כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק המופיליה סוג A - טיפול ב-Hemophilia A - emicizumab
הופניתם מהדף טיפול ב-Emicizumab – Hemophilia A לדף הנוכחי.
| המופיליה סוג A - טיפול ב-Emicizumab | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| ||
Deficiency in coagulation factor VIII is the most common cause of haemophilia.
| ||
| שמות נוספים | שינוי בפרדיגמה הטיפולית בחולי המופיליה מסוג A - אמיסיזומאב (HEMLIBRA) | |
| יוצר הערך | פרופסור גילי קנת | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – המופיליה
מחלת ההמופיליה ("דממת") מסוג A מאופיינת בחסר של גורם קרישה (פקטור 8) בדם החולים ושכיחותה 5000:1 לידות זכר. המחלה מתאפיינת בדימומים חוזרים לשרירים ומפרקים ועלולה לגרום נכות קשה. הטיפול המקובל היה מסוג "תחליפי" (Replacement therapy) וחולי ההמופיליה נהגו להזריק לתוך הווריד את תרכיז הקרישה החסר מספר פעמים בשבוע. אצל כשליש מחולי ההמופיליה התפתחו נוגדנים לתרכיז הקרישה, ולפיכך הטיפול בהם (תוך שימוש בתרופות שהן תרכיזי "מעקף") הפך מאתגר וקשה במיוחד.
הבנה מתקדמת של תהליכי הקרישה יחד עם "חשיבה מחוץ לקופסה" העלו מנגנונים חליפיים לשיפור קרישת הדם, שאינם תלויים במתן טיפול לווריד בתרכיזי פקטור 8. לקבוצת טיפול זו שייכות מספר תרופות הנמצאות בהליכי ניסוי מתקדמים. מנגנוני הפעולה של תרופות אלו נשענים על חיקוי של תרכיזי קרישה קיימים או שיפור פעילות פקטורי קרישה אלטרנטיביים מחד, או אפשרות של דיכוי משמעותי בפעילות מעכבים טבעיים של מערכת הקרישה, מאידך. התרופות ניתנות בהזרקה תת-עורית ולפיכך נוחות ביותר לשימוש על ידי החולים (כולל ילדים), ניתן לטפל בהן החל מאחת לשבוע ועד אחת לחודש בלבד - תלוי בסוג התרופה ובמינון המומלץ[1].
פרופ׳ פייר מאנוצ'י, לשעבר מנהל מרכז המופיליה מוביל במילאנו, איטליה, התייחס בציטוט להתפתחויות האחרונות בנוגע לטיפול בהמופיליה כ"התקדמות של מעשה ניסים"[2].
Emicizumab - Hemlibra
Emicizumab (שם מסחרי: Hemlibra) הוא נוגדן לפקטור 10,9 בעל פעילות מימטית (מחקה פעילות) לפקטור 8.
מדובר במולקולה קטנה שהיא נוגדן כפול רגישות עם יכולת להתקשר לפקטור 9 פעיל ולפקטור 10, ובכך היא מחקה את פעילות פקטור 8 במערכת מסלולי קרישת הדם ויכולה לייתר לחלוטין את תפקידו. Emicizumab מוזרק מתחת לעור ופעילותו בדם מוערכת במשך של 4–5 שבועות במתנדבים בריאים[3][4].
יעילותה של Emicizumab כטיפול בחולי המופיליה A עם נוגדנים הודגמה באופן עקבי במחקר פאזה II ובשני מחקרי פאזה III[3][4][5][6][7]. מחקר 1 HAVEN שכלל חולים מבוגרים ומתבגרים[5]; ומחקר 2 HAVEN שכלל ילדים[7]; המפורטים להלן. בשלושת המחקרים השיגה Emicizumab ברוב המטופלים מניעה מוחלטת של דימומים שדרשו טיפול, תוך הפחתה משמעותית ביותר בשיעור הדימומים לאורך זמן בהשוואה לחלופות הקיימות.
התוצאות שהושגו במחקרי Emicizumab בחולים מבוגרים וילדים עם נוגדנים לפקטור קרישה (קבוצת החולים הקשה ביותר לטיפול) מעידות על יעילותה גם במטופלי המופיליה ללא נוגדן לפעילות פקטור 8. ניסויים מתקדמים רב-מרכזיים במטופלים ללא נוגדנים הוצגו בכנסי קרישה בינלאומיים ופורסמו ב-New England Journal of Medicine [8][9]. תהליך הרישום בישראל מתקדם במקביל למועמדות התכשיר להכללה בסל שירותי הבריאות לשנת 2019.
