האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6833 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6833 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

טיפול ב-Daratumumab במיאלומה נפוצה - מעודכן ל-2016

מתוך ויקירפואה


הופניתם מהדף טיפול ב-Daratumumab במיאלומה נפוצה לדף הנוכחי.

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



Daratumumab – טיפול נוסף במיאלומה נפוצה
 
ICD-10 Chapter C 90.0
ICD-9 203.0
MeSH D009101
יוצר הערך ד"ר הילה מגן
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מיאלומה נפוצה

מיאלומה נפוצה (Multiple myeloma) היא הפרעה של התרבות מהירה (Proliferation), הנובעת מחלוקה בלתי מבוקרת של תא פלזמה חד שבטי (Monoclonal) במח העצם. כתוצאה מכך, חלה הצטברות תאי פלזמה חד שבטיים במח העצם, המפרישים במרבית החולים חלבון מסוג מסוים (החלבון/המקטע החד שבטי), הניתן לאיתור בדם ו/או בשתן. המחלה מאופיינת בפגיעה באיברי מטרה הכוללת: אנמיה, פגיעה בעצמות השלד, פגיעה בתפקוד הכלייתי בשכיחות גבוהה ופגיעה בתפקוד המערכת החיסונית. המחלה נדירה יחסית, מהווה כאחוז אחד מכלל הממאירויות והגיל הממוצע באבחנה נע בין 65 ל-70 שנים.

מגוון אפשרויות הטיפול התרחב והשתכלל מאוד מאז סוף המאה ה-20, ומאפשרות מוגבלת של טיפול ב-Melphalan (תרופה כימותרפית מקבוצת ה-Alkylating, הפוגעים ביצירת ה-DNA) בשילוב עם סטרואידים, אפשרויות הטיפול כיום כוללות שילוב של מעכבי הפרוטאזום (PI's, Proteasome Inhibitors) כגון:‏ (Bortezomib (Velcade, ‏(kyprolis)‏ Carfilzomib,‏ (Ixazomib (Ninlaro ותכשירים נוספים הנמצאים בשלבי פיתוח שונים, הפוגעים במטבוליזם (Metabolism) החלבונים בתא, כאשר תאי הפלזמה, בעלי ייצור החלבון המוגבר, רגישים ונפגעים יותר מתרופות אלו. שילוב נוסף הוא תרופות המשפיעות על פעילות מערכת החיסון- IMIDs (‏Immunomodulatory imide drugs), למשל: Thalidomide ,Lenalidomide (Revlimid), Pomalidomide הפוגעות בתאי הפלזמה במספר מנגנונים, הן על ידי הרג ישיר והן על ידי פגיעה בסביבה התומכת שלהם.

הטיפול בתרופות המתקדמות יחד עם שימוש גובר בהשתלת מח עצם עצמית, הביאו לעלייה בהישרדות חולי המיאלומה מ-3 שנים ל-7 שנים בממוצע. אולם, במרבית החולים התלקחות המחלה היא עדיין בלתי נמנעת, אף לאחר השגת הפוגה עמוקה, בחלקה עקב התפתחות תאים בעלי עמידות לטיפול אותו קיבל/ מקבל החולה. לכן, נמשך החיפוש אחרי תרופות נוספות, בעלות מנגנוני פעולה שונים ומשופרים, עם תקווה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר ואף לריפוי.

נכנסו לשימוש קליני תרופות חדשות מקבוצת הנוגדנים החד-שבטיים, הכוללים את ה-Daratumumab (Anti-CD38) ואת ה-Elotuzumab‏ (Anti-SLAMF7)‏[1].

מנגנון הפעולה של Daratumumab

ה-Daratumumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי מסוג IgG1k הנקשר ל-CD38‏ (Cluster of Differentiation 38), סמן המבוטא על פני תאי המיאלומה, בזיקה גבוהה[2] וכן יכול להיות מבוטא על פני תת-אוכלוסיות של תאי B ו-T מפקחים (Regulatory), תאים מדכאים (suppressors) הנגזרים מהשורה המיאלואידית, ועל פני תאים או רקמות לא המטופויטיות (Non Hematopoietic)[3],[4]. היקשרות הנוגדן לתאי המיאלומה גורמת להשמדתם במספר מנגנוני פעולה המתווכים חיסונית.

