הצגת המקור של הדף "טיפול קרינתי במלנומה גרורתית - Radiation therapy in metastatic melanoma"

{{מחלה
|תמונה=Melanoma.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=טיפול קרינתי במלנומה גרורתית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אלי ספיר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מלנומה}}
==מבוא==
במשך שנים רבות השימוש ב[[רדיותרפיה]] היה מוגבל למטרה של הקלת תסמינים הנגרמים על ידי מלנומה גרורתית, למשל [[כאב]], דמם ושליטה על פיזור עורי ותת-עורי{{הערה|שם=הערה1|Fogarty GB, Hong A. Radiation therapy for advanced and metastatic melanoma. J Surg Oncol. 2014 Mar;109(4):370-5. Epub 2013 Nov 27}}. הסיבות למיעוט התוויות לקרינה היו היעדר יעילות של טיפול סיסטמי ועמידות יחסית של תאי מלנומה לקרינה מייננת בפרקציונציה סטנדרטית (3-2 גריי/מקטע טיפולי).

לצד התפתחות הבנת מנגנוני המחלה ופיתוח תרופות מכווננות (ביולוגיות) ואימונותרפיה השתפרו גם טכניקות הקרינה, כגון רדיוכירורגיה סטראוטקטית (SRS{{כ}} - Stereotactic Radiosurgery) לגרורות מוחיות, וטיפול קרינתי סטראוטקטי לאתרים חוץ מוחיים (SBRT{{כ}} - Stereotactic Body Radiotherapy). שיטות אלה מאפשרות מתן מנות קרינה גבוהות במספר פרקציות בודדות (בין קרינה בודדת עד חמש פרקציות) בדיוק רב תוך כדי הגבלת חשיפה של רקמות בריאות הסמוכות לאתרים המוקרנים. שיטות אלה משיגות בקרה מקומית מצוינת בגרורות מלנומה עם רעילות מוגבלת מאוד. לעומת טיפולים רדיקליים אחרים כמו ניתוח או אבלציה באמצעות גלי רדיו (RFA{{כ}} - Radiofrequency Ablation), מדובר בשיטות טיפול לא פולשניות. מטרת מאמר זה היא סקירת נתונים ספרותיים היסטוריים ומודרניים המתארים את יעילות הטיפול הקרינתי במלנומה גרורתית. במאמר זה נסקור בקצרה התוויות ותוצאות של שיטות קרינה ישנות וחדשות באיברים ומצבים שונים. כמו כן, נתייחס לסוגיית שילוב רדיותרפיה עם תרופות שונות.

==גרורות מוחיות==
גרורות במוח נפוצות בחולים עם מלנומה גרורתית, ומתגלות ביותר מ-50 אחוזים מהחולים{{הערה|שם=הערה2|Bafaloukos D, Gogas H. The treatment of brain metastases in melanoma patients. Cancer Treat Rev. 2004 Oct;30(6):515-20}}. יתרה מכך, הן מהוות את גורם המוות בקרב כמחצית מהחולים עם מלנומה מתקדמת{{הערה|שם=הערה3|Sampson JH, Carter JH Jr, Friedman AH, et al. Demographics, prognosis, and therapy in 702 patients with brain metastases from malignant melanoma. J Neurosurg. 1998 Jan;88(1):11-20}}. התערבות כירורגית נשקלת במקרים נבחרים בהם נשקפת סכנה מידית. היסטורית, WBRT{{כ}} (Whole Brain Radiotherapy) היה נחשב טיפול בחירה בגרורות מוחיות. מסורתית, טיפול בחולים עם גרורות מוחיות מבוסס על מתן טיפול קרינתי לכל המוח (WBRT) ברוב המקרים. אולם תוצאות הטיפול הזה אינן מרשימות: חציון ההישרדות של חולים אלו הוא 4.4 חודשים ושיעור ההישרדות של 5 שנים הוא כ-3 אחוזים{{הערה|שם=הערה4|Meyners T, Heisterkamp C, Kueter JD, et al. Prognostic factors for outcomes after whole-brain irradiation of brain metastases from relatively radioresistant tumors: a retrospective analysis. BMC Cancer. 2010 Oct 26;10:582}}. שליטה מקומית ל-6 חודשים ול-12 חודשים אחרי WBRT הייתה 37 אחוזים ו-15 אחוזים, בהתאמה{{הערה|שם=הערה5|Mathieu D, Kondziolka D, Cooper PB, et al. Gamma knife radiosurgery for malignant melanoma brain metastases. Clin Neurosurg. 2007;54:241-7}}. בנוסף לפרוגנוזה העגומה, WBRT יכול לגרום לתופעות לוואי משמעותיות, במיוחד לסיכון גבוה לפגיעה נוירו-קוגניטיבית.