מעקב ארוך טווח אחרי קבוצת החולים שטופלו במחקר הראשון שפורסם הראה שימור של היעילות והבטיחות בטיפול לאורך זמן[6].
- להלן פירוט הניסויים הקליניים עם Emicizumab שפורסמו והוצגו
מחקר פאזה III במבוגרים ומתבגרים (מעל גיל 12 שנים) חולי המופיליה A עם נוגדנים (HAVEN1)
מרובד במחקר פאזה III גלובלי, רב-מרכזי, רנדומלי, פתוח. במסגרת המחקר הושווה שיעור הדימומים במטופלים עם Emicizumab לשיעור הדימומים בחולים שקיבלו טיפול אפיזודי (לפי הצורך) בלבד עם תרופות מעקף, וכן לשיעור הדימומים בחולים שקיבלו טיפול מונע עם תרופות מעקף שניתן להם במהלך מחקר תצפיתי מקדים. למחקר גויסו 109 חולי המופיליה A זכרים עם נוגדנים, בגיל חציוני של 28 שנים. לרוב החולים הייתה המופיליה קשה ופגיעה מפרקית. בכל הזרועות שקיבלו Emicizumab ניתן מינון התחלתי של 3 מיליגרם/קילוגרם (מיליגרם/קילוגרם) פעם בשבוע למשך 4 שבועות ולאחריו 1.5 מיליגרם/קילוגרם פעם בשבוע, במתן תת-עורי.
Emicizumab הדגימה מניעה מוחלטת של דימומים שדרשו טיפול ברוב המטופלים, הן בהשוואה לחולים שקיבלו טיפול אפיזודי עם תרופות מעקף והן בהשוואה לחולים שקיבלו טיפול מונע עם תרופות מעקף. מתן Emicizumab הביא להפחתה משמעותית סטטיסטית וקלינית של 87 אחוזים בשיעור השנתי של דימומים שדרשו טיפול בהשוואה לטיפול אפיזודי עם תרופות מעקף. שיעור הדימומים השנתי החציוני עם Emicizumab היה 0 לעומת 18.8 עם טיפול אפיזודי של תרופות מעקף, יתרה מזאת, ברוב המטופלים עם Emicizumab (62.9 אחוזים) הושגה מניעה מוחלטת של דימומים שדרשו טיפול (קרי, 0 דימומים) ושיעור גבוה משמעותית של מניעת דימום הושג גם בהשוואה לקבוצת החולים שקיבלה טיפול מונע בתרופות מעקף. שיפור מובהק ומשמעותי הודגם גם בכל המדדים השניוניים במטופלים עם Emicizumab ובכללם: הפחתת שיעור הדימומים הספונטניים, דימומים במפרקים ודימומים במפרקי מטרה שדרשו טיפול.
באנליזה נוספת נבדקו גם תוצאות כלל החולים שקיבלו Emicizumab, בפרקי זמן של 24 שבועות לאורך תקופת המעקב הממושכת (24-1, 48-25 ו-72-49 שבועות). נמצא ששיעור הדימומים המחושב השנתי יורד בבירור עם הזמן ל-0.5 וחציון הדימומים השנתי הוא 0.
בנוסף לשיפור המשמעותי בכל התוצאים הקליניים הודגם שיפור מובהק ומשמעותי גם בכל מדדי איכות-החיים במטופלים עם Emicizumab.
מחקה פאזה III בילדים חולי המופיליה A עם נוגדנים (2 HAVEN)
במחקר פאזה III גלובלי, רב-מרכזי, חד-זרועי, פתוח, הודגמה יעילותה הגבוהה של Emicizumab גם בילדים, שהייתה עקבית לתוצאות שהודגמו במחקר במתבגרים ומבוגרים. הטיפול עם Emicizumab הביא למניעה מוחלטת של דימומים שדרשו טיפול ב-94.7 אחוזים מהמטופלים, עם שיעור דימומים שנתי ממוצע של 0.2. אף מטופל לא סבל דימום במפרקים שדרש טיפול.
בהשוואה לטיפול בתרופות המעקף, הטיפול ב-Emicizumab הביא להפחתה של 99 אחוזים בשיעור השנתי של דימומים שדרשו טיפול.
