{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Lichter K et al. Adjuvant Human Papillomavirus Vaccine to Reduce Recurrent Cervical Dysplasia in Unvaccinated Women. Obstet Gynecol 2020; 135:1070-83.}}{{הערה|שם=הערה20|Ghelardi A et al. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2+. Gynecologic Oncology 2018; 151: 229-34.}}.

==2-3 CIN בהיריון==
היריון הוא הזדמנות לקחת משטח מצוואר הרחם לנשים אשר אינן מגיעות באופן שגרתי לבדיקות גינקולוגיות על כן, כל אישה שלא נילקח לה משטח פאפ / בדיקת זני HPV בשלוש שנים לפני ההיריון מומלץ, שיילקח לה משטח ציטולוגי או בדיקת זני HPV מצוואר הרחם.

נשים בהיריון עם ממצא פתולוגי במשטח ציטולוגי (פאפ או בדיקת זני HPV) צריכות לעבור בירור במרפאת צוואר רחם הכולל: קולפוסקופיה, בדומה לאישה שאינה בהיריון (במידת האפשר, על ידי מומחה עם ניסיון בבירור נגעים טרום סרטניים בהיריון). רצוי, שהבירור ייערך מוקדם ככל האפשר, בתחילת ההיריון, על מנת לאפשר טיפול מוקדם אם יידרש. ניתן לקחת ביופסיה בהיריון, אך גרידת תעלת צוואר הרחם (ECC), דגימת רירית הרחם או טיפול ללא ביופסיה אינם מומלצים בהיריון.

ההמלצות של החברה האמריקאית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם משנת 2019{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}} הן שבאבחנה של 2-3 CIN בביופסיה בהיריון מומלץ, מעקב כל 12 עד 24 שבועות, וטיפול בנגעים של 2–3 CIN לא מומלץ. בנגעים של AIS{{כ}} (Adenocarcinoma in Situ) ובמקרה של חשד לסרטן פולשני ניתן לטפל.

הספרות בנוגע למהלך הטבעי של נגעים טרום סרטניים במהלך ההיריון ואחריו אינה אחידה, אולם, במרבית המחקרים מציינים שיעורים גבוהים של נסיגה של נגעים טרום סרטניים, גם כאלו בדרגת חומרה גבוהה (2–3 CIN) לאחר הלידה. שיעור ההתקדמות לסרטן פולשני (כולל microinvasion) נע בין 2 אחוזים עד 6 אחוזים{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Amanda N, Fader E, Alward K et al. Cervical dysplasia in pregnancy: a multi-institutional evaluation. Am J Obstet Gynecol. 2010;203)2(:113.e1-6}}{{הערה|שם=הערה22|Wu Y, Wang T, He Y et al :Clinical management of cervical intraepithelial neoplasia in pregnant and postpartum women. Arch Gynecol Obstet 2014;289:1071-7.}}{{הערה|שם=הערה23|Karrberg C, Brannstrom M, Strander B et al. Colposcopically directed cervical biopsy during pregnancy; minor surgical and obstetrical complications and high rates of persistence and regression. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013; 92:692-9.}}{{הערה|שם=הערה24|Schaefer K, Peters D, Aulmann S et al. Value and feasibility of LLETZ procedures for pregnant women with suspected high-grade squamous intraepithelial lesions and microinvasive cervical cancer. Int J Gynaecol Obstet. 2012; 118: 141-4.}}{{הערה|שם=הערה25|Grimm D, Lang I, Prieske A et al. Course of cervical intraepithelial neoplasia diagnosed during pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2020;301:1503-12.}}. בנתונים מישראל על נשים שאובחנו עם 2–3 CIN בהיריון, התגלה סרטן פולשני ב-5.4 אחוזים מהן{{הערה|שם=הערה26|Siegler E, Lavie O, Amit A et al. Israeli Colposcopy Network :Should the Risk of Invasive Cancer in Pregnancy and the Safety of Loop Electrosurgical Excision Procedure During the First 15 Weeks Change Our Practice? J Low Genit Tract Dis 2017;21)4(:299-303.}}.