פעילויות ישירות נגד תאי הגידול
  • CDC ‏(Complement-Dependent Cytotoxicity)- ציטוטוקסיות התלויה בהפעלת מערכת המשלים. קשירת קולטן Fc של ה-Daratumumab לחלבון ה-C1q‏ (מרכיב משלים C1q complement - C1q) מביאה להפעלת מערכת המשלים, הגורמת בסיומה ליצירת קבוצת מבנים (Membrane Attack Complex ,MAC), הגורמים לניקוב תאי הגידול ולהשמדתם
  • ADCC ‏(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity)- ציטוטוקסיות תאית התלויה בנוגדן. שפעול תאי Natural killers על ידי קשירת ה-Daratumumab לקולטן Fc, גורם לשחרור Perforin, Granzymes ,(Tumor Necrosis Factor) TNF וליגנדים נוספים, הגורמים לתמס (Lysis) והרג משמעותי של תאי המיאלומה
  • ADCP ‏(Antibody-Dependent Cell-mediated Phagocytosis)-‏ בליעה (Phagocytosis) המתווכת תאית כתלות בנוגדן. קשירת ה-Daratumumab לקולטן Fc שעל פני ה-Macrophage גורמת לשפעולו ומאפשרת תהליך בליעת תאי המיאלומה
  • Apoptosis- הפעלת מנגנוני ההשמדה העצמית של התאים

פעילויות המשפיעות על פעילות מערכת החיסון

  • היקשרות קולטן Fc של ה-Daratumumab ל-CD38 שעל פני תאי T גורמת לשפעולם ולעלייה בכמות תאי ה-T הציטוטוקסיים והעוזרים (Cytotoxic and Helpers), התוקפים ישירות את תאי המיאלומה ותורמים להשמדתם
  • בנוסף, יכול ה-Daratumumab לגרום לירידה בתאים ה-Immunosuppressive ולשינוי במיקרו סביבת הגידול, התורמים גם לפגיעה בתאי המיאלומה

הטיפול ב-Dartumumab

הטיפול ב-Dartumumab נבדק בתחילה כמתן כתכשיר בודד (Monotherapy):

study GEN501 סדרה פאזה 1/2

בחלק הראשון, נבדק מתן התרופה במינון עולה ב-32 חולי מיאלומה עם מחלה שהתלקחה או שהייתה עמידה, לאחר לפחות שני קווי טיפול קודמים שכללו מעכב פרוטאזום ו-IMIDs. לאחר הערכת הבטיחות והתגובה במינון שבין 24-0.005 מ"ג/ק"ג (מיליגרם לקילוגרם), לא הוגדר Maximum tolerated dose (מינון מקסימלי נסבל). בחלק השני, נבדק מתן התרופה ב-72 חולים, במינון של 8 ו-16 מ"ג/ק"ג (30 ו-42 חולים, בהתאמה), עד להתקדמות המחלה או רעילות שלא ניתנה לטיפול. בעקבות תוצאות מחקר זה, נבחר מינון 16 מ"ג/ק"ג של Daratumumab למתן במחקרים הקליניים בהמשך.
בסדרה זו הודגמה יעילות תלוית מינון, עם ירידה גדולה יותר ברמות המקטע החד שבטי, בחולים שקיבלו מינון גבוה יותר: במטופלי ה-16 מ"ג/ק"ג התקבלו סך הכל 36 אחוזי תגובה (ORR, objective response rate), עם PR‏ (Partial response)‏ 11, CR‏ (Complete response)‏ 2 ו-VGPR‏ (Very Good Partial Remission)‏ 2; לעומת מטופלי ה-8 מ"ג/ק"ג, בהם שיעור סך התגובה (ORR) עמד על 10 אחוזים, על פי קריטריוני ה-IMWG ‏(International Myeloma Working Group). התגובות הביוכימיות לוו בירידה בכמות תאי הפלזמה במח העצם. ההישרדות הממוצעת ללא התקדמות מחלה (Median progression-free survival) הייתה 5.6 חודשים (95% CI, Confidence Interval: 4.2, 8.1) ו-65 אחוזים מהחולים שהגיבו (95% CI: 28, 86) נשארו בהפוגה 12 חודשים.