ישנו שינוי פרדיגמה לכיוון טיפול קרינתי הניתן באמצעות SRS - שיטת טיפול קרינתי המאפשרת מתן מנת קרינה אבלטיבית. בשל תגובה טובה יותר של מלנומה למנה גדולה של קרינה, טיפול SRS שיפר באופן משמעותי את שיעור הבקרה המקומית של גרורות מלנומה במוח בהשוואה לאלו שטופלו ב-WBRT. באופן מרשים יותר, חלק מהמחקרים מראים כי SRS הניתן בשילוב עם תרופות מכווננות או אימונותרפיה תורם לשיפור ההישרדות הכוללת מ-4 חודשים ל-6–8 חודשים בהשוואה ל-WBRT{{הערה|שם=הערה6|Choong ES, Lo S, Drummond M, et al. Survival of patients with melanoma brain metastasis treated with stereotactic radiosurgery and active systemic drug therapies. Eur J Cancer. 2017 Apr;75:169-78. Epub 2017 Feb 23}}{{הערה|שם=הערה7|Feng R, Oermann EK, Shrivastava R, et al. Stereotactic radiosur¬gery (SRS) for melanoma brain metastases: a comprehensive clinical case series. World Neurosurg. 2017 Apr;100:297-304. Epub 2017 Jan 16}}{{הערה|שם=הערה8|Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. Lancet Oncol. 2014 Apr;15(4):387-95. Epub 2014 Mar 10}}. ישנם מחקרים המראים יעילות רדיוכירורגיה סטראוטקטית בחולים עם למעלה מ-10 גרורות{{הערה|שם=הערה9|Rava P, Leonard K, Sioshansi S, et al. Survival among patients with 10 or more brain metastases treated with stereotactic radiosurgery. J Neurosurg. 2013 Aug;119(2):457-62. Epub 2013 May 10}}{{הערה|שם=הערה10|Nichol A, Ma R, Hsu F, et al. Volumetric radiosurgery for 1 to 10 brain metastases: a multicenter, single-arm, phase 2 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 Feb 1;94(2):312-21. Epub 2015 Oct 22}}. טיפול זה נחשב לטיפול בחירה עבור רוב חולי המלנומה עם גרורות מוחיות.

==גרורות גרמיות==
גרורות גרמיות שכיחות בחולי מלנומה וגורמות כאב. הן עלולות להסתבך בשברים פתולוגיים, כשל במח העצם והפרעות נוירולוגיות חמורות כתוצאה מפגיעה בחוט השדרה. כל אלה משפיעים לרעה על איכות החיים, וגורמים לתחלואה משמעותית עד כדי עלייה בתמותה. קרינה חיצונית יעילה, ומחקרים פרוספקטיביים רבים הראו שיעור תגובה בכאב בכ-50–90 אחוזים מהחולים{{הערה|שם=הערה11|Rades D, Stalpers LJ, Hulshof MC, et.al. Effectiveness and toxicity of single-fraction radiotherapy with 1 x 8 Gy for metastatic spinal cord compression. Radiother Oncol. 2005 Apr;75(1):70-3. Epub 2005 Mar 16}}{{הערה|שם=הערה12|Maranzano E, Bellavita R, Rossi R, et al. Short-course versus split-course radiotherapy in metastatic spinal cord compression: results of a phase III, randomized, multicenter trial. J Clin Oncol. 2005 May;23(15):3358-65. Epub 2005 Feb 28}}{{הערה|שם=הערה13|Chow E, Harris K, Fan G, et al. Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a sys¬tematic review. J Clin Oncol. 2007 Apr 10;25(11):1423-36}}{{הערה|שם=הערה14|Lutz S, Berk L, Chang E, et al. Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Mar 15;79(4):965-76. Epub 2011 Jan 27}}.

לא נמצא הבדל בתוצאות בין טיפולים ארוכים (10 מקטעים של 3 גריי כל אחד או 5 מקטעים של 4 גריי) ובין טיפול במקטע בודד של 8 גריי בכל אחד מהמחקרים האקראיים, כולל סדרות גדולות.