מחקרים חדשים שתיארו ביצוע קוניזציה בשליש הראשון להיריון מתארים סיכון נמוך של הפלות ודימומים, בדומה לאוכלוסייה הכללית{{הערה|שם=הערה24}}.

ניתוח כריתת לולאה כרוך בדימום מוגבר שהוא זניח בשליש הראשון, כ-5 אחוזים בשליש שני להיריון, וכ־10 אחוזים בשליש השלישי, וסיכון של לידה מוקדמת, בעיקר כאשר הניתוח מבוצע לקראת סיום ההיריון, ועל כן, אם מחליטים על טיפול בהיריון מומלץ, שיבוצע בשליש הראשון של ההיריון{{הערה|שם=הערה26}}{{הערה|שם=הערה27|Karrberg C, Brannstrom M, Strander B et al. Colposcopically directed cervical biopsy during pregnancy; minor surgical and obstetrical complications and high rates of persistence and regression. Acta Obstet Gynecol Scand,. 2013;92)6(:692-9.}}{{הערה|שם=הערה28|Van Calsteren K, Vergote I, Amant F. Cervical neoplasia during pregnancy: diagnosis, management and prognosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2005;19)4(: 611-30.}}.

על סמך נתונים אלו, ההמלצות לגבי נשים בהיריון עם ממצא פתולוגי במשטח פאפ או בדיקת זני HPV:

מומלץ, לבצע קולפוסקופיה (רצוי על ידי מומחה עם ניסיון בנגעים טרום סרטניים בהיריון), ניתן לקחת ביופסיה (עשוי להיות דימום מוגבר ביחס לאישה שאינה בהיריון). לא מומלץ לבצע גרידת תעלת צוואר הרחם (ECC), דגימת רירית הרחם או טיפול ללא ביופסיה.

ממצא של 2 CIN מאפשר מעקב בלבד במשך ההיריון וטיפול רק לאחר הלידה, אם הנגע מתמיד או מחמיר.

ממצא של 2-3 CIN מחייב רפואה מותאמת אישית. אם בוחרים במעקב, אז יש לחזור על משטח פאפ וקולפוסקופיה כל 3–4 חודשים לשלילת התפתחות של ממצא סרטני.

יש לשקול ביצוע LLETZ בהיריון בנשים עם ממצא של 2–3 CIN, כאשר יש חשד לממאירות או ממצא של AIS. ניתן לבצע ניתוח כריתת לולאה לאחר דיון מפורט עם המטופלת המסביר את האפשרויות העומדות בפניה, ומומלץ, לעשות זאת עד שבוע 15 להיריון.

צורת הלידה המועדפת בנשים עם 2–3 CIN היא לידה רגילה, עקב דיווחים על כך, שלאחר לידה רגילה יש היעלמות גדולה יותר של ממצאים אלו לעומת ניתוח קיסרי{{הערה|שם=הערה29|Chung SM, Son GH, Nam EJ et al. Mode of Delivery Influences the Regression of Abnormal Cervical Cytology .Gynecol Obstet Invest 2011;72:234-38}}.

יש להדגיש בפני המטופלות חשיבות הגעתן לביקורת לאחר הלידה.

==Adeno carcinoma in situ (AIS)==
היארעות AIS עלתה ביחס להיארעות נגעים קשקשיים טרום סרטניים וסרטניים של הצוואר. מרבית המקרים, מופיעים בנשים צעירות (70 אחוזים מהמקרים בנשים בגיל צעיר מ-35){{כ}}{{הערה|שם=הערה30|Ciavattini A, Giannella L, Carpini GD et al. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: clinical practice guidelines from the Italian society of colposcopy and cervical pathology (SICPCV). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2019;240:273-77.}}.

אבחנה והטיפול בנגעים אלו מאתגרים ושנויים במחלוקת. AIS הוא במקרים רבים, רב מוקדי וקיימים גם נגעים "מדלגים". בשל מיקום הנגעים בעומק תעלת הצוואר, הממצאים הציטולוגיים והקולפוסקופיים עלולים להיות מינימליים. בשל כך, טיפול שמרני ומעקב בנשים עם AIS מוגבל למקרים ייחודיים. מצב השוליים ודגימת רירית צוואר הרחם (ECC) בקוניזציה הם המנבאים הטובים ביותר לקיום שארית מחלה, ואילו לאחר פעולה ניתוחית סופית בדיקת HPV במהלך המעקב היא המנבא הטוב ביותר להישנות.