מחקרי פאזה III במתבגרים ומבוגרים חולי המופיליה 3 A Haven - ללא נוגדנים; 4 Haven עם או ללא נוגדנים
3 HAVEN הוא מחקר פאזה III גלובלי, רב-מרכזי, רנדומל׳, פתוח[8] שבמסגרתו הושווה שיעור הדימומים במטופלים עם Emicizumab לשיעור הדימומים בחולים שקיבלו טיפול אפיזודי או טיפול מונע בפקטור 8. למחקר זה גויסו 152 חולי המופיליה A זכרים, בגיל חציוני של 38 שנים. לרוב החולים הייתה המופיליה קשה, ריבוי דימומים שנתי ופגיעה במפרקי מטרה טרם כניסתם למחקר.
בכל הזרועות שקיבלו Emicizumab ניתן מינון התחלתי של 3 מיליגרם/קילוגרם פעם בשבוע למשך 4 שבועות ולאחריו 1.5 מיליגרם/קילוגרם פעם בשבוע או 3 מיליגרם/קילוגרם אחת לשבועיים, כמתן תת-עורי.
הטיפול עם Emicizumab הביא לירידת מספר הדימומים ב-97 אחוזים מהחולים לעומת קבלת טיפול אפיזודי וב-68 אחוזים מהחולים שקבלו טרם הניסוי טיפול מונע בתרכיזי פקטור 8 שיעור החולים ללא דימומים כלל היה כ-60 אחוזים.
גם במחקר זה נמצא שיפור משמעותי באיכות חייהם של המטופלים ב-Emicizumab לעומת טיפול מונע מקובל בפקטור 8, והוכחה יעילות ובטיחות הטיפול בחולים שטופלו אחת לשבוע או אחת לשבועיים.
במחקר 4 HAVEN[9], קבוצת חולים קטנה עם המופיליה A עם וללא נוגדנים גויסו להדגמת יעילות הטיפול ובדיקות של פרמטרים פרמקוקינטיים (ריכוז התרופה בדם, היכולת להשרות קרישה בדם מלא ובדיקות חוזרות לאורך זמן) תוך קבלת Emicizumab תת-עורי במינון 6 מיליגרם/קילוגרם אחת ל-4 שבועות. נמצא כי התרופה שומרת היטב על פעילותה ההמוסטטית גם במתן תת-עורי אחת לחודש.
פרופיל הבטיחות של Emicizumab
במחקרים של Emicizumab הודגם כי לתרופה פרופיל בטיחות טוב. תופעות לוואי שיוחסו על ידי החוקרים ל-Emicizumab דווחו ב-28.6 אחוזים מהמטופלים המבוגרים ו-16.7 אחוזים מהילדים. תופעות לוואי בדרגה 3 ומעלה דווחו ב-12.5 אחוזים מהמבוגרים ו-6.7 אחוזים מהילדים, כאשר אף אחת מהתופעות בילדים לא יוחסה ל-Emicizumab. הפסקת טיפול כתוצאה מתופעות לוואי אירעה בפחות מ-3 אחוזים מהמטופלים המבוגרים ולא דווחה הפסקת טיפול בילדים.
תופעת הלוואי השכיחה ביותר הייתה תגובה מקומית באזור ההזרקה, שדווחה ב-15 אחוזים מהמטופלים המבוגרים וב-16.7 אחוזים מהילדים. תופעות לוואי נוספות שאירעו ב-5 אחוזים ומעלה מהחולים כללו כאבי ראש, עייפות, זיהום בדרכי הנשימה העליונות וכאבי מפרקים.
במחקר 1 HAVEN במבוגרים אירע אירוע תרומבואמבולי בשני מטופלים ומיקרואנגיופתיה תרומבוטית (TMA - Thrombotic Microangiopathy) בשלושה מטופלים. כל האירועים התרחשו במטופלים שקיבלו בנוסף לטיפול עם Emicizumab טיפול אפיזודי לדימום עם תרכיז מסוג aPCC (Activated Prothrombin Complex Concentrate) במינונים גבוהים במיוחד (> 100 יחידות/קילוגרם/ליום) ולמשך לפחות 24 שעות. בכל החולים התופעה חלפה או השתפרה תוך זמן קצר מהפסקת הטיפול עם aPCC, ובשניים מהם הטיפול עם Emicizumab חודש ללא תופעות נוספות מסוג זה. מטופל אחד שסבל במקביל ל-TMA מדימום רקטלי נפטר לאחר שסירב לקבלת מנות דם מסיבות דתיות, והחוקרים ציינו שסיבת המוות אינה קשורה ל-Emicizumab. כתוצאה ממקרים אלה הוגדרו הנחיות חדשות המתייחסות למתן aPCC במטופלים עם Emicizumab ומאז יישומן לא היו מקרים נוספים.
