הצגת המקור של הדף "טיפול קצוב בזמן לחולים עם לויקמיה לימפוציטית כרונית - Time-limited treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia"

{{מחלה
|תמונה=Diagram showing the cells CLL afects CRUK 296.svg
|כיתוב תמונה=תרשים המראה את התאים המושפעים על ידי CLL
|שם עברי=טיפול קצוב בזמן לחולים עם לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL)
|שם לועזי=- Time-limited treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר גלעד יצחקי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|CLL}}
[[לויקמיה לימפוציטית כרונית]] (CLL - Chronic Lymphocytic Leukemia) היא ה[[לויקמיה]] השכיחה ביותר בעולם המערבי עם היארעות של כחמישה מקרים חדשים ל-100,000 אנשים בשנה, כאשר בישראל מאובחנים כ-450 חולים חדשים בשנה וגילם החציוני בעת האבחנה הוא 70 שנה.

מהלך מחלת ה-CLL וריאבילי: בעור שבחלק מהמטופלים המחלה מתקדמת באיטיות והם אינם נדרשים לטיפול במשך עשורים (אם בכלל), באחרים המחלה מתקדמת בקצב מהיר והם נדרשים לטיפול עם האבחנה או מעט אחריה. אס כי גורמים פרוגנוסטיים רבים משפיעים על מהלך המחלה, המשמעותיים ביותר הם: Unmutated immunoglobulin heavy chain variable region (או UM-IGHV), חסר בזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (dc117p) ומוטציות ב-p53 (TP53mu1). גורמים אלה מנבאים לא רק את קצב התקדמות המחלה והזמן עד לטיפול (TTR - Time To Treatment) אלא, בחלקם, גם את קצב הישנות המחלה{{הערה|שם=הערה1|Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol. 12 01 2021 ;96(12): 1679-1705. doi:10.1002/ajh,26367 }}.

== הטיפול ב-CLL - מעכבי BTK ==
הטיפול ב-CLL עבר מהפך בעשור האחרון, עם כניסתן של תרופות מסוג Small molecules מכוונות-מטרה (Targeted agents), אשר הוכחו כיעילות יותר מטיפול כימו-אימונותרפי (CIT - Chemoimmunotherapy) ולכן הפכו לסטנדרט הטיפולי ב-CLL בקו ראשון ומתקדם.

[[Ibrutinib]] הייתה התרופה הראשונה בשימוש. זהו מעכב של BTK{{כ}} (Bruton's Tyrosine Kinase), אנזים חיוני במעבר האותות מקולטן תאי-B{{כ}} (BCR - B Cell Receptor), אשר הוכיח את יעילותו בקו מתקדם (RESONATE){{הערה|שם=הערה2|Munir T, Brown JR, O’Brien S, et al. Final analysis from RESONATE: Up to six years of follow-up on ibrutinib in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol. 12 2019:94( 12): 1353-1363. doi: 10.1002/ajh.25638}}, וראשון (RESONATE-2){{הערה|שם=הערה3|Barr PM, Owen C, Robak T, et al. Up to 8-year follow¬up from RESONATE-2: first-line ibrutinib treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv. 06 14 2022:6(11 ):3440-3450. doi:10.1182/ bloodadvances. 2021006434}} ואף בקבוצת החולים עם מדדים פרוגנוסטיים גרועים (RESONATE-17){{הערה|שם=הערה4|Allan JN, Shanafelt T, Wiestner A, et al. Long-term efficacy of first-line ibrutinib treatment for chronic lymphocytic leukaemia in patients with TP53 aberrations: a pooled analysis from four clinical trials. Br J Haematol. 02 2022;196(4):947-953. doi: 10.1111/bjh. 17984}}. כמו כן, Ibrutinib נמצאה עדיפה, מבחינת יעילות ובטיחות, מכל אחר משלושת משלבי ה-CIT שהיו נהוגים עד לא מכבר (ECOG1912, ALLIANCE, ILLUMlNATE){{הערה|שם=הערה5|Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. First-line treatment of chronic lymphocytic leukemia with ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab: final analysis of the randomized, phase 3 ILLUMINATE trial. Haematologica. Jan 13 2022;doi: 10.3324/ haematol.2021.279012 }}{{הערה|שם=הערה6|Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med. 12 27 2018 ;379(26):2517-2528. doi: 10.1056/N EJ Moa 1812836}}{{הערה|שם=הערה7|Shanafelt TD, Wang XV, Hanson CA, et al. Long-term outcomes for ibrutinib-rituximab and chemoimmunotherapy in CLL: updated results of the E1912 trial. Blood. 07 14 2022; 140(2): 112-120. doi:10.1182/bl00d.2021014960}} ובייחוד בחולים עם גורמים פרוגנוסטיים גרועים (UM-IGHV למשל).