בהמלצות ASCCP מ-2019{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}} מומלץ, ביצוע קוניזציה אבחנתית לאחר ביופסיה חיובית ל-AIS, גם כאשר מתוכננת כריתת רחם - זאת במטרה לשלול סרטן פולשני. אין העדפה ברורה לכריתה בסכין לעומת כריתת לולאה חשמלית{{הערה|שם=הערה30}}{{הערה|שם=הערה31|Taylor JS, Panico V, Caputo T et al. Clinical outcomes of patients with adenocarcinoma in situ of the cervix treated by conization. Eur J Gynaecol Oncol 2014;35)6(:641-45.}}{{הערה|שם=הערה32|Latif NA, Neubauer NL, Helenowski IB, Lurain JR. Management of adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: a comparison of loop electrosurgical excision procedure and cold knife conization. J Lower Gen Tract Dis 2015:19;97-102.}}. מומלץ, לבצע דגימת רירית תעלת הצוואר בנוסף, להשלמת הפעולה{{הערה|שם=הערה33|Booth BB, Petersen LK. Can adenocarcinoma in situ of the uterine cervix be treated safely by conization in combination with endocervical curettage? Eur J Gynaecol Oncol 2014;35)6(:683-87.}}. אם השוליים מעורבים ב-AIS או CIN, או אם דגימת רירית הצוואר חיובית, מומלץ, לבצע כריתה מקומית נוספת במטרה להגיע לשוליים שליליים גם אם מתוכננת כריתת רחם.

בנשים אשר השלימו את תוכנית הילודה, אשר בקוניזציה AIS שאינו מערב שוליים, יש לשקול כריתת רחם פשוטה או מעקב לטווח ארוך כמפורט בהמשך. אם השוליים מעורבים בקוניזציה ואין אפשרות לקוניזציה נוספת, גם אם האישה מעוניינת בפריון, מעקב שמרני אינו מומלץ. ניתן לבצע כריתת רחם פשוטה או radical modified.

מעקב לאחר כריתת רחם כולל בדיקת פאפ נרתיקי, HPV, ו-ווגינוסקופיה כל 6 חודשים עד 3 בדיקות רצופות שליליות ל-HPV HR, ובהמשך כל 3 שנים למשך 25 שנים לפחות (כולל לאחר גיל 65 אם טרם חלפו 25 שנים מכריתת הרחם).

בנשים לאחר קוניזציה עם שוליים חופשיים שמעוניינות בפריון עתידי או שבחרו במעקב, אם הן מסכימות ומסוגלות להתמיד במעקב המומלץ, ניתן להמשיך במעקב שמרני ללא כריתת רחם. נשים אלו צריכות להגיע למעקב הכולל: קולפוסקופיה, משטח ציטולוגי, דגימת רירית תעלת צוואר הרחם ובדיקת זני HPV, מדי 6 חודשים במשך 3 שנים לפחות, ולאחר מכן, כל שנה למשך שנתיים לפחות. אם הבדיקות תקינות במהלך המעקב, ובדיקות HR HPV שליליות, ניתן לעבור למרווחים של 3 שנים. המעקב ממשיך גם בזמן היריון למעט, ביצוע דגימת רירית תעלת הצוואר שאין לבצע בהיריון.

בנשים ללא ממצא חריג במהלך המעקב ובדיקות HR HPV שליליות, אפשרי להמשיך במעקב שמרני גם לאחר סיום הילודה{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה34|Tan JHJ, Malloy MJ, Thangamani R et al. Management and long term outcomes of women with adenocarcinoma in situ of the cervix: a retrospective study. Aust N Z J Obstet Gynecol 2020;60)1(:123-29.}}{{הערה|שם=הערה35|Baalbergen A, Molijn AC, Quint WGV et al. Conservative treatment seems the best choice in adenocarcinoma in situ of the cervix uteri. J Lower Gen Tract Dis 2015; 19:239-43.}}. אם במהלך המעקב היו תוצאות ציטולוגיה לא תקינות ו/או בדיקות HPV HR חיוביות, מומלצת כריתת רחם בסיום תוכנית הילודה.