SIRIUS study סדרה פאזה 2

סדרה רב מרכזית, שעדיין נמשכת ובודקת מתן טיפול ב-Daratumumab לחולי מיאלומה שטופלו בלפחות שלושה קווי טיפול קודמים, כולל מעכב פרוטאזום ו-IMIDs, או שהיו עמידים לשניהם. החולים נבחרו אקראית ביחס של 1:1 לקבלת Daratumumab במינון 8 או 16 מ"ג/ק"ג בחלק הראשון (18 ו-16 חולים, בהתאמה). בחלק השני, גויסו חולים נוספים שטופלו במינון של 16 מ"ג/ק"ג, כאשר נקודת הסיום הראשונית (Primary endpoint) היה שיעור סך התגובה. כל החולים קיבלו לפחות טיפול אחד; סך הכל 106 חולים קיבלו הטיפול במינון זה. ב-31 חולים (29.2%, 95% CI: 20.8–38.9) נראתה תגובה (3 CR,‏ 10 VGPR‏ ו-18 PR). הזמן הממוצע לתגובה הראשונה היה חודש (נע בין 5.6-0.9 חודשים). משך התגובה הממוצע היה 7.4 חודשים (נע בין 5.6-0.9 חודשים) והישרדות ללא התקדמות (PFS, Progression-Free Survival‏) 3.7 חודשים (95% CI: 2.8–4.6). סך ההישרדות ל-12 חודשים הייתה 64.8 אחוזים (95% CI: 51.2–75.5) ובהמשך ההישרדות הממוצעת הייתה 17.5 חודשים (95% CI: 13.7–not estimable). הטיפול נסבל היטב והראה תוצאות מעודדות לגבי יעילותו כטיפול בודד, אף בחולים לאחר קווי טיפול רבים עם מחלה עמידה.

בהתבסס על תוצאות סדרות אלו, אושר הטיפול ב-Daratumumab בתאריך ה-16.11.2015 על ידי ה-FDA, עבור חולי מיאלומה שמחלתם נשנתה לאחר לפחות שלושה קווי טיפול קודמים. באפריל 2016 אושר אף על ידי ה-EMA‏ (European Medicines Agency) והיה לנוגדן החד שבטי הראשון שאושר לטיפול בחולי מיאלומה. בשמו המסחרי Darzalex, מיוצר ומשווק בארץ על ידי חברת Janssen.

עם הדגמת יעילות התרופה במתן כתרופה בודדת הוחל בבדיקת שילובה עם תרופות נוספות:

סדרת פאזה 1/2

נבדק שילוב Daratumumab עם Lenalidomide/Dexamethasone בחולים עם מחלה עמידה ומתלקחת/עמידה. בחלק הראשון, נבדקו ב-13 חולים ארבעה מינונים שונים של Daratumumab בתוספת Lenalidomide ‏(25 מ"ג ליום, ימים 1-21 בכל מחזור) ו-Dexamethasone ‏(40 מ"ג בשבוע). לא נמצאה בחלק זה רעילות שהגבילה את המינון.
בחלק השני, ניתן Daratumumab במינון 16 מ"ג/ק"ג ל-32 חולים בשילוב עם Lenalidomide/Dexamethasone. נבדקו בטיחות, יעילות, פרמקוקינטיקה (Pharmacokinetics), אימונוגניות (Immunogenicity) והאצת עירוי ה-Daratumumab. במעקב ממוצע של 15.6 חודשים אחר חולים אלה, סך שיעור התגובה (ORR) היה 81 אחוזים, כאשר 11 חולים (34 אחוזים) השיגו תגובה מלאה (8 sCR ו-3 CR). כעבור 18 חודשים, שיעורי ההישרדות ללא התקדמות (PFS) וסך ההישרדות (OS, Overall Survival) היו 72 אחוזים (95% CI: 51.7-85.0) ו-90 אחוזים (95% CI: 73.1-96.8), בהתאמה. שילוב שלושת התרופות הביא לתגובות מהירות, עמוקות וממושכות, כאשר השילוב נסבל היטב ובהתאמה לפרופילי הבטיחות שנצפו עם Lenalidomide/Dexamethasone או עם מתן Daratumumab בלבד.