עם זאת, מרבית החולים לא מגיעים להפוגה מלאה (CR - Complete Remission) וצריכים להמשיך את התרופה עד להתקדמות מחלתם או להופעתן של תופעות לוואי המחייבות את הפסקתה. תופעות הלוואי של Ibrutinib נובעות מעיכוב BTK וקינאזות נוספות (Off-target effect) בתאים שאינם תאי CLL. תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן [[שלשול]], תסמיני upper-GI, עייפות, ארתרלגיות, [[יתר לחץ דם]], [[פריחה אורטיקריאלית|פריחה]], אכימוזות, [[נויטרופניה]], [[זיהומים]] (בעיקר נשימתיים), [[שיעול]] ו[[חום]]. שכיחותן של מרבית תופעות הלוואי המשמעותיות (Grade 3) פוחתת לאורך השנתיים הראשונות לטיפול והיא נמוכה יותר בחולים בקו ראשון לעומת מתקדם.

עם זאת, השכיחות של יתר לחץ דם משמעותי עולה לאורך השנים, והיארעות של [[פרפור פרוזדורים]] מתמידה ומגיעה עד לכ-15 אחוזים במעקב של שלוש שנים ובתלות בגורמי סיכון נוספים{{הערה|שם=הערה8| Brown JR, Moslehi J, S OB, et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica. Jul 27 2017 ;doi: 10.3324/haematol.2017.171041}}. שכיחותם של יתר לחץ דם ופרפור פרוזדורים פחותה במעכבי BTK מדור שני, כגון אקלברוטיניב ([[Acalabrutinib]]) אשר מאושרת אף היא לטיפול ב-CLL לאחר שנמצאה יעילה מכימותרפיה בקו מתקדם (מחקר ה-ASCEND){{הערה|שם=הערה9|Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 09 01 2020;38(25):2849-2861. doi:10.1200/ JCO.19.03355}} ובקו ראשון (ELEVATE-TN){{הערה|שם=הערה10|Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 04 18 2020:395(10232): 1278-1291. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2}} ואף הושוותה ישירות מול Ibrutinib בקו מתקדם (ELEVATE-RR){{הערה|שם=הערה11|Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 11 01 2021 ;39(31 ):3441-3452. doi:10.1200/JC0.21.01210}}.

== טיפול קצוב בזמן ב-CLL ==
[[Venetoclax]] מהווה חלופה טיפולית ב-CLL בקו מתקדם ובקו ראשון. Venetoclax היא מעכב של BCL2, חלבון אנטי-אפופטוטי אשר מבוטא ביתר בתאי CLL ומהווה אחד המנגנונים המרכזיים במניעת התמותה שלהם. ואכן, עיכוב BCL2 עלול להוביל לתסמונת פירוק הגידול ([[Tumor lysis syndrome]], TLS) ולכן יש להקפיד על עלייה הדרגתית במינון על פני חמישה שבועות ולפי פרוטוקול סדור. בשימוש קפדני בפרוטוקול זה, לא דווחו מקרים של TLS קליני.