==טיפול לא כירורגי בממצאים של CIN 1-2-3==
פורסמו מספר מחקרים המתארים טיפולים לא כירורגיים בממצאים של 3-2-1 CIN. נתאר מספר טיפולים תוך הדגשה שהטיפול המומלץ בנגעים של 2–3 CIN הוא הטיפול הכירורגי, אבל במקרים חריגים יש להכיר דרכי טיפול נוספות שמדווחות בספרות.

מאמר סקירה של 4 מאמרים שמדווחים על טיפול ב- IMIQUIMOD בנשים עם 2–3 CIN או ממצא HSIL בנרתיק, מתאר היעלמות נגעים ב-50 אחוזים עד 73 אחוזים מהנשים שטופלו לעומת 22 אחוזים עד 30 אחוזים בקבוצת הבקרה.

קיימים פרסומים במאמרים ובכנסים המדווחים על טיפול מקומי לנרתיק של חומרים שונים כגון: BETA-GLUCAN שפועלים על ידי שפעול המערכת החיסונית ושינוי במיקרוביום הנרתיקי. תוארה היעלמות ממצאים 1 CIN או ASCUS /LSIL באחוזים גבוהים יותר מקבוצות הבקרה{{הערה|שם=הערה36|Topical therapies for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia )CIN( 2-3: A narrative review: Desravines N, Miele K, Carlson R & al. Gynecol Oncol Rep:. 2020 Jul 2;33.}}.

שני מאמרים נוספים שבדקו תכשירים מסחריים (שמות מסחריים [[Papilocare]] -ו [[Colpofix]]) מתארים הצלחה בהיעלמות ממצאים של LOW SIL /ASCUS/ HPV ו-CIN1 באחוזים גבוהים יותר מקבוצות הפלצבו{{הערה|שם=הערה37|Efficacy of carboxymethyl beta-glucan in cervical intraepithelial neoplasia: a retrospective, case-control study. Stentella P, Biamonrti A, Carraro C & al, Minerva Ginecologica 2017 October;69)5(:425-30.}}{{הערה|שם=הערה38|Efficacy of a Coriolus Versicolor-Based Vaginal Gel in Women With Human Papilloma-Dependent Cervical Lesions: The PALOMA Study.Serrano L,Lopez AC, Gonzalez SP, & al: J Low Genit Tract Dis :. 2021 Apr 1;25)2(:130-136.}}

==צוות הכנת נייר העמדה==
===צוות ההכנה נייר העמדה 2010===
*ד"ר סיגלר אפרים (מגיש המסמך)
*ד"ר שגית ארבל-אלון
*פרופסור יעקב בורנשטיין
*ד"ר בן-שחר ענבר
*פרופסור ברעם עמי
*ד"ר לביא עופר
*פרופסור לוריא שמואל
*ד"ר מושונוב רמי
*ד"ר דיאנה פרוס (*)
*פרופסור קרנר ויקי (*)
*ד"ר אדואדרדו שכטר

(*) חברות האיגוד הפתולוגי

===צוות הכנת עדכון נייר העמדה 2015===
*ד"ר צבי ואקנין
*ד"ר אפרים סיגלר
*פרופסור טלי לוי
*פרופסור הרצל בן חור

==צוות הכנת ועדכון נייר העמדה 2022==
*ד"ר בינה כהן סחר (יו"ר)
*פרופסור צבי ואקנין
*פרופסור טלי לוי
*ד"ר אפרים סיגלר
*"ר גלעד רטן
*"ר יקיר שגב
*ד"ר אדוארדו שכטר

בשם:
*החברה הישראלית לקולפוסקופיה ופתולוגיה של צוואר הרחם והערייה
*האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|[[#צוות הכנת נייר העמדה|צוות הכנת נייר העמדה]]}}

[[קטגוריה:ניירות עמדה - האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה - גינקולוגיה]]
[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]