POLLUX

סדרה רנדומלית פאזה 3, בה השווה מתן Daratumumab בשילוב‏ Lenalidomide/Dexamethasone ‏(DRd) לעומת Rd) Lenalidomide/Dexamethasone) בחולים שמחלתם התלקחה או הייתה עמידה (RRMM). כל החולים לאחר קו טיפול 1 לפחות וללא עמידות ל-Revlimid (לאלה שטופלו בו). בקבוצת ה-DRd טופלו 286 חולים לעומת 283 ב-RD. ההישרדות ללא מחלה כעבור 12 חודשים הייתה 83 אחוזים בקבוצת ה-DRd, לעומת 60 אחוזים בקבוצת ה-Rd ו-78 אחוזים לעומת 52 אחוזים כעבור 18 חודשים. יעילות ה-DRd על פי ה-DR נצפתה בכל תת קבוצות החולים. שיעורי ההפוגה המלאה (CR/sCR) הוכפלו בקבוצת ה-DRd לעומת ה-DR ושיעור ה-MRD ‏(Minimal Residual Disease) הוכפל פי ארבעה בקבוצה זו. סך ההישרדות כעבור 18 חודשים הייתה 86 אחוזים בקבוצת ה-DRd לעומת 76 אחוזים בקבוצת ה-Rd. סדרה זו הראתה פרופיל חיובי עבור היתרון, לעומת הסיכון בשילוב Daratumumab עם Lenalidomide/Dexamethasone והעלתה את האפשרות ששילוב זה יהווה את אחת מאפשרויות הטיפול המקובלות עבור חולים אלו.

CASTOR Study

סדרה רנדומלית פאזה 3, בה השווה מתן Daratumumab בשילוב ‏Velcade-Dexamethasone ‏(DVD) לעומת Velcade-Dexamethasone בלבד (DV). בחולי מיאלומה עם מחלה שהתלקחה או הייתה עמידה (RRMM) ושלא היו עמידים ל-Velcade. לזרוע ה-Daratumumab גויסו 251 חולים, לעומת 247 חולים בזרוע השנייה. ה-Primary endpoint היה הישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS). כעבור 12 חודשי טיפול, ההישרדות ללא התקדמות נראתה ב-60.7 אחוזים בזרוע ה-DVD לעומת 26.9 אחוזים בזרוע ה-DV והמחקר הופסק מוקדם מהמתוכנן, לאור התוצאות שהראו יתרון משמעותי לשילוב הטיפול עם Daratumumab (עם אפשרות לקבלת Daratumumab בחולי ה-DV שמחלתם מתקדמת)‏[5].

תופעות לוואי

תופעות הלוואי השכיחות מהטיפול ב-Daratumumab כוללות: תגובות הקשורות לעירוי IRRs‏ (Infusion Related Reactions), חולשה, עליית חום, שיעול, בחילה, כאב גב, זיהום במערכת הנשימה העליונה, אנמיה, נויטרופניה (Neutropenia) וטרומבוציטופניה (Thrombocytopenia). לא נצפתה עלייה בתופעות הלוואי עם העלאת המינון. שכיחות התגובות הקשורות לעירוי דווחה בעד 71 אחוזים מהחולים (GEN501), כאשר ברובן היו קלות, בחומרה שנעה בין grade 1-2 ברוב המכריע של החולים. מרבית התגובות התרחשו במהלך העירוי הראשון, עם ירידה ניכרת בהמשך.

מתן טיפול מונע, לפני הטיפול ואחריו, צמצם משמעותית את התגובות לעירוי. הטיפול המומלץ, כשעה לפני העירוי, כולל: כדור Acamol‏ (1,000-650 מ"ג), Antihistamines ‏(Diphenhydramine ‏50-25 מ"ג במתן פומי או תוך ורידי, או שווה ערך שלו) ו-Steroids ‏(Methylprednisolone ‏100 מ"ג תוך ורידי בשני העירויים הראשונים ומהשלישי ניתן לרדת ל-60 מ"ג). ביומיים לאחר העירוי יש לתת מדי יום Steroid ‏(Methylprednisolone‏ 20 מ"ג פומי).

השפעת השימוש ב-Daratumumab על תוצאות בדיקות

  • מאחר ש-Daratumumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי, הוא יכול להיות מאותר כפס השקעה חד שבטי בבדיקת ה-Immunofixation באזור ה-Gamma ‏(γ-region) ולמסך מצב של תגובה מלאה (בה ה-Immunofixation הופכת לשלילית). בבדיקת ה-DIRA ‏(Daratumumab IFE Reflex Assay), מבוצעת הדגרה של דגימות נסיוב (Serum) של החולה לאחר הטיפול ב-Daratumumab, יחד עם נוגדן חד שבטי Anti-idiotype. ה-Daratumumab הנקשר לנוגדן נודד מאזור ה-Gamma ובאמצעות בדיקה זו ניתן להסיר את המיסוך, שעלול להיגרם על ידי ה-Daratumumab, ולהבהיר האם מקורו של פס ההשקעה ב-Daratumumab או בתאי הפלזמה של החולה[6]. יש לדווח למעבדה שהחולה מטופל ב-Daratumumab כדי שיידעו להפעיל בדיקה זו בעת הצורך
  • הצלבת דם: CD38 בעל ביטוי חלש על פני כדוריות דם אדומות. Daratumumab הנקשר לכדוריות האדומות עלול לגרום לתוצאה חיובית שגויה (False positive results) בבדיקת ה- Indirect Antiglobulin Test ‏(Indirect Coombs test), אך לא בבדיקת האנטיגנים העיקריים (ABO/RhD). קיימות מספר אפשרויות למניעת אפקט מעבדתי זה, המפריע בהצלבת הדם:
    • Dithiothreitol ‏(DTT): הצמתה (Denaturation) של ה-Epitopes של CD38 על פני הכדוריות, המונעת את קשירת ה-Daratumumab
    • נוגדנים חד שבטיים Anti-idiotype ו- Soluble CD38 המונעים את קשירת ה-Daratumumab לכדוריות האדומות
    • בדיקת גנוטיפ לביסוס ההתאמה (במידה והחולה קיבל עירוי דם בשלושת החודשים הקודמים).