Venetoclax הדגימה יעילות מרשימה כתרופה בודדת או בשילוב עם [[Rituximab]] בקו מתקדם לטיפול ובייחוד בחולים עם מדדים פרוגנוסטיים גרועים{{הערה|שם=הערה11}}. במחקר ה-MURANO, המשלב Venetoclax-Rituximab{{כ}} (Ven-R) ניתן למשך שנתיים והושווה ל-[[Bendamustine]]-Rituximab ב-389 חולי CLL עם מחלה נשנית{{הערה|שם=הערה12|Kater AP, Wu JQ, Kipps T, et al. Venetoclax Plus Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia: 4-Year Results and Evaluation of Impact of Genomic Complexity and Gene Mutations From the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol. Dec 2020:38(34):4042- 4054. doi:10.1200/JCO.20.00948}}. שיעור התגובה עם Ven-R עמד על 93 אחוזים ושיעור היעדר מחלה שארית (uMRD - undetectable Minimal Residual Disease) בדם פריפרי היה 62 אחוזים, גבוה משמעותית מאשר עם כימותרפיה, במעקב בן חמש שנים אשר פורסם, נמצא PFS{{כ}} (Progression-Free Survival) חציוני בן 53.6 חודשים (לעומת 17 חודשים בזרוע CIT). כמו כן, נמצא שיפור בתוחלת החיים (OS - Overall Survival). שלוש שנים מסוף טיפול, שיעור ההישרדות הכוללת של החולים שטופלו ב-Venetoclax עם Rituximab עמר על 82 אחוזים לעומת 62 אחוזים במשלב של Bendamustine עם Rituximab{{הערה|שם=הערה13|Seymour JF, KippsTJ, Eichhorst B, etal. Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/ refractory CLL after fixed-duration venetoclax-rituximab. Blood. May 23 2022;doi:10.1182/blood.2021015014}}.

מחקר ה-CLL14 של הקבוצה הגרמנית הוא המחקר המרכזי שבחן את יעילות הטיפול עם Venetoclax בקו ראשון ובו הושוו מתן Venetoclax למשך שנה בשילוב עם [[Obinutuzumab]] (בחצי השנה הראשונה) (Ven-O) לעומת [[Chlorambucil]]-Obinutuzumab{{כ}} (Clb-O) ב-432 חולים עם תחלואה נוספת או פגיעה בתפקוד כלייתי (Unfit), כאשר הגיל החציוני של החולים היה 72 (טווח 89-41){{הערה|שם=הערה14|Al-Sawaf O, Zhang C, Tandon M, et al. Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14): follow-up results from a multicentre, open¬label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 09 2020:21(9): 1188-1200. doi:10.1016/S1470- 2045(20)30443-5}}. הטיפול נסבל היטב, תופעות הלוואי מדרגה 3 ומעלה השכיחות ביותר היו [[נויטרופניה]] (50 אחוזים), [[תרומבוציטופניה]] (15 אחוזים), [[אנמיה]] (8 אחוזים) וזיהומים (15 אחוזים). רובן המוחלט חלפו עם סיום הטיפול{{הערה|שם=הערה15|Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med. Jun 06 2019;380(23):2225- 2236. doi:10.1056/NEJMoa181528t}}.

שיעור התגובה ל־Ven-O בסוף הטיפול עמד על כ-85 אחוזים (50 אחוזים תגובה מלאה) וכ-75 אחוזים uMRD{{הערה|שם=הערה16|Al-Sawaf 0, Zhang C, Lu T, et al. Minimal Residual Disease Dynamics after Venetoclax-Obinutuzumab Treatment: Extended Off-Treatment Follow-up From the Randomized CLL14 Study. J Clin Oncol. 12 20 2021;39(36):4049-4060. doi: 10.1200/JCO.21.01181}}. במעקב בן חמש שנים, שהתפרסם בכנס ההמטולוגי האירופאי (EHA - European Hematology Association), ה-PFS החציוני עם Ven-O טרם הושג (לעומת 36 חודשים עם Clb-O) ו-PFS בחמש שנים עמד על כ-63 אחוזים עם Ven-O לעומת 27 אחוזים בזרוע הביקורת. כמו כן, 72 אחוזים מחולי CLL שטופלו ב-Ven-O לא נזקקו לקו טיפול נוסף בתקופה זו{{הערה|שם=הערה17|Al-Sawaf. Venetoclax-Obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 5-year results of the randomized CLL14 study, presented at: European Hematology Association; 2022; Viena}}.