עם זאת, בחלק מהמקרים, בייחוד בגרורות המשיקות לחוט השדרה ([[Cord compression]]), לשליטה מקומית יש חשיבות מיוחדת, והיא בעייתית בגלל מגבלות קרינה סטנדרטית. לכן טכניקות קרינה מודרניות SRS או SBRT עשויות להיות תחליף מועדף, ושיעור יעילות טיפולים אלה גבוהה במיוחד - 70–90 אחוזים{{הערה|שם=הערה15|Gerszten PC, Burton SA, Quinn AE, et.al. Radiosurgery for the treatment of spinal melanoma metastases. Stereotact Funct Neurosurg. 2005;83(5-6):213-21. Epub 2006 Mar 8}}. טיפולים אלה מראים יעילות יתרה גם בהקלת כאב. SRS בגרורות בעמוד השדרה הראה שליטה מקומית ארוכת טווח בשיעור של 90 אחוזים{{הערה|שם=הערה16|Gerszten PC, Burton SA, Ozhasoglu C, et.al. Radiosurgery for spinal metastases: Clinical experience in 500 cases from a single institution. 2007 Jan 15;32(2):193-9}}, ושליטה על כאב לטווח ארוך בכ-85–96 אחוזים מהחולים{{הערה|שם=הערה15}}{{הערה|שם=הערה16}}. מחקר רנדומלי אשר פורסם השווה מתן פרקציה בודדת של SBRT במנה כוללת של 12 עד 16 גריי לגרורות בעצמות בהשוואה לפרקציונציה סטנדרטית (30 גריי המחולקים לעשרה מקטעים יומיומיים). SBRT היה עדיף על טיפול קרינתי סטנדרטי בכל הפרמטרים{{הערה|שם=הערה17|Nguyen QN, Chun SG, Chow E, et al. Single-fraction stereotactic vs conventional multifraction radiotherapy for pain relief in patients with predominantly nonspine bone metastases: a randomized phase 2 trial. JAMA Oncol. 2019 Apr 25. [Epub ahead of print]}}.

==גרורות כבדיות==
איבר נוסף בו מגלים לא מעט גרורות בחולי מלנומה הוא הכבד. ל[[מלנומה של העין]] (מלנומה אוביאלית) יש אפיניות כמעט בלעדית לכבד בלבד. גרורות בכבד מתגלות ב-15–20 אחוזים מחולי מלנומה עורית גרורתית{{הערה|שם=הערה18|Leiter U, Meier F, Schittek B, et al. The natural course of cutaneous melanoma. J Surg Oncol. 2004 Jul 1;86(4):172-8}}, ועד 95 אחוזים מחולי מלנומה אוביאלית גרורתית{{הערה|שם=הערה19|Becker JC, Terheyden P Kampgen E, et al. Treatment of disseminated ocular melanoma with sequential fotemustine, interferon alpha, and interleukin 2. Br J Cancer. 2002 Oct 7;87(8):840-5}}. לגרורות בכבד מיוחסת פרוגנוזה עגומה במיוחד, והן לעיתים קרובות מהוות גורם עיקרי לתמותת המטופלים. במקרים נבחרים, טיפול מקומי אגרסיבי עשוי להאריך את חייהם של חולים עם פיזור כבדי. קרינה ממוקדת לחולים עם מיעוט גרורות כבדיות נמצא יעיל בלא מעט מחקרים פרוספקטיביים, חלקם כללו חולים עם מלנומה{{הערה|שם=הערה20|Stinauer MA, Kavanagh BD, Schefter TE, et al. Stereotactic body radiation therapy for melanoma and renal cell carcinoma: impact of single fraction equivalent dose on local control. Radiat Oncol. 2011 Apr 8;6:34}}.

הצטבר ניסיון בטיפולי רדיואמבוליזציה בחולים עם ריבוי גרורות כבדיות ממלנומה אוביאלית - הזרמת חלקיקי איטריום-90 (90-Y) סלקטיבית לאזור הגרורות. מחקרים מראים כי זוהי אפשרות טיפולית יעילה בגרורות מלנומה כבדיות עם תגובה חלקית או התייצבות מחלה ב-77–90 אחוזים מהחולים{{הערה|שם=הערה21|Eldredge-Hindy H, Ohri N, Anne PR, et al. Yttrium-90 microsphere brachytherapy for liver metastases from uveal melanoma: clinical outcomes and the predictive value of fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Am J Clin Oncol. 2016 Apr;39(2):189-95}}{{הערה|שם=הערה22|Xing M, Prajapati HJ, Dhanasekaran R, et al. Selective Internal Yttrium-90 Radioembolization Therapy (90Y-SIRT) versus best supportive care in patients with unresectable metastatic melanoma to the liver refractory to systemic therapy: safety and efficacy cohort study. Am J Clin Oncol. 2017 Feb;40(1):27-34}}. עם זאת, רוב המומחים מסכימים כי נחוצים מחקרים השוואתיים על מנת לאמת את הממצאים הנזכרים למעלה.