לא נצפה תמס דם (Hemolysis) משמעותי בחולים שטופלו ב-Daratumumab ולא נצפו תגובות לעירויים בחולים אלו. יש לדווח לבנק הדם על חולה המתחיל טיפול ב-Daratumumab‏[7], [8]

הטיפול ב-Daratumumab בלבד הודגם כיעיל, אף בחולים שמחלתם נשנתה והייתה עמידה לקווי טיפול קודמים, שכללו גם מעכב פרוטאזום אחד, לפחות, וגם IMIDs. בהמשך, הודגמה יעילותו בשילוב עם תרופות נוספות, כאשר מחקר ה-CASTOR הופסק מוקדם מהמתוכנן בעקבות היתרון הברור שהודגם בקבוצת החולים שטופלו ב-Daratumumab. כעת, נבדק שילובו עם תרופות המקובלות כטיפול במיאלומה במחקרי פאזה 3 בשילוב עם Lenalidomide/Dexamethasone כטיפול קו ראשון (MMY3004-MAIA), בשילוב עם Velcade/Melphalan/Prednisone בחולים שאינם מועמדים להשתלה (MMY3007-ALCYONE) ובשילוב עם Velcade/Thalidomide/Dexamethasone כטיפול אינדוקציה (MMY3006/IFM-HOVON-CASSIOPEIA). בנוסף, מתוכנן הטיפול ב-Daratumumab להיבדק בחולי מיאלומה זוחלת (Smoldering Myeloma) ואף כטיפול אחזקתי, בדומה לטיפול הניתן עם Rituximab בלימפומה פוליקולרית (Follicular lymphoma).

נראה שמנגנון פעולתו השונה, הגורם להרג ישיר של תאי המיאלומה אף לאחר חשיפה ופיתוח עמידות לתרופות קודמות, הופך אותו למרכיב חשוב בשילוב עם תרופות נוספות בחולים שמחלתם נשנית. לאור יעילותו, נראה שבעתיד הלא רחוק יוכל ה-Daratumumab להשתלב כחלק מהטיפול בפרוטוקולים שונים, בקווי טיפול מוקדמים יותר ויותר, יחד עם השאיפה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר, שלפחות בחלק מהחולים יתורגמו לריפוי.

ביבליוגרפיה

  • Lonial S, Weiss B, Usmani S, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016; 387(10027):1551-1560.
  • Usmani S, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 2016 Jul 7; 128(1):37-44.
  1. ↑ Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2016; 91(1):101-119.
  2. ↑ Lin P, Owens R, Tricot G, Wilson CS. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004; 121(4):482-488.
  3. ↑ Deaglio S, Mehta K, Malavasi F. Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and Receptors. Leuk Res. 2001;25(1):1-12.
  4. ↑ Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma.Blood. 2016; 128(3):384-394.
  5. ↑ Palumbo A, et al. Daratumumab, Bortezomib and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 375:754-766.
  6. ↑ Otten HG, et al. Interference of daratumumab in monitoring multiple myeloma patients using serum immunofixation electrophoresis can be abrogated using the daratumumab IFE reflex assay (DIRA). Clin Chem Lab Med. 2016 Jun 1; 54(6):1105-9.
  7. ↑ Chapuy et al. Transfusion. 2015; 55(6 Pt 2):1545-54.
  8. ↑ Oostendorp et al. Transfusion. 2015; 55(6 Pt 2):1555-62.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר הילה מגן מנהלת יחידת מיאלומה נפוצה ועמילואידוזיס ומרכז הרפואי שיבא, תל השומר