במחקר זה, כ-18 אחוזים מכלל החולים נותרו עם uMRD כארבע שנים מסיום טיפול עם Ven-O. גם כאן, כמו במחקר ה-MURANO, תוחלת החיים של חולים שהשיגו uMRD בסוף טיפול גבוהה יותר לעומת אלה שלא השיגו זאת. עובדה וו מחזקת את הצורך בגישה טיפולית מבוססת MRD{{הערה|שם=הערה16}}. עם זאת, בחולים עם גורמי סיכון גרועים, משך התגובה קצר יותר לאחר הפסקת הטיפול. הגם ששיעור התגובה, לרבות uMRD, דומה בחולים ללא קשר לקבוצת הסיכון, נמצא כי ה-PFS החציוני בחולים עם UM-IGHV הוא 64 חודשים, ובחולים עם אברציה ב-TP53 הוא 49 חודשים, אך לא הושג (Not reached) בחולים ללא גורמי סיכון אלה. יתר על כן, תוחלת החיים של מטופלים עם אברציה ב־TP53 קצרה יותר באופן משמעותי סטטיסטית מזו של אלה ללא אברציה בגן, ולכן הגישה המקובלת היום היא להעדיף טיפול מתמשך בחולים אלה. לעומת ואת, IGHV לא נמצא כפקטור פרוגונוסטי בחולים אלה{{הערה|שם=הערה1}}.

מנגנוני העמידות בחולים הנשנים לאחר טיפול מבוסס Venetoclax עודם נבחנים במחקרים השונים. במחקר ה-CLL14 הודגם כי עומס המוטציות הנרכשות קטן לאחר Ven-O לעומת Clb-O וכי לא נמצאו מוטציות בחלבונים הקשורים במסלול ה-BCL2{{הערה|שם=הערה18|E T. Genetic markers and outcome in frontline obinutuzumab plus chlorambucil orvenetoclax - updated analysis of the CLL14 trial, presented at: European Hematology Association; 2021}}. בהתאם לכך, שיעור התגובה של טיפול חוזר מבוסס Venetoclax עומד על 80–100 אחוזים, הגם שעדיין מדובר במחקרים הכוללים מספר חולים מועט{{הערה|שם=הערה19|Thompson MC, et al, 2022, blood advances Cramer etal., P641, EH A 2022}}{{הערה|שם=הערה20|Cramer et al., abstract P641, EHA 2022}}. בכל זאת, מבחינה עקרונית, טיפול תחום בזמן מאפשר חזרה על הטיפול עם הישנות המחלה והדבר נבחן במחקרים פרוספקטיביים.

== משלבי תרופות ==
מנגנוני הפעולה של Ibrutinib ו-Venetoclax הם סינרגיסטים. Ibrutinib מזיח את התאים מהנישות שלהם בקשרי הלימפה ומרגש את התאים לפעולה של Venetoclax, כך שמשלב התרופות מביא לחיסול תאים נחים ומתחלקים{{הערה|שם=הערה21|Lu P, Wang S, Franzen CA, et al. Ibrutinib and venetoclax

target distinct subpopulations of CLL cells: implication for residual disease eradication. Blood Cancer J. 02 18 2021 ;11 (2):39. doi: 10.1038/541408-021 -00429-Z}}. מספר מחקרים בחנו את האפשרות לטיפול קצוב בזמן עם Ibrutinib + Venetoclax{{כ}} (I+V) בקו מתקדם ובקו ראשון והדגימו שיעור תגובה גבוה ו-uMRD במח העצם שהגיע קרוב ל-80 אחוזים והיתרגם ל-PFS ממושך.

פורסם מחקר ה-GLOW, אשר השווה בין I+V אשר ניתן לכשנה לבין CIb-O בחולים Unfit. במעקב חציוני של 34 חודשים, ה-PFS עמד על 80 אחוזים לטובת השילוב I+V עם uMRD של 55 אחוזים.