==טיפול קרינתי למחלה גרורתית מוגבלת אוליגומטסטטית==
ישנם לא מעט נתונים המעידים על יעילות טיפול מקומי אגרסיבי במחלה גרורתית עם מיעוט גרורות. טיפול ניתוחי או אבלטיבי מקומי משפר שרידות כללית בחולים עם ממאירויות שונות, כמו סרטן מעי גס, סרקומה וכדומה. התייחסות דומה קיימת גם למחלות ממאירות אחרות. מחקר SABR-COMET הוכיח כי מתן SBRT לכל הממצאים בחולים עם עד חמש גרורות יחד עם טיפול סטנדרטי, האריך הישרדות כללית עד 41 חודשים בהשוואה ל-28 חודשים בקבוצת הביקורת{{הערה|שם=הערה23|Palma DA, Olson R, Harrow S, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet. 2019 May 18;393(10185):2051-8. Epub 2019 Apr 11}}.

==שילוב טיפול קרינתי עם טיפולים סיסטמיים==
אנו עדים למהפכה בטיפולים הסיסטמיים בכלל ובחולי מלנומה גרורתית בפרט. בקרב החוקרים קיימת התעניינות רבה בשילוב טיפולים אלה עם שיטות קרינה מודרניות.

מוטציות BRAF מתגלות בעד 70 אחוזים מהמטופלים, ו[[מעכבי BRAF]] גורמים לשיפור משמעותי בהישרדות הכוללת בקרב חולים בעלי מוטציות רלוונטיות (בעיקר E600V). שילוב של קרינה עם מעכבי BRAF נראה מבטיח{{הערה|שם=הערה24|Hecht M, Zimmer L, Loquai C, et al. Radiosensitization by BRAF inhibitor therapy-mechanism and frequency of toxicity in melanoma patients. Ann Oncol. 2015 Jun;26(6):1238-44. Epub 2015 Mar 11}}, בין היתר דווחו תוצאות מעודדות על שילוב SRS עם מעכבי{{הערה|שם=הערה25|Gaudy-Marqueste C, Carron R, Delsanti C, et al. On demand Gamma-Knife strategy can be safely combined with BRAF inhibitors for the treatment of melanoma brain metastases. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):2086-91. Epub 2014 Jul 23}}{{הערה|שם=הערה26| Ahmed KA, Freilich JM, Sloot S, et al. LINAC-based stereotactic radiosurgery to the brain with concurrent vemurafenib for melanoma metastases. J Neurooncol. 2015 Mar;122(1):121-6. Epub 2014 Dec 18}}BRAF. עם זאת, נראה כי שילוב זה מעלה בצורה משמעותית את הסיכון של רעילות עורית{{הערה|שם=הערה24}}{{הערה|שם=הערה27|Huang V, Hepper D, Anadkat M, et al. Cutaneous toxic effects associated with vemurafenib and inhibition of the BRAF pathway. Arch Dermatol. 2012 May;148(5):628-33}}{{הערה|שם=הערה28|Merten R, Hecht M, Haderlein M, et al. Increased skin and mucosal toxicity in the combination of vemurafenib with radiation therapy. Strahlenther Onkol. 2014 Nov;190(12):1169- 72. Epub 2014 Jun 26}}{{הערה|שם=הערה29|Peuvrel L, Ruellan AL, Thillays F, et al. Severe radiotherapy-induced extracutaneous toxicity under vemurafenib. Eur J Dermatol. 2013 Nov-Dec;23(6):879-81}}. כמו כן, תוארה עלייה בשכיחות של רדיונקרוזיס{{הערה|שם=הערה30|Patel KR, Chowdhary M, Switchenko JM, et al. BRAF inhibitor and stereotactic radiosurgery is associated with an increased risk of radiation necrosis. Melanoma Res. 2016 Aug;26(4):387-94}}. לאור האמור, בין ההנחיות (למשל של קבוצת ECOG{{כ}} - Eastern Cooperative Oncology Group) לגבי הטיפול המשולב ניתן למצוא המלצה על הפסקת נטילת מעכבי BRAF במשך לפחות שלושה ימים לפני ואחרי טיפול קרינתי במקטעים, ולפחות יום אחד לפני ואחרי SRS{{הערה|שם=הערה31|Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, et.al. Avoiding severe toxicity from combined BRAF inhibitor and radiation treatment: Consensus guidelines from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 Jun 1;95(2):632-46}}{{הערה|שם=הערה32|Chajon E, Castelli J, Marsiglia H, et.al. The synergistic effect of radiotherapy and immunotherapy: a promising but not simple partnership. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Mar;111:124-32. Epub 2017 Feb 4}}.