בילדים לא אירעו אירועים תרומבואמבוליים או מקרי אנגיופתיה טרומבוטית, וכן לא דווחו כלל תופעות לוואי משמעותיות בחולי ההמופיליה ללא נוגדנים אשר טופלו בתרופה זו.
סיכום
נכון למועד כתיבת מאמר זה טופלו כ־1,100 חולי המופיליה A בעולם ב-Emicizumab - אשר נרשם לשימוש בחולי המופיליה עם נוגדנים בארצות הברית ובאירופה, התרופה אושרה לשיווק על ידי ה-FDA (Food and Drug Administration) גם לחולי המופיליה ללא נוגדנים וצפויה להירשם ברשויות נוספות מסביב לעולם, במקביל לתהליך הרישום המתנהל בישראל ולמועמדות התכשיר להכללה בסל שירותי הבריאות לשנת 2019. האפשרות למתן טיפול יעיל במיוחד, בטוח ונוח לשימוש (הזרקה תת-עורית) לחולי המופיליה A עם וללא נוגדנים מהווה שינוי בפרדיגמה הטיפולית.
ביבליוגרפיה
- ↑ Franchini M. Mannucci PM Noh factor replacement therapy for hemophilia a current update Blood Transtus. 2018 Feb 14:1-5 dot: 10.2450/2018.0272-17.
- ↑ Mannucci PM Miracle of hemophilia drugs- personal views about a lew main players Haemophilia. 2010 May 29 do 10 1111/hae 13519 [Epub ahead of print] Review
- ↑ 3.0 3.1 Shima M. Hanabusa H, Taki M. Matsushita T. Sato T, Fukufake K. Fukazawa N Yoneyama K, Yashida H. NogarmK Factor VI11-Mimetic Function of Humanized Bispecilic Antibody in Hemophilia A N Engl J Med 2016 May 26:374(21)2044-53
- ↑ 4.0 4.1 Uchida N. Sam be T, Yoneyama K. Fukazawa N KawaniBhi T, Kobayash! S, Shima M. A lirsl-in-human phase 1 study of ACE910. a novel factor Vlll-mimelic bispecilm antibody in healthy subjects Blood 2016 Mar 31.127( 13): 1833-41
- ↑ 5.0 5.1 Oldenburg J. Mahlangu JN, Kim B, Schmitt C. Callaghan MU, Yoimg G. Saniagosiino E. Kru&e-Jarres H Negner C, Kessler C, VafenieN. Asrtamus E. Levy GG, Wmdyga J, Shima M. Enucizumab Prophylaxis in Hombphilia A wilh Inhibitors N Engl J Mad 2017 Aug 31:377(9) 809-B1B
- ↑ 6.0 6.1 Shima M, HanaDusa H. T3K1 M Matsushita T Sato T. Fukutake K, Kasai R. Yoneyama K, YoshidB H, Nogam K Long ietm safety and efficacy of enncizunab m a phase 1/2 study in patients with hemophilia A with 01 wiihoul inhibitors. Blood Adv 2017 Sep 27:1(22) 1891¬1899
- ↑ 7.0 7.1 Guy Young, Robert F Sidonlo. R1 Lesner. Johannes Oldenburg. Tiftany Chang, Marianne Uguen, Chnslophe Ohaliuin.Chnslophe Schmrtl.GaltiaG Levy, Midoti Shima, Johnny Mawangu HAVEN 2 Efficacy. Safety, and Pharmacokinetics ol Once Weekly Prophylactic Emlcizumab (ACE910) in Pediatric Patients (< 12 Years) with Hemophilia A wilh Inhibitors: Interim Analysis 01 Single-Ann. Mulncenler. Open-label. Phase 3 Study-presented al ISTH, Berlin, July 2017
- ↑ 8.0 8.1 Johny Malangu et al. Emicizumab prophylaxis administered cnce-weekly or every Iwo weeks provides effective bleed prevention in persons with haemophilia A without inhibitors Results from the phase III HAVEN 3 sludy, presented at WFH, Glasgow, May 2018
- ↑ 9.0 9.1 Steven Pipe er ai: Emeinenab subcutaneous dosing every 4 weeks is safe and efficacious in me control of bleeding in persons with haemophiliB A with and without inhibitors - Results from Ihe phase 3 HAVEN 4 study, presenied al WFH. Glasgow, May 201B
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור גילי קנט - מנהלת המכון הארצי להמופיליה והמכון לחקר קרישת דם