בקבוצת חולים מבוגרים שסבלו מתחלואה נוספת משמעותית, שיעור תופעות לוואי קשות היה גבוה, לרבות תמותה של כ-6.6 אחוזים שיוחסה לטיפול{{הערה|שם=הערה22|Kater AP, Owen C, Moreno C, et al. Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. NEJM Evidence. 2022;1(7):EVIDoa2200006. doi:doi:10.1056/ EVIDoa2200006}}. לעומת זאת, במחקר ה-CAPTIVATE, אשר כלל 159 חולים צעירים מגיל 70, דווח על מקרה תמותה יחיד שנקשר בטיפול. שיעור תופעות הלוואי הקשות היה נמוך משמעותית. בהתאמה, שיעור uMRD בדם פריפרי הגיע ל-77 אחוזים ו-PFS בשנתיים עמד על 95 אחוזים{{הערה|שם=הערה23|Tam CS, Allan JN, Siddiqi T, etal. Fixed-duration ibrutinib

plus venetoclax for first-line treatment of CLL: primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood. 06 02 2022; 139(22):3278-3289. doi: 10.1182/blo0d.2021014488}}.

[[קובץ:CLL1.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''תמונה 1. ממאירות המפולוגיח, לוקמיה לימפוציפיח כרונית, עם הצטברות של לימפוציטים B חריגים. צילום: שאפרסטוק.''']]

פורסמו תוצאות ראשונות ממחקר ה-CLL13 של הקבוצה הגרמנית אשר בחן שילובי תרופות "ביולוגיות" מול CIT בחולים כשירים (Fit). חולים אשר טופלו ב-Ven-O עם או בלי Ibrutinib השיגו PFS ארוך משמעותית לעומת Ven-R או CIT{{הערה|שם=הערה24|23.B E. Time-limited venetoclax-obinutuzumab +/- ibrutinib is superior to}}. כמו כן, החולים שטופלו ב-Ven-O ואלה שטופלו ב-VenO+I הגיעו לאחוזים גבוהים של (uMRD של 86 אחוזים ו-92 אחוזים בהתאמה), בהשוואה ל-52 אחוזים בזרוע ה-CIT{{הערה|שם=הערה25|chemoimmunotherapy in frontline chronic lymphocytic leukemia (CLL): PFS co-primary endpoint of the randomized phase 3 GAIA/CLL13 trial, presented at: European Hematology Association; 2022}}. תוצאות ממחקר דומה שבחן שילוב של Venetoclax עם Acalabrutinib עתידות להתפרסם בקרוב. ולבסוף, בחודשים הקרובים עתיד להסתיים הגיוס למחקר ה-CLL17 אשר בוחן לראשונה את שלוש הפרדיגמות הטיפוליות: מתן Ibrutinib בקביעות מול טיפול קצוב בזמן עם Ven-O או I+V.

לסיכום, טיפול קצוב בזמן מהווה פרדיגמה טיפולית חשובה בחולים עם CLL. הפסקת הטיפול כרוכה בירידה בשיעור המצטבר של תופעות הלוואי, ממתנת את היווצרות העמידות לתרופה, מפחיתה מעלות הטיפול למערכת ומהווה פלטפורמה לשילובי תרופות אשר עשויים להעמיק את התגובה לטיפול ולהאריך את משך התגובה לאחר הפסקתו. אף על פי כן, בחירת הטיפול עבור החולה הבודד עודנה מורכבת וכוללת את בחינת מחלות הרקע של המטופל, גורמי הסיכון של מחלתו והעדפותיו האישיות. מחקרים המתנהלים כעת עתידים להנחות את הטיפול המיטבי בחולי CLL.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר גלעד יצחקי, מרפאת CLL, המכון ההמטולוגי, המרכז הרפואי רבין{{ש}}הכתבה נכתבה על ידי ד"ר יצחקי בחסות חברת אבווי וללא מעורבות בתכנים{{ש}}BCL2-IL-00136-E Aug 2022}}

<center>'''פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue75/index.html?r=75 חוברת סל שירותי בריאות 2023], עמודים 92-90'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:עור ומין]]