דובר רבות על הפוטנציאל הגלום בסינרגיזם בין טיפול קרינתי לאימונותרפיה בחולים עם מלנומה גרורתית. מנגנונים אימונומודולטוריים מדויקים של טיפול קרינתי טרם הוכחו, אולם קיימות לא מעט תיאוריות המתארות קשר בין שני הטיפולים, חלקן מבוססות יותר וחלקן פחות{{הערה|שם=הערה33|Derer A, Spiljar M, Baumler M, et al. Chemoradiation increases PD-L1 expression in certain melanoma and glioblastoma cells. Front Immunol. 2016 Dec 22;7:610}}{{הערה|שם=הערה34|Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et. al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8}}{{הערה|שם=הערה35|Vanpouille-Box C, Alard A, Aryankalayil MJ, et. al. DNA exonuclease Trex1 regulates radiotherapy-induced tumour immunogenicity. Nat Commun. 2017 Jun 9;8:15618}}.

מלבד השפעה מקומית, קרינה עשויה לשפעל גם תגובה מערכתית, כלומר הקרנת נגע אחד יכולה לגרום לנסיגה של נגעים אחרים שאינם נמצאים בשדה הקרינה. מונח שמתאר את התופעה הזו הוא Abscopal effect{{הערה|שם=הערה36|Postow MA, Callahan MK, Barker CA, et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):925-31}}{{הערה|שם=הערה37|Stamell EF, Wolchok JD, Gnjatic S, et.al. The abscopal effect associated with a systemic anti-melanoma immune response. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Feb 1;85(2):293-5. Epub 2012 May 5}}. לדעת רבים תופעה זו היא נדירה, עם זאת, באחד מהמחקרים שפורסמו בשנה האחרונה תגובה אבסקופלית נצפתה ב-52 אחוזים מהחולים אשר טופלו בשילוב טיפול קרינתי ו-[[Ipilimumab]] (Yervoy){{הערה|שם=או|או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים, המכילות חומר פעיל דומה, או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים, המכילות חומר פעיל זהה}}. חציון ההישרדות הכולל בחולים עם תגובה אבסקופלית היה 22.4 חודשים לעומת 8.3 חודשים בקרב אלו ללא תגובה{{הערה|שם=הערה38|Grimaldi AM, Simeone E, Giannarelli D, et al. Abscopal effects of radiotherapy on advanced melanoma patients who progressed after ipilimumab immunotherapy. Oncoimmunology. 2014 May 14;3:e28780}}.

במחקר אחר טיפול קרינתי ניתן לחולים עם מלנומה גרורתית אשר התקדמו עם [[מעכבי 1-PD]]. תגובה מלאה ותגובה חלקית באתרים אשר לא הוקרנו תועדה ב-20 אחוזים ו-19 אחוזים מהחולים, בהתאם{{הערה|שם=הערה39|Roger A, Finet A, Boru B, et.al. Efficacy of combined hypo-fractionated radiotherapy and anti-PD-1 monotherapy in difficult-to-treat advanced melanoma patients. Oncoimmunology. 2018 Mar 13;7(7):e1442166}}.

==סיכום==
לרדיותרפיה תפקיד חיוני במכלול האפשרויות הטיפוליות העומדות בפני חולה מלנומה גרורתית. טיפול קרינתי מספק פליאציה יעילה ועשוי לשפר את יעילות הטיפול הסיסטמי. עם זאת, נותרות לא מעט שאלות, למשל:

מהי מנת הקרינה הכוללת האופטימלית, בכמה מקטעים יש לטפל ומהו התזמון המיטבי במתן טיפול קרינתי.

אנו צפויים לקבל מענה לשאלות הללו לאחר פרסום ממצאי עשרות מחקרים פרוספקטיביים הבודקים יעילות סינרגיסטית של הקרנה בשילוב עם אימונותרפיה.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר אלי ספיר - מנהל מכון רדיותרפיה, בית החולים האוניברסיטאי אסותא אשדוד ע"ש סמסון }}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", מאי 2020, גיליון מספר 23, [[האגודה למלחמה בסרטן]], עמודים 86-84'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:עור ומין]]